混合型血液成分储存袋以及制造该袋的方法

摘要

一种混合型血液成分储存袋(120)及其制造方法，所述袋的一侧具有比该袋的另一侧更大的透过性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于储存血液或血液成分的袋子或容器以便随后为患者输 血，并且本发明进一步涉及制造这种袋子的方法。

背景技术

血液成分(例如，血小板)在随后为患者输血之前通常被储存多达五天或 七天。这种用于存储的血小板是从全血中分离出来的。尽管可使用单采血液成 分系统(apheresis system)，但是还可以使用全血分离器来分离血小板。在这一 过程中，从捐献者采集全血，并且随后(即，八小时之后)，所采集的全血被分 离成血小板产物，所述血小板产物可被称为中间血小板单元(interim platelet  unit)或IPU。这种血小板产物不能满足用于完整血小板医疗或治疗的剂量。因 此每个所分离的血小板成分或IPU将与(能够从其他捐献者获取的)另外的血 小板产物混合以形成可输血的剂量。

在过去，用于储存IPU或最终血小板产物的血小板储存袋或容器由单种材 料制成。这种袋子或容器通常由诸如聚(氯乙烯)，PVC)的聚合物或诸如苯乙 烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(Styrene-Ethylene-Butylene-Styrene，SEBS)的聚烯类制 成。所述聚合物通常与增塑剂掺杂。所述聚合物材料可被加热或从两块相同材 料的塑料板被高频焊接在一起，以便形成所述袋子。替代性地，所述袋子可被 吹塑模制。

增塑剂与PVC掺杂增加了基础PVC聚合物在高温和低温下的透明度、弹 性、强度和稳定性。增塑剂还增加基础PVC的水透过性、氧气透过性和二氧化 碳透过性。尽管当前存在范围广泛的可用的增塑剂，但是用于与血液或血液成 分接触的应用(例如，与血小板接触的应用)的增塑剂的选择受到限制。

最常见的用于血小板储存容器的增塑剂是邻苯二甲酸二(2-乙基已)酯 (DEHP)。尽管DEHP为PVC增加了一些透过性，但是所产生的PVC/DEHP 材料需要具有用于实现必要的二氧化碳透过性和氧气透过性的厚度。

另一种适于与用于血液成分接触应用的PVC所掺杂的增塑剂是偏苯三酸 三辛酯(tri octyl tri mellitate，TOTM)，尽管这种增塑剂不被认为能增加像DEHP 那样多的透过性。

柠檬酸酯基增塑剂也已经与PVC一起使用以作为存储带组分。丁酰柠檬酸 三正己酯(n-butyrul，tri n-hyxyl citrate，BTHC)的使用已经显示出对储存血 小板有效。然而，尽管BTHC增塑剂容器具有足够的氧气透过性，但二氧化碳 透过性可能会使得过多的二氧化碳逃逸。因此，对于最佳储存而言，对二氧化 碳的透过性可能过大。

鉴于这些和其它的考虑，已经做出了本发明的实施例。但是，上文中所讨 论的相对特定的问题不对本发明的用于解决其它问题的实施例的适用范围构成 限制。

发明内容

所提供的发明内容以简要的形式介绍本发明的一些实施例的方面，并且发 明内容不是用来识别本发明的关键元素或必要元素也不是用来限制权利要求的 范围。

实施例涉及一种血液成分储存袋，所述血液成分储存袋包括：由第一材料 构成的第一侧，所述第一材料由聚合物和第一增塑剂形成，其中，所述第一材 料具有第一透过性；由第二材料构成的第二侧，所述第二材料由聚合物和第二 增塑剂形成，其中，所述第二材料具有第二透过性，其中，所述第一侧和所述 第二侧中的一侧的透过性大于所述第一侧和所述第二侧中的另一侧的透过性。 应注意，正如在本申请中所使用的，术语“血液成分”代表全血或从全血中分 离出的成分，从全血中分离出的成分非限制性地包括：血浆、白血球、血小板、 红血球以及它们的组合。

实施例进一步涉及一种制造血液成分储存袋的方法，所述方法包括：提供 第一片材，所述第一片材为掺杂有第一增塑剂的聚合物；提供第二片材，所述 第二片材为掺杂有第二增塑剂的聚合物；将所述第一片材焊接至所述第二片材 以形成用于储存血液成分的袋。

另外的实施例涉及一种血液成分储存袋，所述血液成分储存袋包括：为第 一聚合物的第一片材；为第二聚合物的第二片材；其中，所述第一片材具有与 所述第二片材不同的对于氧气或二氧化碳中的至少一种的透过性。在实施例中， 使用在第一片材和第二片材中的聚合物可以相同，但是各片材可以具有不同的 增塑剂。在其它实施例中，所述聚合物可以不同。在另一些实施例中，所述聚 合物可以相同并且具有相同的增塑剂，但是具有不同的厚度，这使得产生不同 的透过性。

附图说明

参照下列附图来描述非限制性且非穷举性的实施例。

图1为混合型血小板储存袋的示意性俯视图；

图2为混合型血小板储存袋的示意性侧视图；

图3为用于制造混合型血小板储存袋的片材的示意性侧视图；

图4为对片材进行焊接以形成混合型血小板储存袋的焊机的示意图；

图5为指示IPU储存袋在储存第3天和5天时的PH水平的曲线图；

图6为指示所储存的IPU在储存第3天和5天时的swirl的曲线图；

图7为指示所储存的IPU在储存第3天和5天时的平均血小板体积的曲线 图；

图8为指示IPU储存袋在储存第3天和5天时的钾水平的曲线图；

图9为指示在储存第3天和5天时在用于储存IPU的IPU储存袋中可得到 的氧的量的曲线图；

图10为指示在储存第3天和5天时在用于储存IPU的IPU储存袋中可得 到的二氧化碳的量的曲线图；

图11为指示所储存的IPU在储存第3天和5天时的血糖消耗率的曲线图；

图12为指示在储存第3天和5天时在用于储存IPU的IPU储存袋中可得 到的血糖浓度的曲线图。

具体实施方式

通过参照下文中的详细说明和附图中所示的实施例，将能够进一步理解本 发明的原理。应理解的是，尽管在下文中关于详细说明的实施例示出和描述了 特定的特征，但是本发明不被限制于下文中所描述的实施例。

现在将详细地参照附图中所示的实施例并在下文中进行描述。在任何可能 的情况下，图中和说明书中所使用的相同的附图标记表示相同或相似的部分。

实施例中描述的柠檬酸酯基增塑剂表示一种柠檬酸酯(例如柠檬酸的醇 酯)，所述柠檬酸酯被添加至诸如聚(氯乙烯)的聚合物材料以提供所需的机械 性能、物理性能、化学性能和光学性能，所述机械性能、物理性能、化学性能 和光学性能包括透过性、弹性、柔软度、延展性、抗冲击性或它们的任何组合。 在储存袋中有用的柠檬酸酯基增塑剂包括无毒的柠檬酸酯。示例性的柠檬酸酯 基增塑剂包括丁酰柠檬酸三正己酯(n-butyryltri-n-hexyl citrate)、柠檬酸三乙酯、 乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三正丁酯(tri-n-butyl citrate)；和柠檬酸乙酰基 三正丁酯(acetyltri-n-butyl citrate)及它们的组合。

实施例中描述的聚合物表示包括多个重复的化学基团的通常被称为单聚体 (monomers)的分子。通过添加增塑剂，聚合物被制造的更加有弹性。除了其 它性能，增塑剂还增加了基础聚合物的透过性。可使用在实施例中的聚合物的 一些非限制性的示例包括：聚(氯乙烯)和诸如SEBS(苯乙烯-乙烯-丁烯-苯 乙烯)的聚烯类。

实施例中所描述的邻苯二甲酸二(2-乙基已)酯(DEHP)是一种作为增塑剂 与聚合物使用的邻苯二甲酸酯。其还用于提供所需的性能，所述性能包括透过 性、弹性、柔软度、延展性、抗冲击性和这些性能的任何组合。

实施例中所描述的偏苯三酸三辛酯(TOTM)是作为增塑剂与聚合物使用 的低挥发性增塑剂。其还增加了透过性、弹性、柔软度、延展性、抗冲击性的 这些增塑剂特征以及这些特征的任何组合。

图1和图2提供了用于储存血小板的示例性容器或袋子120的示意图。图 2为从图1的线2-2剖切的剖视图。所述容器包括图1中示出的第一侧12，所 述第一侧12由柠檬酸酯增塑的聚(氯乙烯)片材形成。在一个实施例中，柠檬 酸酯基增塑剂能够以等于大约百分之三十八的重量百分比被包含在片材中，然 而在另一实施例中，柠檬酸酯基增塑剂的量可从大约百分之二十五的重量变化 至大约百分之五十的重量。

在容器中示出了多个端口15、16和17，但是应理解，端口的数量和位置 可以变化。一个端口(例如，15)可允许诸如血小板的流体进入容器120。另 一个端口(例如，16)可允许诸如血小板的流体流出容器120。第三端口(例 如，17)可用于获取容器120中的容纳物的样品。应理解的是，这些端口的预 期用途也可以变化。

正如下文中详尽描述的，图1中示出的容器120具有围绕其外侧12的焊接 密封21。在实施例中，焊接的周界密封中仅有的开口将与任意端口(例如，15、 16和17)相关联。

图2在容器120的截面示意图中示出侧12和13。实施例中示出的第二侧 或其它侧13可由TOTM增塑的聚(氯乙烯)薄膜形成。TOTM还被包含在形 成容器120的第二侧的片材中。所包含的TOTM的量介于大约25％的重量百分 比到大约50％的重量百分比之间。在一个实施例中，TOTM构成片材的大约38％ 的重量百分比。DEHP也可在第二侧13的片材中用作增塑剂。所包含的DEHP 的量介于大约25％的重量百分比到大约50％的重量百分比之间。在一个实施例 中，DEHP构成片材的大约38％的重量百分比。图2中的截面图示出了将第一 侧12连接到第二侧13的周界焊接21的实施例。

图3示出两片具有增塑剂的聚合物材料。在实施例中，薄片32由具有柠檬 酸酯基增塑剂的PVC形成。薄片33可由具有TOTM增塑剂的PVC形成，在 其它实施例中还可使用DEHP增塑剂。所提议的焊接线21以薄片32和33上 的虚线示出。所述焊接线将使薄片32密封至薄片33以形成容器120。焊接线 外部的多余的片材(例如34和35处所示)可被修剪。

端口15、16和17可由多种材料形成。在一个示例中，端口可由增塑的PVC 形成，使得其可被RF焊接至片材。端口可被插入在薄片32和33之间的所需 位置，使得焊接21将围绕端口对薄片进行密封并将薄片密封至该端口。可在端 口被焊接至片材之后，将由不同聚合物材料制成的部件添加至所述端口。例如， 通过将聚碳酸酯部件插入到端口中来在端口内创建易碎件。

焊接21可通过高频焊接或其它已知的焊接方法来形成。图5示意性地示出 焊机55的一个实施例，所述焊机55围绕薄片32的周界边缘将薄片32焊接至 薄片33。

在实施例中，用于形成一侧12的薄片32的PVC材料的柠檬酸酯基增塑剂 可从包括下述柠檬酸酯基增塑剂的组中选择：丁酰柠檬酸三正己酯、柠檬酸三 乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯；以及柠檬酸乙酰基三正丁酯或这些柠檬酸酯的组合。

在下表中列出了可用于形成混合型袋子的实施例的材料的透过性。

表1

一侧由PVC/DEHP或PVC/TOTM形成且另一侧由PVC/柠檬酸酯形成的混 合型袋子实现了一种袋子，在所述袋子的一侧(PVC/柠檬酸酯侧)所具有的透 过性大于另一侧(PVC/DEHP或PVC/TOTM侧)的透过性。这一实施例将通 过具有更低透过性的一侧(PVC/DEHP或PVC/TOTM侧)来保存CO2，同时 还允许通过具有更高透过性的一侧(PVC/柠檬酸酯侧)来引入和供应O2。

实施例可由如上所述的具有不同透过性的片材形成。在一个实施例中，透 过性的差异至少部分地基于不同的厚度。例如，在一个实施例中，袋子可由同 一聚合物/增塑剂制成，但是使第一侧被成形为具有第一厚度并且使第二侧被成 形为具有第二厚度。在其它实施例中，透过性的差异可基于不同的聚合物/增塑 剂的组合以及袋子的每侧的不同的厚度。

示例1

在下面的示例中，将详细地描述混合型袋子120的实施例的性能以与用于 整个袋子的由具有同一增塑剂的PVC形成的袋子进行对比。

接下来的示例示出了从全血中分离出的形成中间血小板单元(IPU)的血 小板的五天储存。IPU以大约20℃到大约24℃之间的温度在标准的血库条 件下被储存5天。

在示例中，IPU被集合(pooled)(每个集合体为3至10IPU)并且分配到 下文所述的4种不同类型的测试袋子中。每IPU的目标血浆含量为45至55ml。 在集合体(pool)的体积过小以致不能以目标血浆含量结束的情况下，血型相 配或ABO相配的血浆被添加以使所述体积进入目标范围。当将经集合的血小 板分配到袋子中时，所有可获得的空气被移除，使得在任何测试袋子中不存在 空气。在袋子中提供的条件略微不同于以具有少量空气的条件存储的正常血小 板产物。由于提供的氧气，(一般存在于储存袋或容器中的)空气的存在对于储 存通常具有一些积极的效果。

在由Terumo BCT股份有限公司和Lakewood，CO USA制造的Atreus全 血分离系统上进行全血处理一晚上之后，在第1天制成十个集合体。IPU在其 被集合后大约6小时变质(old)。所述集合体在第3天和第5天(早晨)被取 样。使用小型FreeStyle血糖仪来测量血糖，该血糖仪可从美国伊利诺斯州 雅培科技园的雅培公司获得(Abbott Laboratories，of Abbott Park，Illinois  USA)。在37℃下使用西门子348血液气体分析仪来测量血液气体 和pH，所述血液气体分析仪可从美国纽约塔里敦的西门子医疗公司获得 (Siemens Healthcare of Tarrytown，N.Y.，USA)。血小板和白细胞(WBC) 计数以及平均血小板体积(MPV)通过Coulter LG来测量，所述Coulter LG可 从美国加利福尼亚贝布雷亚的克曼库尔特有限公司获得(Beckman Coulter，Inc. of Brea，California，USA)。存在于测试袋子中的血小板产量(yields)散布 在50到85×10e9/IPU之间。

图5-图12中曲线上的线是二阶多项式回归线。

对于本示例，使用了四种不同类型的袋子。四个袋子之中的每一个都具有 相同的形状和尺寸。这些袋子中的每一个通过使用高压灭菌或蒸汽消毒过程而 被消毒。所有这些袋子具有相同的标签。

1、袋子1由一种单一材料制成，所述单一材料为掺杂有柠檬酸酯基增塑剂 的PVC。在图5至图12中，袋子1被标记为“ELP”袋。

2、袋子2是混合型柠檬酸酯/DEHP袋，所述袋子2的一侧由具有DEHP 增塑剂的PVC材料形成，并且另一侧由具有柠檬酸酯基增塑剂的PVC形成(标 签贴在DEHP侧)。在图5至图12中，所述袋子被标记为“混合型DEHP”袋。

3、袋子3是混合型柠檬酸酯/TOTM袋，所述袋子3的一侧由具有TOTM 增塑剂的PVC材料形成，并且另一侧由具有柠檬酸酯基增塑剂的PVC材料形 成(标签贴在TOTM侧)。在图5至图12中，所述袋子被标记为“混合型TOTM” 袋。

4、袋子4由一种单一材料制成，所述单一材料为掺杂有DEHP增塑剂的 PVC。在图5至图12中，所述袋子被标记为“DEHP”袋。

图5指示了包含不同血小板产量的不同IPU单元在储存第3天和5天时的 pH水平。对于血小板储存而言，可接受的pH被认为在6.2至7.6pH的范围内。 混合型TOTM袋和混合型DEHP袋与ELP袋之间在第3天时存在很小的变化。 在第5天时，对于混合型TOTM袋和混合型DEHP袋中的除了处于181×10e9 个血小板的单元之外的所有单元而言，pH是可接受的(但是165×10e9、 173×10e9和184×10e9个血小板可接受)。从产量大约为95×10e9plt/IPU以及 更高的产量开始，ELP袋的表现非常差。总体上，混合型TOTM袋和混合型 DEHP袋之间看不出差别。

图6指示了在储存第3天和5天时血小板的swirl。正如领域内技术人员所 理解的，swirl是一种用来评价血小板质量的质量测试。这是基于悬浮的血小板 由于其盘形的形状而易于“swirl”的现象的一种目视测试。分数被指定为从最 坏到最好。例如，评分范围包括0-3(数字越高表示swirl越高)和1-3(数字 越高表示swirl越高)。健康的血小板具有盘形的形状并且易于swirl，使得分数 为3。失去其盘形的形状的不健康或紧张的血小板不能swirl，这将使得分数小 于3。缺乏血小板swirl显示血小板活性减小。在第3天时，对于除了DEHP袋 之外的所有测试袋swirl是可接受的。第5天时，混合型TOTM袋和混合型DEHP 袋显示出比其它袋子更多的血小板swirl。在混合型TOTM袋和混合型DEHP 袋之间未检测出swirl的显著差异。

图7指示了第3天和5天时的平均血小板体积或MPV。对于混合型DEHP 袋和混合型TOTM袋，直到第5天，所有MPV保持在7-10fl(毫微微升，femto  liters)的可接受的范围。从95×10e9plt/IPU向上，ELP袋显示出较差的表现。 混合型TOTM袋和混合型DEHP袋之间看不出差别。

图8指示第3天和5天时四个袋子中的血小板的钾(K+)水平。钾的维持 表明良好的血小板活性。血小板释放钾通过袋中钾的总量增加来指示，血小板 释放钾可表明血小板损伤或破裂。对于高产量，混合型DEHP袋和混合型TOTM 袋在直到第5天时保持其钾水平仅略微增加。ELP袋显示出钾略微增加。

图9和图10指示第3天和5天时袋中的氧气和二氧化碳的水平。尽管透过 性是良好储存血小板所必须的，但是氧气(pO2)可在失去过多二氧化碳(CO2 或pCO2)时增加血小板寿命，失去过多二氧化碳可以表明血小板活性减少。 第三天时，ELP袋中的氧气水平(pO2)比混合型TOTM袋和混合型DEHP袋 更高，并且ELP袋中的CO2水平比混合型TOTM袋和混合型DEHP袋更低。 唯有DEHP袋显示出甚至更低的pO2水平和更高的pCO2水平。

第5天时的pO2和pCO2曲线暗示：除了ELP袋之外，在覆盖全范围的大 部分袋中存在有氧代谢。混合型TOTM袋和混合型DEHP袋中的pCO2水平近 似为ELP袋中的pCO2水平的两倍。这两种混合型袋对于pCO2显示出非常类 似的曲线，而同时指示出混合型TOTM袋中的pO2水平比混合型DEHP袋中 的pO2水平略高。

图11和图12分别指示针对储存第3天和第5天的血糖消耗率(图11)和 血糖浓度比率(图12)。如图11所示，在混合型TOTM袋和混合型DEHP袋 中的血糖消耗率处于0.5-1.5μmol/10e9plt/天的范围内，在较低的IPU产量处具 有通常较高的消耗水平。ELP袋显示出更高的血糖消耗率，大约高出50％。同 样在第5天时，针对ELP袋的血糖消耗率较高，而具有相对应的低的血糖浓度。

以上描述的图和数据指示出用于5天IPU储存的混合型TOTM袋和混合型 DEHP袋的性能。这些数据还证实：混合型TOTM袋和混合型DEHP袋的性能 相似，从而混合型TOTM袋能够替代混合型DEHP袋并且具有不亚于混合型 DEHP袋的血小板存活率。这些数据还暗示：保存在袋子中的CO2以及pCO2 水平可对厌氧代谢(酵解)具有重要的影响。这些研究进一步表明了在失去过 多CO2时具有足够的氧气供应的重要性。

示例2

通过将血小板储存五(5)天来测试一种混合型袋。所述混合型袋由使用两 种不同增塑剂的PVC制成。袋子的一侧由具有柠檬酸酯基增塑剂的PVC制成。 袋子的另一侧同样由PVC制成，但是替代地使用TOTM作为增塑剂。

研究内容包括三个分支(Arms)，每个分支测试不同的体积。下表简要说 明针对研究的三个分支的条件和结果。

表2

下表简要说明针对研究的每个分支的IPU数量。

表3

以上研究的结构表明：直到第5天，大范围的血小板量/浓度组合在柠檬酸 酯/TOTM袋中很好地储存。

领域内技术人员将明白，可对本发明的结构和方法进行多种修改和变形而 不脱离本发明的范围。因此，应理解，本发明不局限于所给出的特定实施例。 当然，本发明意在涵盖所附权利要求及其等价物的范围内的修改和变形。可对 文中公开的本发明的方法及系统的布置、操作和细节进行对领域内技术人员而 言清楚的多种修改，变化和变形，而不脱离所要求的发明的范围。