盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药物组合物粉末及制备

摘要

本发明涉及一种盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药物组合物粉末。该药物组合物粉末中添加有碳酸钠作为磺胺喹噁啉的助溶剂，解决了其溶解性问题；所加入的微粉硅胶作为抗结剂，改善存储过程中潮解结块现象，延长其有效期；同时，辅以含有抗球虫活性成分的青蒿提取物和/或常山提取物，提高鸡的相对增重率，降低卵囊排出率并改善肠道病变。本发明还涉及上述药物组合物粉末的制备方法。该方法操作简单，制备过程中无残留，且能够有效制得一种溶解性好，存储过程中不潮解结块，治疗效果好，有效期长的盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉组合物。将上述药物组合物粉末应用于制备治疗禽球虫病的药物，药效显著。

说明书

技术领域

本发明属于家禽类医药技术领域，涉及一种盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺 胺喹噁啉药物组合物粉末及其制备方法。

背景技术

盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉的药物组合是防治禽球虫病的最 常用配方之一，对鸡盲肠球虫和小肠球虫均有很好的疗效。三种药物相互具有协 同作用，可以扩大抗球虫范围，而且安全有效，可以延缓耐药性的发生，为球虫 病的防治发挥了巨大的作用。

目前，市场上销售的该药物组合是将盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹 噁啉制成预混剂，混合在饲料中给药，其配方为：盐酸氨丙啉20%、乙氧酰胺苯 甲酯1%、磺胺喹噁啉12%，加载体至100%。但是，禽群发病时往往出现采食量 下降，甚至不采食，而饮水量增加的现象，不宜混饲给药；且预混剂中乙氧酰胺 苯甲酯和磺胺喹噁啉在水中溶解度低，给鸡球虫病的治疗带来困难，甚至延误最 佳治疗时机。

可溶性粉剂在存储过程中易发生吸潮结块等不合格现象，导致其质量不稳 定，将直接影响其治疗效果。

中国专利201010119322.X公开了一种用于治疗禽球虫病的可溶性粉剂的制 备方法：（1）将乙氧酰胺苯甲酯与水溶性载体材料按重量份1:1～50的配比称取 后，固体分散体法制成细粉，过60～120目筛，得到乙氧酰胺苯甲酯固体分散体； （2）按重量份分别称取盐酸氨丙啉4～30份、磺胺喹噁啉钠0～20份、步骤（1） 中的乙氧酰胺苯甲酯固体分散体1～40份、葡萄糖11～60份，置于V字混合机 混合30～60分钟后出料，过80～100目筛，即得。该专利中乙氧酰胺苯甲酯固 体分散体的制备过程中易导致溶剂残留，且未能解决可溶性粉剂易潮解结块的问 题。

目前存在的问题是需要开发一种溶解性好，制备过程中无残留，能够改善存 储过程中潮解结块现象，治疗效果好，有效期长的盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、 磺胺喹噁啉药物组合物粉末及其制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种盐酸氨丙啉- 乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药物组合物粉末，该药物组合物粉末中添加有碳酸钠 作为磺胺喹噁啉的助溶剂，解决了其溶解性问题；加入微粉硅胶作为抗结剂，改 善存储过程中潮解结块现象，延长其有效期；同时，辅以含有抗球虫活性成分的 青蒿和常山，提高鸡的相对增重率，降低卵囊排出率并改善肠道病变。

本发明还提供了一种上述药物组合物粉末的制备方法，该方法操作简单，制 备过程中无残留，且能够有效制得一种溶解性好，能够改善存储过程中潮解结块 现象，治疗效果好，有效期长的盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉组合 物。

为此，本发明第一方面提供了一种盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉 药物组合物粉末，包括如下重量份数的组分：

本发明在盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药物组合物中添加了碳酸 钠作为磺胺喹噁啉的助溶剂，解决了其溶解性问题；加入微粉硅胶作为抗结剂， 改善存储过程中潮解结块现象，延长其有效期。

根据本发明，所述药物组合物粉末还包括青蒿提取物和/或常山提取物。

本发明在盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药物组合物中辅以含有抗 球虫活性成分的青蒿提取物和/或常山提取物，可以提高鸡的相对增重率，降低卵 囊排出率并改善肠道病变。化学药物虽见效快，但治标不治本；中药可通过调节 动物机体的免疫功能，产生非特异免疫以增强机体抗病力，达到消除病原体及减 轻其对组织细胞的损伤，恢复机体的正常生理功能的目的。抗球虫中药中含有抑 制或杀灭病原微生物的成分，并能增强白细胞的吞噬作用，激发机体抗感染的免 疫力，并促进抗体生成。但纯中药组方通常用药量大，给药强度高，见效缓慢， 疗程长。本发明采用中西药结合的方法防治禽球虫病，实现标本兼治。

在本发明的一个实施例中，在所述药物组合物粉末中，青蒿提取物按重量计 为10～20份。

在本发明的另一个实施例中，在所述药物组合物粉末中，常山提取物按重量 计为5～10份。

本发明第二方面提供了一种上述药物组合物粉末的制备方法，包括：

步骤A，将乙氧酰胺苯甲酯和微粉硅胶混合粉碎并过筛；

步骤B，将步骤A中粉碎并过筛的乙氧酰胺苯甲酯和微粉硅胶粉末与盐酸氨 丙啉、磺胺喹噁啉、碳酸钠混匀即得盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药 物组合物粉末。

在本发明的一个具体实施例中，在步骤A中，将乙氧酰胺苯甲酯和微粉硅胶 混合粉碎并过80目筛。

根据本发明，所述制备方法还包括：

步骤C，将青蒿提取物和常山提取物分别粉碎并分别过筛；

步骤D，将步骤A中粉碎并过筛的乙氧酰胺苯甲酯和微粉硅胶粉末与盐酸氨 丙啉、磺胺喹噁啉、碳酸钠以及步骤C中粉粹并过筛的青蒿提取物粉末和/或常山 提取物粉末混匀即得盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药物组合物粉末。

在本发明的一个具体实施例中，在步骤C中，将青蒿提取物和常山提取物分 别粉碎并分别过80目筛。

本发明中，青蒿提取物的制备方法为：称取青蒿叶粗粉100g，粉碎并过筛， 加入到500ml纯化水中，加热煮沸1h，收集煎煮液，浓缩、减压干燥至恒重，即 得。

在本发明的一个具体实施例中，在青蒿提取物时，将上述青蒿叶粗粉碎并过 80目筛。

本发明中，常山提取物的制备方法为：称取100g常山药材于400ml纯化水 中浸泡2h，加热至沸腾煎煮2h，收集煎煮液，浓缩、减压干燥至恒重，即得。

本发明第三方面提供了一种上述盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药 物组合物粉末在制备用于治疗禽球虫病的药物中的应用。

本发明第四方面提供了一种上述方法制备的盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺 胺喹噁啉药物组合物粉末在制备用于治疗禽球虫病的药物中的应用。

本发明的盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药物组合物粉末中添加有 碳酸钠作为磺胺喹噁啉的助溶剂，解决了其溶解性问题；所加入的微粉硅胶作为 抗结剂，改善存储过程中潮解结块现象，延长其有效期；同时，辅以含有抗球虫 活性成分的青蒿提取物和/或常山提取物，提高鸡的相对增重率，降低卵囊排出率 并改善肠道病变。

化学药物虽见效快，但治标不治本；中药可通过调节动物机体的免疫功能， 产生非特异免疫以增强机体抗病力，达到消除病原体及减轻其对组织细胞的损 伤，恢复机体的正常生理功能的目的。抗球虫中药中含有抑制或杀灭病原微生物 的成分，并能增强白细胞的吞噬作用，激发机体抗感染的免疫力，并促进抗体生 成。但纯中药组方通常用药量大，给药强度高，见效缓慢，疗程长。本发明采用 中西药结合的方法防治禽球虫病，实现标本兼治。

根据本发明的上述药物组合物粉末的制备方法，操作简单，制备过程中无残 留，且能够有效制得一种溶解性好，能够改善存储过程中潮解结块现象，治疗效 果好，有效期长的盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉组合物。

将本发明上述盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药物组合物粉末应用 于制备用于治疗禽球虫病的药物。药物溶解性好，存贮过程中不结块，药效显著。

具体实施方式

为使本发明更加容易理解，下面将结合实施例来详细说明本发明，这些实施 例仅起说明性作用，并不局限于本发明的应用范围，下列实施例中未提及的具体 实验方法，通常按照常规实验方法进行。

本发明实施例所用到的盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉原料药， 青蒿、常山药材，碳酸钠及微粉硅胶来源：盐酸氨丙啉，批号20110206，温州康 泰药物原料有限公司；乙氧酰胺苯甲酯，批号20110401，浙江黄岩兽药厂；磺胺 喹噁啉，批号20110603，浙江黄岩兽药厂；青蒿、常山，购于亳州千草药业饮片 厂；碳酸钠，批号20110504，天津碱厂；微粉硅胶：河南亿特化工产品有限公司， 粒径32μm。

实施例

实施例1：

一种盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉，包括如下重量份数的 组分：盐酸氨丙啉20份，乙氧酰胺苯甲酯1份，磺胺喹噁啉12份，碳酸钠15 份，微粉硅胶0.5份。

1、称取1g乙氧酰胺苯甲酯和0.5g微粉硅胶混合粉碎过80目筛，备用；

2、将以上粉碎过筛后的乙氧酰胺苯甲酯和微粉硅胶与20g盐酸氨丙啉、12g 磺胺喹噁啉、15g碳酸钠混匀即得盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性 粉。

实施例2：

一种盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉，包括如下重量份数的 组分：盐酸氨丙啉25份，乙氧酰胺苯甲酯1.2份，磺胺喹噁啉15份，碳酸钠20 份，青蒿提取物10份，微粉硅胶1份。

1、称取1.2g乙氧酰胺苯甲酯和1g微粉硅胶混合粉碎过80目筛，10g青蒿 提取物粉碎过80目筛，备用；

2、将以上粉碎过筛后的乙氧酰胺苯甲酯和微粉硅胶、青蒿提取物与25g盐 酸氨丙啉、15g磺胺喹噁啉、20g碳酸钠混匀即得盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺 胺喹噁啉可溶性粉。

实施例3：

一种盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉，包括如下重量份数的 组分：盐酸氨丙啉25份，乙氧酰胺苯甲酯1.2份，磺胺喹噁啉15份，碳酸钠20 份，青蒿提取物20份，微粉硅胶1份。

1、称取1.2g乙氧酰胺苯甲酯和1g微粉硅胶混合粉碎过80目筛，20g青蒿 提取物粉碎过80目筛，备用；

2、将以上粉碎过筛后的乙氧酰胺苯甲酯和微粉硅胶、青蒿提取物与25g盐 酸氨丙啉、15g磺胺喹噁啉、20g碳酸钠混匀即得盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺 胺喹噁啉可溶性粉。

实施例4：

一种盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉，包括如下重量份数的 组分：盐酸氨丙啉15份，乙氧酰胺苯甲酯0.8份，磺胺喹噁啉10份，碳酸钠10 份，常山提取物5份，微粉硅胶0.2份。

1、称取0.8g乙氧酰胺苯甲酯和0.2g微粉硅胶混合粉碎过80目筛，5g常山 提取物粉碎过80目筛，备用；

2、将以上粉碎过筛后的乙氧酰胺苯甲酯和微粉硅胶、常山提取物与15g盐 酸氨丙啉、10g磺胺喹噁啉、10g碳酸钠混匀即得盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺 胺喹噁啉可溶性粉。

实施例5：

一种盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉，包括如下重量份数的 组分：盐酸氨丙啉20份，乙氧酰胺苯甲酯1份，磺胺喹噁啉12份，碳酸钠15 份，常山提取物10份，微粉硅胶0.5份。

1、称取1g乙氧酰胺苯甲酯和0.5g微粉硅胶混合粉碎过80目筛，10g常山 提取物粉碎过80目筛，备用；

2、将以上粉碎过筛后的乙氧酰胺苯甲酯和微粉硅胶、常山提取物与20g盐 酸氨丙啉、12g磺胺喹噁啉、15g碳酸钠混匀即得盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺 胺喹噁啉可溶性粉。

实施例6：

一种盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉，包括如下重量份数的 组分：盐酸氨丙啉15份，乙氧酰胺苯甲酯0.8份，磺胺喹噁啉10份，碳酸钠10 份，青蒿提取物20份，常山提取物5份，微粉硅胶0.2份。

1、称取0.8g乙氧酰胺苯甲酯和0.2g微粉硅胶混合粉碎过80目筛，20g青蒿 提取物和5g常山提取物分别粉碎过80目筛，备用；

2、将以上粉碎过筛后的乙氧酰胺苯甲酯和微粉硅胶、青蒿提取物、常山提 取物与15g盐酸氨丙啉、10g磺胺喹噁啉、10g碳酸钠混匀即得盐酸氨丙啉乙氧 酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉。

实施例7：

一种盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉，包括如下重量份数的 组分：盐酸氨丙啉15份，乙氧酰胺苯甲酯0.8份，磺胺喹噁啉10份，碳酸钠10 份，青蒿提取物10份，常山提取物10份，微粉硅胶0.2份。

1、称取0.8g乙氧酰胺苯甲酯和0.2g微粉硅胶混合粉碎过80目筛，10g青蒿 提取物和10g常山提取物分别粉碎过80目筛，备用；

2、将以上粉碎过筛后的乙氧酰胺苯甲酯和微粉硅胶、青蒿提取物、常山提 取物与15g盐酸氨丙啉、10g磺胺喹噁啉、10g碳酸钠混匀即得盐酸氨丙啉乙氧 酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉。

实施例8：盐酸氨丙啉-乙氧酰胺苯甲酯-磺胺喹噁啉药物组合物粉末特性、药效试 验

1.盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉溶解性及乙氧酰胺苯甲酯含 量均匀度考察

盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉的溶解性考察参照《中华人 民共和国兽药典》2010版一部附录17页可溶性粉制剂通则项下溶解性检查方法 进行测定；乙氧酰胺苯甲酯含量均匀度参照《中华人民共和国兽药典》2010版一 部附录118页含量均匀度测定法进行测定，结果见表1。

表1

样品 溶解性 含量均匀度 实施例1 符合规定 符合规定 实施例2 符合规定 符合规定 实施例3 符合规定 符合规定 实施例4 符合规定 符合规定 实施例5 符合规定 符合规定 实施例6 符合规定 符合规定 实施例7 符合规定 符合规定

2.盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉加速试验

供试样品：本发明实施例1～7制备的盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁 啉可溶性粉；按照CN101843624B实施例6制备的可溶性粉，以下称对照样品。

分别将本发明实施例1～7制备的盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可 溶性粉及对照样品用铝箔袋包装、封口，在40℃相对湿度75%条件下放置6个月， 于第1、2、3、6月取样，并对其性状进行考察。试验结果见表2。

表2

结论：以上加速试验结果表明加入微粉硅胶作为抗结剂，可改善可溶性粉存 储过程中潮解结块现象，延长其有效期。

3.盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉对鸡球虫病的临床疗效试验

试验选取养鸡场鸡球虫病患病鸡240只，随机分为8组，每组30只，其中1 组为阳性对照组（感染不给药组），另外7组分别选用实施例1～7制备的盐酸 氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯磺胺喹噁啉可溶性粉进行治疗；另选健康鸡30只，作为 健康对照组。连续给药5d，在第8天将180只鸡全部扑杀剖检，通过计算抗球虫 指数（ACI）来判断药物对球虫病的治疗效果。

疗效评价指标如下：

存活率：记录各组死亡鸡只数，剖检确定死因，计算出死亡率及存活率；

病变记分及病变值：第8天试验结束，剖杀全部鸡只，参照Johnson和Reid 设计的盲肠病变记分法，记录每只鸡的病变记分，将各组内每只鸡的病变记分相 加，病变值（0～40）=各试验组的鸡的平均病变记分×10；

卵囊值：根据卵囊比数计算卵囊值，卵囊比数=（健康或试验组卵囊数/感染 不给药卵囊数）×100%；

卵囊比数与卵囊值的转换结果见表3。

表3

增重率：试验开始及结束时分别称量鸡只体重，计算平均增重和相对增重率。 以健康对照组鸡只在试验期间的平均增重为100%，计算其他各组鸡只的相对增 重率；

抗球虫指数：ACI=（存活率+相对增重率）－（病变值+卵囊值）。当ACI ＞180时，判断为高效抗球虫药；当160＜ACI＜180时，为中效抗球虫药；当ACI ＜120时，为无效抗球虫药。

试验动物的分组及给药方案，见表4。

表4

组别 动物数量（只） 给药方案 健康对照组 30 不给药 阳性对照组 30 不给药 实施例1（药物对照组） 30 0.25mg/ml，饮水，连用5d 实施例2 30 0.25mg/ml，饮水，连用5d 实施例3 30 0.25mg/ml，饮水，连用5d 实施例4 30 0.25mg/ml，饮水，连用5d 实施例5 30 0.25mg/ml，饮水，连用5d 实施例6 30 0.25mg/ml，饮水，连用5d 实施例7 30 0.25mg/ml，饮水，连用5d

鸡球虫病的诊断：试验期间，鸡群的采食量下降，饮水量增加。发病初期鸡 群粪便正常，略带少量血；随着病情发展出现稀便和血便，患病鸡精神不振，沉 郁或闭目呆立，羽毛耸立，头蜷缩，食欲减退或废绝，饮欲增加，嗉囊充满液体； 发病初期，患病鸡羽毛蓬松，翅下垂。见病情严重的鸡只进行剖检，发现其肠道 内臌气，肠壁出血，盲肠内有盲肠芯（较硬内容物）。对盲肠内容物进行涂片， 在显微镜下观察，发现有椭圆形虫卵。通过临床症状、病理变化及实验室诊断可 确诊为鸡球虫病。

抗球虫指数计算结果见表5。

表5

组别 相对增重率% 存活率% 病变值 卵囊值 ACI 健康对照组 100 100 0 0 200 阳性对照组 28 78.6 34.5 40 32.1 实施例1（药物对照组） 92 97 4.7 10 174.3 实施例2 106 100 1.5 5 199.5 实施例3 108 100 1.2 5 201.8 实施例4 102 100 1.7 5 195.3 实施例5 101 100 1.8 5 194.2 实施例6 135 100 0.8 0 229.2 实施例7 129 100 0.5 0 228.5

结论：以上ACI结果显示，实施例2～7制备的盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯 磺胺喹噁啉可溶性粉显示很好的抗菌活性，为高效抗球虫药；实施例1（药物对 照组）具有一定的抗菌活性，为中效抗球虫药。实施例2～7鸡只的相对增重率 和存活率均高于实施例1（药物对照组），盲肠病变值和卵囊值均低于实施例1 （药物对照组），特别是实施例6、实施例7。说明青蒿提取物、常山提取物对 盐酸氨丙啉、乙氧酰胺苯甲酯、磺胺喹噁啉有协同增效作用。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护 范围之内。