睑板腺功能障碍或睑板腺堵塞的治疗或预防剂

摘要

本发明的目的在于提供克拉霉素的新医药用途。本发明是睑板腺功能障碍或睑板腺堵塞的治疗剂或预防剂，其含有克拉霉素作为有效成分。剂型优选为滴眼剂或眼软膏。

说明书

技术领域

本发明涉及睑板腺功能障碍或睑板腺堵塞的治疗或预防剂。

背景技术

在人眼的上眼睑，有约25个睑板腺，另外，在下眼睑，有约20个睑板腺，从睑板腺开口部可分泌脂质。睑板腺功能障碍(meibomiangland dysfunction、MGD)是由各种原因而导致睑板腺的功能产生弥漫性异常的状态，伴随着慢性的眼不适感。另外，睑板腺堵塞是指，睑板腺的功能降低、在其分泌管中产生白色透明的油状凝块、堵塞了睑板腺的状态。

另一方面，克拉霉素是大环内酯类抗生素之一，基于其抗菌作用，已被用于咽炎、扁桃体炎、肺炎、皮肤感染症、慢性支气管炎的急性发作等的治疗。近年来，知晓了克拉霉素除了抗菌作用以外还具有抗炎作用、免疫调节作用、针对细菌生物膜的作用等，基于这些新作用，以针对子宫内膜异位症或子宫肌瘤、肠胃障碍、瘙痒的治疗为代表，提出了针对慢性支气管炎的急性发作、支气管哮喘、流感病毒感染症、特应性皮炎、关节风湿病等的应用(专利文献1、2、3)。

专利文献1：日本特开2006－241172号公报

专利文献2：日本特开平6－92850号公报

专利文献3：日本特开平11－147827号公报

发明内容

因此，探索克拉霉素的新医药用途是非常有意义的课题。

本发明人等为了探索克拉霉素的新医药用途而进行了深入研究，结果发现，(1)在使用了大鼠的通过给予弗氏完全佐剂而进行的睑板腺周边毛细血管扩张试验中，克拉霉素显著改善毛细血管扩张评分，以及，(2)在使用了无毛小鼠的通过饲喂HR－AD饲料而进行的睑板腺开口部的阻塞试验中，克拉霉素显著减少睑板腺开口部的阻塞数，改善阻塞，从而完成了本发明。

即，本发明是含有克拉霉素作为有效成分的睑板腺功能障碍或睑板腺堵塞的治疗剂或预防剂。

可期待含有克拉霉素作为有效成分的制剂对睑板腺功能障碍及睑板腺堵塞的治疗或预防有效。

具体实施方式

以下，说明本发明的实施方式。

本发明中的克拉霉素可利用常规方法容易地制造，或者也可购买市售品。

睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunction，MGD)是由各种原因而导致睑板腺的功能弥漫性异常的状态，伴随着慢性的眼不适感。睑板腺功能障碍基于睑板腺的脂分泌的状态，可分为分泌减少型和分泌增加型，临床频率存在分泌减少型高于分泌增加型的倾向。

分泌减少型睑板腺功能障碍是由于多余角化物在睑板腺的导管内蓄积、或由多种原因引起的睑板腺开口部阻塞而导致睑板腺的脂分泌减少的状态。作为分泌减少型MGD的特征性现象，可见睑板腺开口部阻塞现象、睑板腺开口部周围异常现象(血管扩张、粘膜皮肤交界处的移动、眼睑缘不规则等)。

分泌增加型睑板腺功能障碍是具有以下特征的疾病：油脂从睑板腺过度分泌，压迫睑板，对此反馈，大量的睑板腺脂质在眼睑缘被挤出。

睑板腺堵塞是角化物和油脂的混合物在睑板腺的导管内凝结的状态，作为特征性现象，可见睑板腺开口部的阻塞。

作为伴随着睑板腺功能障碍或睑板腺堵塞而引起的症状，有眼不适感、灼热感、发痒等多种症状。

本发明的睑板腺功能障碍或睑板腺堵塞的治疗剂或预防剂可以口服给予，也可非口服给予。作为剂型，可举出滴眼剂、眼软膏、注射剂等非口服用的剂型、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服给予用的剂型，特别优选滴眼剂。

为了形成这些制剂，可使用通用的技术进行。例如，在滴眼剂的情况下，可根据需要使用氯化钠、浓甘油等等渗剂，磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(Polyoxyl 40Stearate)、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂，柠檬酸钠、乙二胺四乙酸钠等稳定剂，苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等，进行制剂化。pH只要在眼科制剂中被允许的范围内即可，优选为4～8的范围。

在眼软膏的情况下，可使用白凡士林、液体石蜡等通用的基剂，进行制剂化。

在片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等口服剂的情况下，可根据需要使用乳糖、结晶纤维素、淀粉、植物油等增量剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘结剂，羧甲基纤维素·钙、低取代羟丙基甲基纤维素等崩解剂，羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇(macrogol)、有机硅树脂等包衣剂，明胶被膜等被膜剂等，进行制剂化。

克拉霉素的给予量可根据症状、年龄、剂型等适当选择，在滴眼剂的情况下，将0.0001～5％(w/v)、优选0.01～3％(w/v)的制剂以每天1～6次的程度滴眼即可。在口服剂的情况下，通常，每天一次或分成数次给予0.1～5000mg、优选1～1000mg的克拉霉素即可。

本发明还包括以下的发明。

(1)克拉霉素，其被用于睑板腺功能障碍或睑板腺堵塞的治疗或预防。

(2)如(1)所述的克拉霉素，其被制剂化而形成滴眼剂或眼软膏的剂型。

(3)克拉霉素在制备用于治疗或预防睑板腺功能障碍或睑板腺堵塞的医药品中的应用。

(4)如(3)所述的应用，其中，上述医药品的剂型是滴眼剂或眼软膏。

实施例

以下示出制剂例及药理试验的结果，但它们是为了更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。

制剂例1

100ml中

通过改变克拉霉素的添加量，可制备浓度0.01％(w/v)、0.1％(w/v)、1.0％(w/v)的溶解型滴眼剂。

制剂例2

100ml中

通过改变克拉霉素的添加量，可制备浓度0.1％(w/v)、0.5％(w/v)的混悬型滴眼剂。

制剂例3

100ml中

克拉霉素                                  2g

液体石蜡                                  30g

白凡士林                                  适量

通过改变克拉霉素的添加量，可制备浓度1％(w/w)、5％(w/w)的眼软膏。

[药理试验]

1.使用了大鼠的通过给予弗氏完全佐剂而进行的睑板腺周边毛细血管扩张试验

(受试液制备方法)

将克拉霉素(LKT laboratories，Inc.)、浓甘油、磷酸氢钠水合物及聚氧乙烯(40)硬脂酸酯加入到蒸馏水中并使其溶解，制备了克拉霉素最终浓度1％(w/v)、pH7的受试液。

(实验方法)

对于5周龄的雌性Lewis大鼠，在右上眼睑1处给予25μL弗氏完全佐剂。在引发第7天，使用裂隙灯，观察右上眼睑的睑板腺开口部周边，进行毛细血管扩张评分判定。按照表1的基准，将上眼睑的眼睑缘三等分成耳侧、中央部、鼻侧三部分，对各部分进行睑板腺开口部周边的毛细血管扩张评分，算出三部分的评分之和作为每一只眼的评分。需要说明的是，毛细血管有无扩张通过是否处于以下状态来判定：由于血管直径扩大，结果导致能确认到通常不可见的毛细血管的状态。

[表1]

进行分组，分成生理盐水给予组和1％(w/v)克拉霉素水溶液给予组，为了减小各评分的平均值的偏差，在各组用6只眼进行试验，从引发后第8天开始，向右眼滴加生理盐水(5μL/眼、每天6次)、1％克拉霉素水溶液(5μL/眼、每天3次或6次)，滴眼21天。在引发后第28天，使用裂隙灯，观察右上眼睑的睑板腺开口部周边，进行了评分判定。

(结果)

将结果(毛细血管扩张评分的平均值)示于表2。

[表2]

(讨论)

虽然在引发第7天(给予开始第0天)，在各组的毛细血管扩张评分的平均值中未确认到差别，但在引发后第28天(给予开始第21天)，1％(w/v)克拉霉素水溶液给予组(每天3次滴眼或每天6次滴眼)与生理盐水给予组相比，睑板腺开口部附近的毛细血管扩张评分显著降低。

2.使用了无毛小鼠的通过饲喂HR－AD饲料而进行的睑板腺开口部的阻塞试验

(受试液制备方法)

进行与药理试验1同样的操作，制备了1％(w/v)克拉霉素受试液。

(实验方法)

对5周龄的雄性Hos：HR－1系无毛小鼠进行分组，分成通常饲料饲喂组6只(CRF－1饲料，Oriental Yeast Co.,ltd.制)、HR－AD饲料饲喂组12只(日本农产工业株式会社制)，分别饲喂通常饲料或HR－AD饲料，使小鼠主动摄食。在饲喂开始后第28天，使用裂隙灯，观察睑板腺开口部，计数在上眼睑的中央8个睑板腺开口部中阻塞的开口部的数目。需要说明的是，睑板腺开口部有无阻塞通过睑板腺开口部是否处于白浊、凸起的状态来判定。

对HR－AD饲料饲喂组12只进行分组，分成生理盐水给予组和1％克拉霉素水溶液给予组，为了缩小测得的睑板腺开口部的阻塞数的平均值的偏差，以各组6只进行试验，从饲喂开始后第29天开始，向眼中滴入生理盐水(2μL/眼、每天3次)、1％(w/v)克拉霉素水溶液(2μL/眼、每天3次)14天。在饲喂开始后第42天，使用裂隙灯，观察睑板腺开口部，观察在上眼睑的中央8个睑板腺开口部中阻塞的开口部的数目。

(结果)

将结果(开口部阻塞数的平均值)示于表3。

[表3]

(讨论)

在饲喂开始第28天(给予开始第0天)，在生理盐水给予组(HR－AD饲料饲喂)与1％(w/v)克拉霉素水溶液给予组(HR－AD饲料饲喂)的睑板腺开口部的阻塞数之间几乎无差别，但在饲喂开始后第42天(给予开始第14天)，1％(w/v)克拉霉素水溶液给予组显著减少了睑板腺开口部的阻塞数，改善了睑板腺堵塞。

产业上的可利用性

根据本发明，通过使用克拉霉素作为有效成分，可治疗或预防睑板腺功能障碍及睑板腺堵塞。