法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2019-02-19
专利权的转移 IPC(主分类):C07D333/64 登记生效日:20190124 变更前: 变更后: 申请日:20131227
专利申请权、专利权的转移
2016-09-28
授权
授权
2015-09-09
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D333/64 申请日:20131227
实质审查的生效
2015-07-01
公开
公开
技术领域
环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物是有机合成中重要的中间体,此类化合物反应活性高,在药物合成上有广泛应用,一般的合成方法是用邻卤取代的芳香磺酸(1998JMC3736)、邻位取代的芳香羧酸酯(2011JMC7299;WO2010/92043)、芳环与氯磺酸 (1984JHC597;1939 JACS389)、1,3-二氢噻吩环类与间氯过氧苯甲酸 (2009BMCL6548)、1,3-二氢噻吩环类与双氧水(1926JCB1078) 、2-取代芳环并环砜酮类(1981JLAC619; 1976JLAC1713)或浓硫酸关环 (1926CHEM. BER.1678) 反应制备的,此类反应后处理烦琐困难,成本高,三废多,污染大;因此科研人员仍在不断寻求更为简易的合成方法。
背景技术
本发明的目的是提供一个从烷基亚磺酸钠为原料合成环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的简单方法。此合成环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的方法原料易得、成本低、三废少、污染小及后处理简单。
发明内容
本发明的合成方法反应式(I)如下:
(I)
其中n=各种取代的芳香环或含有杂原子的芳香环,X=F、Cl、Br或I,优选为F或者溴;R是氢,甲基,乙基,丙基,环丙基,异丙基,异丁基,苯基,呋喃基,噻吩基,吡啶基,噻唑基等,优先为氢或者甲基。
为有助于进一步理解本发明,这类环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的结构式可进一步表示为结构式(II):
其中X = CR1、N;Y = CR2、N;Z = CR3、N;W = CR4、N;R1 , R2, R3, R4分别为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、硝基、氨基、二甲氨基、二乙胺基、乙酰基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、羧基、甲氧羰基、甲酰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基等,优先为氢、氟、溴、碘、硝基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、或者甲氧羰基;R是氢,甲基,乙基,丙基,环丙基,异丙基,异丁基,苯基,呋喃基,噻吩基,吡啶基,噻唑基等,优先为氢、或者甲基。
合成的方法可进一步描述如下:含有邻位卤素取代的芳香环(或杂环)氰基化合物和烷基亚磺酸钠溶解在适当溶剂中,用合适的碱作为缚酸剂,制得中间体环并[b]噻吩-3(2H)-亚胺-1,1-二氧化物,反应完成后其中间体在盐酸水溶液中搅拌得环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物。含有邻位卤素取代的芳香环或杂环氰基化合物、烷基亚磺酸钠及碱的摩尔比为1:1.0: 1.0-1:3.0:3.0,推荐比例为1:1.2:1.2;推荐所用溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等极性溶剂,推荐为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺;所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等,推荐碱为碳酸钾或碳酸钠;反应温度是50-150度,推荐温度是100度。
本方法反应温和,易于控制,后处理简单, 并且适合制备几乎所有类别的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物,包括但不限于芳香族和杂环类环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物,产生的废料极少。本发明为绿色化工提供了一条切实可行的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的简单合成方法。
发明实例
通过以下实例将有助于进一步理解本发明;它们仅为举例实际应用范围不受实例限制。
实例1
将邻氟苯腈(50g,0.41mol)溶解在500ml二甲基亚砜,加入碳酸钾(63.4g,0.49mol),加入甲基亚磺酸钠(55.6g,0.49mol)。加热至100℃反应过夜,TLC检测(EA:PE=1:1),反应结束。 反应液倒入1000mL水中后有固体析出,过滤,滤饼用DCM(100mL*2)洗涤,收集滤饼干燥得黄褐固体(49g,产率47%);中间体35g悬浮于350mL水中,加入浓盐酸50mL,搅拌30分钟,TLC检测(EA:PE=1:1),反应结束,反应液用DCM(100mL*3)萃取,合并三次DCM相,饱和食盐水(100mL*1)洗涤,有机相置硫酸钠干燥,浓缩得固体,DCM重结晶得类白色晶体状固体(21g,84%) 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.95-8.05 (m, 3H), 7.82-7.87 (m, 1H), 4.12 (s, 2H)。
实例2
将2-氟-4-三氟甲基苯腈(50g,0.26mol)溶解在500ml二甲基亚砜,加入碳酸钾(43.8g,0.32mol),加入甲基亚磺酸钠(32.4g,0.32mol)。加热至100℃反应过夜,TLC检测(EA:PE=1:1),反应结束。 反应液倒入1000mL水中后有固体析出,过滤,滤饼用DCM(100mL*2)洗涤,收集滤饼干燥得黄褐固体(49g,产率80%);中间体35g悬浮于350mL水中,加入浓盐酸50mL,搅拌30分钟,TLC检测(EA:PE=1:1),反应结束,反应液用DCM(100mL*3)萃取,合并三次DCM相,饱和食盐水(100mL*1)洗涤,有机相置硫酸钠干燥,浓缩得固体,DCM重结晶得淡黄色晶体状固体(18g,51.4%) 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.16-8.19 (d, 1H), 8.07-8.10 (d, 1H), 4.21 (s, 2H)。
实例3
将2-氟-5-溴苯腈(50g,0.25mol)溶解在500ml二甲基亚砜,加入碳酸钾(41.5g,0.3mol),加入甲基亚磺酸钠(30.6g,0.3mol)。加热至100℃反应过夜,TLC检测(EA:PE=1:1),反应结束。 反应液倒入1000mL水中后有固体析出,过滤,滤饼用DCM(50mL*2)洗涤,收集滤饼干燥得黄色固体(7g,产率10.8%);中间体7g悬浮于100mL水中,加入浓盐酸10mL,搅拌30分钟,TLC检测(EA:PE=1:1),反应结束,反应液用DCM(100mL*3)萃取,合并三次DCM相,饱和食盐水(100mL*1)洗涤,有机相置硫酸钠干燥,浓缩得固体,经柱层析纯化得黄色晶体状固体(3.2g,46%) 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.04-8.07 (d, 1H), 7.85-7.88 (d, 1H), 4.12(s, 2H)。
实例4
将2-氟-5-硝基苯腈(50g,0.3mol)溶解在500ml二甲基亚砜,加入碳酸钾(49.7g,0.36mol),加入甲基亚磺酸钠(36.7g,0.36mol)。加热至100℃反应过夜,TLC检测(EA:PE=1:1),反应结束。 反应液倒入1000mL水中后无固体析出,EA(250mL*4)萃取,合并EA相,硫酸钠干燥,浓缩拌样柱层析纯化得黄褐固体(5g,产率7.4%);中间体5g悬浮于100mL水中,加入浓盐酸10mL,搅拌30分钟,TLC检测(EA:PE=1:1),反应结束,反应液用DCM(100mL*3)萃取,合并三次DCM相,饱和食盐水(100mL*1)洗涤,有机相置硫酸钠干燥,浓缩得固体,经柱层析纯化得黄色粉末状状固体(3.0g,7.3%) 1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.76-8.80 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44-8.48 (d, 1H), 4.76 (s, 2H)。
权利要求书。
1.一种环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成、生产方法, 其特征在于该方法包含下列步骤:含有邻位卤素取代的芳香环(或杂环)氰基化合物和烷基亚磺酸钠溶解在适当溶剂中,用合适的碱作为缚酸剂,制得中间体环并[b]噻吩-3(2H)-亚胺-1,1-二氧化物;亚胺中间体在盐酸水溶液中水解得环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物。
2.根据权利要求1所述的一种环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成方法,可以用作合成如结构式(II)所示的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物:
其中X = CR1、N;Y = CR2、N;Z = CR3、N;W = CR4、N;R1 , R2, R3, R4分别为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、硝基、氨基、二甲氨基、二乙胺基、乙酰基、乙酰氨基、乙酰氧基、甲基磺酰胺基、乙基磺酰胺基、甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、羧基、甲氧羰基、甲酰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基等,优先为氢、氟、溴、碘、硝基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、或者甲氧羰基;R是氢,甲基,乙基,丙基,环丙基,异丙基,异丁基,苯基,呋喃基,噻吩基,吡啶基,噻唑基等,优先为氢、或者甲基。
3. 根据权利要求2所述,合成的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物中的环为未取代或取代的苯环、吡啶环、或者嘧啶环。
4.根据权利要求3所述的一种环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成方法,可以用作合成如结构式(II)所示的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物:
其中X = CR1、N;Y = CR2、N;Z = CR3、N;W = CR4、N;R1 , R2, R3, R4分别为氢、氟、溴、碘、硝基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、或者甲氧羰基;R为氢和甲基。
5. 根据权利要求1所述的一种环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的合成生产方法,含有邻位卤素取代的芳香环或杂环氰基化合物、烷基亚磺酸钠及碱的摩尔比为1:1.0: 1.0-1:3.0:3.0,推荐比例为1:1.2: 1.2;推荐所用溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈等极性溶剂,推荐为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺;所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾,推荐碱为碳酸钾或碳酸钠;反应温度是50-150度,推荐温度是100度。
小结/Abstract
本发明提供了一个以烷基亚磺酸钠为原料合成各种环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的简单方法。利用含有邻位卤素取代的芳香环(或杂环)氰基化合物和烷基亚磺酸钠溶解在适当溶剂中,用合适的碱作为缚酸剂,制得中间体环并[b]噻吩-3(2H)-亚胺-1,1-二氧化物;亚胺中间体在盐酸水溶液中水解得环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物。本方法原料易得、成本低、反应温和、易于控制及处理简单,并且适合制备几乎所有类别的环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物。本发明优化了以往的合成方法,开辟了一条合成环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的简单新路线。
机译: 2-ARYLBENZO(B)噻吩-3(2H)-ONE-1,1-二氧化物和2-ARYLNAPHTHO(2,3-B)噻吩-3(2H)-ONE-1,1-二氧化物
机译: 新型2-ARYLBENZO(b)噻吩-3-(2H)-ONE-1,1-二氧化物和2-ARYLNAPHTHO(2,3-b)噻吩-3(2H)-ONE-1,1-二氧化物
机译: 2-ARYLBENZO(B)噻吩-3(2H)-一对1,1-杀菌剂和2-ARYLNAPHTHO(2,3-B)噻吩-3(2H)-ONE-1,1-二氧化物