一种手性炔丙基胺化合物的催化不对称合成方法

摘要

一种手性炔丙基胺化合物的催化不对称合成方法，以手性铜催化剂催化碳酸酰胺炔丙酯类化合物的分子内不对称脱羧反应合成手性炔丙基胺化合物；采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性P,N,N-三齿配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成各种带取代基团的手性炔丙基胺化合物，其对映体过量百分数超过90%。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种手性炔丙基胺化合物的催化 不对称合成方法。

背景技术

手性炔丙基胺化合物是一类重要的有机合成子[Aschwanden,P.and  Carreira E.M.;in Acetylene Chemistry:Chemistry,Biology and Material  Science(Eds:F.Diederich,P.J.Stang and R.R.Tykwinski),WILEY-VCH, Weinheim,2005,101-138.]。在众多合成这类化合物的方法中[(a)Cozzi,P.G.; Hilgraf,R.;Zimmermann,N.Eur.J.Org.Chem.2004,4095-4105.(b)Wei, C.-M.;Li,Z.-G.;Li,C.-J.Synlett2004,1472-1483.(c)Zani,L.;Bolm,C.Chem. Commun.2006,4263-4275.(d)Blay,G.;Monleon,A.;Pedro,J.R.Curr.Org. Chem.2009,13,1498-1539.(e)Trost,B.M.;Weiss,A.H.Adv.Synth.Catal. 2009,351,963-983.(f)Li,C.-J.Acc.Chem.Res.2010,43,581-590.]，铜催化 的不对称合成占有着非常重要的地位[(a)Ljungdahl,N.;Kann,N.Angew. Chem.2009,121,652-654.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,642-644.(b)Detz, R.J.;Hiemstra,H.;Maarseveen,J.H.Eur.J.Org.Chem.2009,6263-6276.(c) Miyake,Y.;Uemura,S.;Nishibayashi,Y.ChemCatChem.2009,1,342-356.]。尽 管目前已有一些铜催化的炔丙醇酯与胺的不对称取代反应的报道[(a)Detz, R.J.;Delville,M.M.E.;Hiemstra,H.;Maarseveen,J.H.Angew.Chem.2008, 120,3837-3840.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,3777-3780.(b)Hattori,G.; Matsuzawa,H.;Miyake,Y.;Nishibayashi,Y.Angew.Chem.2008,120, 3841-3843.Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,3781-3783.(c)Hattori,G.;Yoshida, A.;Miyake,Y.;Nishibayashi,Y.J.Org.Chem.2009,74,7603-7607.(d)Hattori, G.;Sakata,K.;Matsuzawa,H.;Tanabe,Y.;Miyake,Y.;Nishibayashi,Y.J.Am. Chem.Soc.2010,132,10592-10608.(e)Hattori,G.;Miyake,Y.;Nishibayashi, Y.ChemCatChem.2010,2,155-158.(f)Yoshida,A.;Hattori,G.;Miyake,Y.; Nishibayashi,Y.Org.Lett.2011,13,2460-2463.(g)Detz,R.J.;Abiri,Z.;Griel, R.;Hiemstra,H.;Maarseveen,J.H.Chem.Eur.J.2011,17,5921-5930.(h) Zhang,C.;Wang,Y.-H.;Hu,X.-H.;Zheng,Z.;Xu,J.;Hu,X.-P.Adv.Synth. Catal.2012,354,2854-2858]，但底物的适应性还有很大的局限性，对许多胺 类化合物，特别是环状胺化合物的对映选择性还有很大的提升空间。因此 发展一种高对映选择性、普适性好的催化不对称方法来合成炔丙基胺化合 物具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种手性炔丙基胺化合物的催化不对称合成方 法，本发明方法具有原料易得，操作简单，反应条件温和，对映选择性高 等特点。

本发明提供了一种手性炔丙基胺化合物的催化不对称合成方法，在适 量碱添加剂存在下，以手性铜催化剂催化碳酸酰胺炔丙酯类化合物的分子 内不对称脱羧反应合成手性炔丙基胺化合物。

所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱（优选为N,N-二异丙基乙胺、三 乙胺、叔丁醇钾、KOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃等）；碱添加 剂的摩尔量为碳酸酰胺炔丙酯类化合物的0-10倍（优选为0-1.5倍）；

所述手性铜催化剂与碳酸酰胺炔丙酯类化合物的摩尔用量比为 0.01-100mol%（优选为1-10mol%）。

本发明提供的手性炔丙基胺化合物的催化不对称合成方法，所述手性 炔丙基胺化合物具有以下结构之一：

I和II互为对映异构体，式中：R¹为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷 基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含 一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团；R²,R³为氢、 C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及 取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或 六元杂环芳香基团；

R²-N-R³还为以下结构之一：

其中：n为1-60间的整数，X为O、S、NR⁴；当X为NR⁴时，R⁴为H， C1～C40的烷基，C3～C12的环烷基或带有取代基的C3～C12环烷基，苯 基或取代苯基，苄基或取代苄基。其中，所述C3-C12环烷基上的取代基、 苯基上的取代基、及苄基上的取代基为C1-C40的烷基、C1-C40烷氧基、 卤素、硝基、酯基、氰基中的至少一种。

本发明提供的手性炔丙基胺化合物的催化不对称合成方法，所述碳酸 酰胺炔丙酯类化合物具有以下结构：

式中：R¹，R²，R³为与结构式I、II中R¹，R²，R³相同基团。

本发明提供的手性炔丙基胺化合物的催化不对称合成方法，所述手性 铜催化剂的制备方法：氮气保护下，铜盐和手性P,N,N-配体在反应介质中 搅拌0.1-2h制备得到。铜盐与手性P,N,N-配体的摩尔比在10：1至1：10 （优选为1：1至1：2）。所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸 铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚 铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH₃CN)₄BF₄、Cu(CH₃CN)₄ClO₄中 的至少一种（优选为水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、Cu(CH₃CN)₄BF₄、 Cu(CH₃CN)₄ClO₄中的至少一种）。反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二 甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃中的至少一种（优选为甲醇、 甲苯、二氯甲烷中的至少一种）。

本发明提供的手性炔丙基胺化合物的催化不对称合成方法，所述手性 P,N,N-配体具有以下结构特征：

式中：R⁵，R⁶为H，C1～C10烷基，C3～C8环烷基，苯基及取代苯基， 苄基及取代苄基中的一种；

R⁷，R⁸为H，卤素，烷基，环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧 基，酰基、硝基中的一种；

R⁹为烷基、环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或以 上氧、硫、氮原子的五员或六员杂环芳香基团中的一种。

为实现合成结构式I，II所述化合物的目的，本发明以铜盐和手性P,N,N- 配体形成的配合物为催化剂，采取以下合成技术方案：

所述催化反应的反应条件：

温度：-78-200℃（优选为0℃或室温）；

溶剂：质子性溶剂（优选为甲醇、甲苯、二氯甲烷中至少一种）；

压力：0-100大气压（优选为常压）；

时间：>0.1小时（优选为12小时）。

本发明具有以下优点：

1、反应活性高、立体选择性好，反应条件温和。

2、起始原料廉价易得，避免使用空气敏感或不稳定的反应物。

3、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。

4、比较传统的方法，该方法可以方便地合成各种取代的手性炔丙基胺 化合物。

附图说明

图1为化合物Ⅱ-1的¹H-NMR谱；

图2为化合物Ⅱ-1的¹³C-NMR谱；

图3为化合物Ⅱ-2的¹H-NMR谱；

图4为化合物Ⅱ-2的¹³C-NMR谱；

图5为化合物Ⅱ-3的¹H-NMR谱；

图6为化合物Ⅱ-3的¹³C-NMR谱。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发 明。

实施例1：Cu(CH₃CN)₄BF₄和L-1原位络合做为催化剂催化反应，合成 手性炔丙基胺化合物Ⅱ-1。

在反应瓶中加入金属前体Cu(CH₃CN)₄BF₄（0.015mmol，5mol%）及手 性配体L-1(0.0165mmol，5.5mol%)，氮气保护下加入0.6毫升无水甲醇， 室温搅拌1小时。将反应体系冷至0℃将碳酸酰胺炔丙醇酯化合物Ⅲ-1(0.3 mmol,1equiv)和三乙胺(0.36mmol,1.2equiv)溶于0.6毫升无水甲醇，然后 将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，0℃搅拌反应 12h。反应完毕，淬灭反应，萃取。干燥，减压旋蒸，柱分离，得到化合物 Ⅱ-1。白色固体，90%收率，92%ee.¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ2.55-2.57 (m,5H),3.67-3.75(m,4H),4.58(s,1H),7.29-7.37(m,3H),7.57(d,J=7.6Hz, 2H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ49.6,61.3,67.0,76.1,79.1,127.8,128.2, 128.4,137.1.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH=95/5,0.8ml/min,254 nm,40℃):t_R(major)=14.25min,t_R(minor)=8.99min。

实施例2：L-2作为配体反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的配体L-1用配体L-2代替，，其余同实施例1。反应得 到化合物Ⅱ-1。96%收率，84%ee。

实施例3：L-3作为配体反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的配体L-1用配体L-3代替，其余同实施例1。反应得到 化合物Ⅱ-1。91%收率，88%ee。

实施例4：L-1作为配体，常温下反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中0℃改为室温25℃。其余同实施例1。得到化合物Ⅱ-1， 94%收率，90%ee。

实施例5：CuI和L-1催化反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的Cu(CH₃CN)₄BF₄用CuI代替，温度为室温，其余同实 施例1，得到化合物Ⅱ-1，50%收率，73%ee。

实施例6：Cu(OAc)₂·H₂O和L-1催化反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的Cu(CH₃CN)₄BF₄用Cu(OAc)₂·H₂O代替，其余同实施例 1，得到化合物Ⅱ-1，95%收率，94%ee。

实施例7：没有碱添加剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的三乙胺去掉，其余同实施例1，得到化合物Ⅱ-1，50% 收率，59%ee。

实施例8：N,N-二异丙基乙基胺作为碱添加剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的三乙胺替换为N,N-二异丙基乙基胺，其余同实施例1， 得到化合物Ⅱ-1，90%收率，88%ee。

实施例9：二氯甲烷作为溶剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的甲醇溶剂替换为二氯甲烷，其余同实施例1，得到化合 物Ⅱ-1，80%收率，31%ee。

实施例10：四氢呋喃作为溶剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的甲醇溶剂替换为四氢呋喃，其余同实施例1，得到化合 物Ⅱ-1，85%收率，10%ee。

实施例11：甲苯作为溶剂反应生成产物Ⅱ-1

将实施例1中的甲醇溶剂替换为甲苯，其余同实施例1，得到化合物 Ⅱ-1，83%收率，15%ee。

实施例12：Ⅲ-2作为底物反应生成产物Ⅱ-2

将实施例1中的碳酸酰胺炔丙醇酯化合物Ⅲ-1替换为Ⅲ-2。其余同实 施例6，得到化合物Ⅱ-2，96%收率，94%ee。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ 2.35(s,3H),2.66(d,J=2.2Hz,1H),3.48-3.70(m,8H),6.38(d,J=2.5Hz, 1H),7.17-7.43(m,4H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ21.2,44.0,66.4,75.3, 80.9,127.9,129.3,134.0,138.8,154.1.HPLC(Chiralcel OJ-H, n-hexane/i-PrOH=90/10,0.8ml/min,230nm,40℃):t_R(major)=10.5min,t_R(minor)=11.7min.

实施例13：Ⅲ-3作为底物反应生成产物Ⅱ-3

将实施例1中的碳酸酰胺炔丙醇酯化合物Ⅲ-1替换为Ⅲ-3。其余同实 施例6，得到化合物Ⅱ-3，92%收率，95%ee。.¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ 2.30(s,1H),3.32-3.37(m,1H),3.56-3.62(m,1H),4.45(s,1H),7.29-7.56(m, 7H),7.82-7.93(m,2H);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ32.6,47.1,71.2,85.0, 126.2,127.3,127.4,128.3,128.8,129.9,133.2,135.0,138.1,140.3,195.5。 HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH=90/10,0.8ml/min,230nm,40℃): t_R(major)=24.7min,t_R(minor)=18.5min.

实施例14-22：反应底物适用性

本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例6中的反应条件，许多底 物能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得手性炔丙基胺化合物，见 表1：

表1

序号 Ar 产率(%) 对映体过量(%) 14 o-ClPh 95 95 15 m-ClPh 93 96 16 p-ClPh 95 94 17 p-FPh 94 92 18 p-BrPh 95 94 19 p-CF₃Ph 96 94 20 p-OMePh 95 83 21 2-萘基 95 92 22 2-噻吩基 91 89

实施例23-27：反应底物适用性

本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例6中的反应条件，许多底 物能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得手性炔丙基胺化合物，见 表2：

表2

序号 R²-N-R³产率(%) 对映体过量(%) 23 吡咯啉 95 91 24 哌啶 93 93 25 四氢喹啉 90 97 26 吲哚啉 94 84 27 苯胺 95 82

实施例28(应用实例)：手性P,N-配体的制备

将CuI（48mg）、手性炔丙胺(1.15g)、PhN₃（660mg）和甲醇（40mL） 于室温搅拌反应22小时。脱去挥发性组分，残留物柱层析得一白色固体。

将上述得到的白色固体50mg溶于5mL干燥的THF中，-78℃下慢慢 滴加n-BuLi（97uL,0.15mmol，1.6M的正己烷溶液）。加毕，继续搅拌反 应15分钟，然后慢慢加入ClPPh₂（28uL,0.15mmol）。反应2小时后，加 入少量三乙胺。脱去挥发性组分，残留物柱层析，得白色泡沫状固体(手性 P,N-Ligand)66mg，收率87%。[α]_D²⁰=-30(c1.0,CHCl₃).1H NMR(400MHz, CDCl₃)：δ=7.74(s,1H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),7.49-7.45(m,6H),7.40-7.36 (m,3H),7.29-7.21(m,9H),7.02-6.95(m,2H),6.61-6.55(m,2H),6.20(d,J= 8.0Hz,1H),3.37(s,1H);¹³C NMR(100MHz,CDCl3):δ=156.7,151.0(d,J= 3.6Hz),141.7(d,J=3.9Hz),140.0(d,J=14.7Hz),139.5(d,J=15.2Hz), 137.3,135.7,133.6(d,J=22.1Hz),133.2(d,J=20.7Hz),131.9,129.7,129.6, 128.6,128.4,128.0,127.8,127.7,127.6,127.4,127.0,121.0(d,J=3.2Hz), 120.4,119.9,111.1,64.0(d,J=23.4Hz),54.9;³¹P NMR(162MHz，CDCl₃);δ= 55.5；HRMS(FAB+)m/z:calcd.(MH+)541.2157,found541.2155.

手性P,N-配体广泛用于不对称催化氢化，特别是Ir-催化非官能化烯烃 的不对称氢化。