一种4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯的制备方法，原料易得，工艺流程简单，操作安全，收率较高。该方法包括：(1)以1,1,2,2-四氟乙基乙基醚为原料在酸中与水发生水解反应，分离得到二氟乙酸乙酯和氟化氢；(2)由(1)中得到的二氟乙酸乙酯与乙酸烷基酯在碱性催化剂的作用下反应得到1,1-二氟-2-丁烯酸烷基酯-2-羟基盐；(3)由(2)中得到的1,1-二氟-2-丁烯酸烷基酯-2-羟基盐和氟化氢进行中和得到4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯。

说明书

技术领域

本发明涉及4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯的制备方法领域，尤其涉及一种4,4- 二氟乙酰乙酸烷基酯的制备方法。

背景技术

4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯是合成新型农药和医药的中间体，在化工及医药 领域具有广泛的应用。制备4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯常用的方法是克莱森酯缩 合反应。克莱森酯缩合反应是含有α-活泼氢的酯类在催化剂如醇钠、三苯甲基 钠等碱性催化剂的作用下，发生缩合反应形成β-酮酸酯类化合物的反应。在制 备4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯，常用二氟乙酸乙酯和乙酸烷基酯在碱性催化剂催 化下反应得到产物。

专利CN1968934A介绍了催化剂为氢化钠制备4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的克 莱森酯缩合反应。该反应是将氢化钠加入到四氢呋喃中，在35-40℃下加入二氟 乙酸乙酯与乙酸乙酯的混合物，并在40℃下反应7h。反应结束后，水洗、水层 用甲基叔丁基醚萃取，有机层干燥、蒸馏得4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，收率为 71.2％。然而该反应中采用氢化钠作为催化剂，在大规模操作中会产生大量氢气， 具有爆炸的危险，安全系数较低。

专利CN101959840B涉及4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯一种制备方法，包括a) 先使乙酸烷基酯、ROM醇盐和二氟乙酸烷基酯在没有额外溶剂的情况下反应， 其中M是钠或钾离子，形成烯醇盐(V)；b)用酸从烯醇盐(V)释放出相应的4, 4-二氟乙酰乙酸烷基酯(I)，所用酸可以是氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、甲 酸、乙酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。专利CN102791694A同样涉 及制备乙酰乙酸烷基酯的方法，在制备中所用的酸是一种无机酸(例如氯化氢、 溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、硝酸)或者一种有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、 柠檬酸、草酸、甲磺酸或者对甲基苯磺酸)。上述两专利都涉及到制备乙酰乙酸 烷基酯的方法，但是反应过程中都需要额外添加一种酸以使反应继续进行。

专利EP0694523采用1,1,2,2-四氟乙基甲醚(或乙醚)在活性氧化铝催化下 裂解生成二氟乙酸氟，二氟乙酸氟再与乙醇酯化得二氟乙酸乙酯。但是该工艺 流程较复杂，需要经过两步才能得到二氟乙酸乙酯。

因此，为克服现有技术中上述缺陷，本发明提出一种工艺流程简单，操作 安全，反应过程中无需引入外界酸的制备4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯的方法。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯的制备方法，该 制备方法步骤简单，操作安全，解决了中间体二氟乙酸乙酯的制备流程复杂的 问题。通过向初始反应原料中加入硫酸使原料水解即可一步反应制得二氟乙酸 乙酯，简化了现有的制备步骤。

本发明还一个目的是解决了反应过程中需要引入外界酸才能使反应继续进 行的问题。本发明通过反应过程中产生的副产物HF作为后续步骤中所添加的 酸，不仅使HF得到循环利用，而且避免了环境污染。

因而，本发明提供了一种4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯制备方法，包括：(1) 以1,1,2,2-四氟乙基乙基醚为原料在酸中发生水解反应，分离得到二氟乙酸乙酯 和氟化氢；(2)由(1)中得到的二氟乙酸乙酯与乙酸烷基酯在碱性催化剂的作 用下反应得到1,1-二氟-2-丁烯酸烷基酯-2-羟基盐；(3)由(2)中得到的1,1- 二氟-2-丁烯酸烷基酯-2-羟基盐和氟化氢进行中和得到4,4-二氟乙酰乙酸烷基 酯，其中，4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯具有以下结构式：

R选自C1-C6直链或支链烷基；优选的，R选自C1-C4的直链或支链烷基， 例如是C1-C4的直链烷基、C4的支链烷基；更优选的，R选自甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；特别优选的，R为甲基或 乙基。

本发明所述步骤(1)中所述的酸可以为硝酸，盐酸，硫酸，更优选为硫酸， 最优选为质量分数大于98％的硫酸、发烟硫酸。

本发明所述步骤(1)中所述的水解反应中1,1,2,2-四氟乙基乙基醚与水加 入量按物质的量比为1:1-3，更优选为1:1.1-1.5。水解反应中加入稍过量的水， 使1,1,2,2-四氟乙基乙基醚水解尽可能完全。

在本发明的一个具体的实施方式中，所述步骤(1)中具体包括：在反应装 置中加入硫酸，然后依次加入水和1,1,2,2-四氟乙基乙基醚，进行水解反应，分 离得到二氟乙酸乙酯和氟化氢。其中，加入硫酸后反应温度降至5-35℃，优选 的，降至10-30℃，再缓慢加入水。因为在硫酸中加入水的过程中硫酸要释放大 量的热量，如果之前不降温，很容易造成反应容器爆炸。在一个具体的实施方 式中，依次加入水和1,1,2,2-四氟乙基乙基醚后反应温度升至50-60℃，反应时 间为0.5-2h，优选的，反应温度升至54-56℃，反应时间为1h。

在本发明一个具体实施方式中，所述步骤(1)中分离得到二氟乙酸乙酯和 氟化氢包括先对氟化氢分离后，再对二氟乙酸乙酯进行分离。所述的对氟化氢 分离可以通过将反应后产物加热至70-90℃后收集获得，或者，所述的对氟化氢 分离可以通过减压精馏完成，精馏过程中温度控制为0-30℃，优选的，温度控 制在10-20℃。所述对二氟乙酸乙酯的分离步骤可以通过减压蒸馏完成，减压蒸 馏的温度控制在30-80℃。更为优选的，所述对二氟乙酸乙酯的分离后还包括对 二氟乙酸乙酯精制步骤。在一个具体实施方式中，所述的二氟乙酸乙酯精制步 骤包括将分离后的二氟乙酸乙酯进行碱洗、水洗和蒸馏；优选的，所述的碱洗 步骤为碳酸氢钠溶液洗涤。在另一个具体实施方式中，所述的二氟乙酸乙酯精 制包括将分离后的二氟乙酸乙酯通入氨气，调节PH至7，过滤，滤液用浓硫酸 调PH＝5～6，再进行蒸馏。

本发明所述步骤(1)所使用的反应装置优选为衬聚四氟乙烯反应器。由于 反应原料中有硫酸，采用衬聚四氟乙烯材料的反应器相对于其他材料来说，耐 腐蚀性更好。

在本发明优选的实施方式中，步骤(1)中产生的氟化氢可以作为步骤(3) 的反应物。因而，HF得到进一步应用，而不会排放到空气中。

本发明所述步骤(2)中二氟乙酸乙酯：乙酸烷基酯：碱性催化剂加入量按 物质的量比＝1:1-3:1-2。该步骤中加入过量的乙酸烷基酯是为了使得到的二氟乙 酸乙酯反应完全，增大正反应的反应速率。在一个优选方式中，二氟乙酸乙酯： 乙酸烷基酯：碱性催化剂的物质的量比＝1:1.1-2:1-2。

本发明所述步骤(2)中碱性催化剂选自三苯甲基钠、氮化钠、氨基钠、二 异丙基氨基锂(LDA)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾。在一个优选方式中，所述 碱性催化剂选自乙醇钠。

在本发明的一个具体的实施方式中，所述步骤(2)中具体包括：向反应装 置中加入乙酸烷基酯和步骤(1)得到的二氟乙酸乙酯，然后加入碱性催化剂进 行反应。所述步骤(2)中的反应环境优选为氮气，氮气能够使反应物中一些易 被空气氧化的物质就得到了氮气的保护。所述乙酸烷基酯和二氟乙酸乙酯的加 入温度为5-35℃，优选为10-30℃。所述碱性催化剂的加入温度为-10-55℃，优 选为-10-5℃。在一个具体实施方式中，加入碱性催化剂后的反应温度为55-70 ℃，反应时间为1-3h，优选的，反应温度为60-65℃，反应时间为2h。

本发明所述的步骤(2)中反应装置优选为玻璃反应瓶。

在本发明的一个具体的实施方式中，所述步骤(3)中具体包括：在温度为 10-30℃下，通入氟化氢气体，控制pH＝5-7，反应后分离得到产物。优选的， 所述的温度为10-20℃。在本发明的一个实施方式中，所述的分离包括在控制温 度为40-60℃减压蒸馏分离乙醇、乙酸乙酯，然后控制温度在60-90℃减压蒸馏 得到4,4-二氟乙酰乙酸乙酯。在本发明的另一实施方式中，所述的分离为反应 后加入水过滤，精馏得到4,4-二氟乙酰乙酸乙酯。

在一个具体的实施方式中，本发明所述的4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯制备方 法包括：

(1)在反应装置中加入酸，然后依次加入水和1,1,2,2-四氟乙基乙基醚， 进行水解反应，分离得到二氟乙酸乙酯和氟化氢；

(2)向反应装置中加入乙酸烷基酯和步骤(1)得到的二氟乙酸乙酯，然 后加入碱性催化剂进行反应；

(3)在温度为10-30℃下，通入氟化氢气体，控制pH＝5-7，反应后分离得 到产物。

优选的，所述方法包括：

(1)向反应装置中加入硫酸，在温度5-35℃时滴加水，然后加入1,1,2,2- 四氟乙基乙基醚，1,1,2,2-四氟乙基乙基醚与水反应的物质的量比为1:1-1:3，滴 加结束，升温至50-60℃反应0.5-2h，分离得到二氟乙酸乙酯和氟化氢；

(2)氮气保护下，在反应装置中温度5-35℃加入乙酸烷基酯，二氟乙酸乙 酯，然后，降温至-10-55℃加入碱性催化剂，升温至55-70℃，保温反应1-3h。 二氟乙酸乙酯：乙酸烷基酯：碱性催化剂的物质的量比＝1:2:1。

(3)降温至5-20℃，通入(1)中反应产生的氟化氢气体，控制pH＝5-7， 反应后分离得到产物。

本发明所述的4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯的反应式如下：

其中，R为C1-C6直链或支链烷基。

本发明提出的方法具有如下突出的技术优势：

1.通过该方法制备4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯，所需中间体二氟乙酸乙酯只 要通过一个步骤就能获得，这样简化了反应过程，提高了制备效率。

2.本发明所述的方法能够极大的提高产物4,4-二氟乙酰乙酸烷基酯的收 率；反应过程中使用乙醇钠作为催化剂，提高了安全系数；反应过程中产生的 副产物氟化氢能够进一步应用到后续反应中，利于环保。

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。实施例是以制备4,4-二 氟乙酰乙酸乙酯为产物说明的反应过程的。

实施例1

在一个1000mL的衬聚四氟乙烯的反应器中，加入98％硫酸243g(2.4mol)， 水浴降温，控制温度10-30℃，缓慢滴加水57g(3.2mol)，然后缓慢加入1,1,2,2- 四氟乙基乙基醚438g(3.0mol)。滴加结束，升温至54-56℃反应1小时。此时， 几乎没有气体溢出，缓慢升温至80℃，有氟化氢气体溢出(将溢出气体通入下 一步反应中)。将体系降温，至10～20℃，控温T＜30℃，将体系减压精馏分离 氟化氢(分出氟化氢通入下一步反应中)，无馏分后，控温T＜80℃，减压蒸出 二氟乙酸乙酯粗品，粗品经过水洗，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗和精馏得到二氟 乙酸乙酯316.0g，收率85％。

在一个1000mL的玻璃反应瓶中，氮气保护下，10-30℃加入乙酸乙酯 352g(4.0mol)，二氟乙酸乙酯248g(2.0mol)，然后，降温至-10-5℃分批加入固体 乙醇钠143g(2.1mol)，水浴升温，升温至60-65℃，保温反应2h。降温至10-20 ℃，通入上一步反应产生的氟化氢气体，控制pH＝7。将反应液转入蒸馏装置， 进行减压蒸馏，蒸出乙醇、乙酸乙酯及4,4-二氟乙酰乙酸乙酯粗品，将该混合 物进行精馏，控制釜温T＜60℃，P＝-0.08MPa蒸出乙醇、乙酸乙酯，然后控制 釜温T≤90℃，P≤-0.095MPa，减压精馏得到无色透明液体为4,4-二氟乙酰乙 酸乙酯241g，含量96.0％，收率72.5％。

实施例2：

在一个1000ml的衬聚四氟乙烯的反应器，加入98％硫酸243g(2.4mol)， 水浴降温，控制温度10-30℃，缓慢滴加水57g(3.2mol)，然后缓慢加入1,1,2,2- 四氟乙基乙基醚438g(3.0mol)。滴加结束，升温至54-56℃反应1小时。此时， 几乎没有气体溢出，缓慢升温至80℃，有氟化氢气体溢出(将溢出气体通入下 一步反应中)。将体系降温，至10～20℃，控温T＜30℃，将体系减压精馏分离 氟化氢(分出氟化氢通入下一步反应中)，无馏分后，控温T＜80℃，减压蒸出 二氟乙酸乙酯粗品，粗品控温T＜10℃，通入氨气，调节pH＝7，过滤，滤饼用 200g乙酸乙酯淋洗，母液用浓硫酸调pH＝5～6，再进行常压蒸馏得到二氟乙酸 乙酯和乙酸乙酯的混合液491g，折算二氟乙酸乙酯334.6g，收率90％。

在一个1000mL的玻璃反应瓶中，氮气保护下，10-30℃加入乙酸乙酯 352g(4.0mol)，二氟乙酸乙酯248g(2.0mol)，然后，降温至-10-5℃分批加入固体 乙醇钠143g(2.1mol)，水浴升温，升温至60-65℃，保温反应2h。降温至10-20 ℃，通入上一步反应产生的氟化氢气体，控制pH＝5～6。将反应液转入蒸馏装置， 进行减压蒸馏，控制釜温T＜60℃，P＝-0.08MPa蒸出乙醇、乙酸乙酯，得到乙 醇和乙酸乙酯和少量4,4-二氟乙酰乙酸乙酯混合溶液350g，然后控制釜温T≤ 90℃，P≤-0.095MPa，减压蒸馏得到含量＞90％的4,4-二氟乙酰乙酸乙酯溶液 273.4g，含量92％，折算含4,4-二氟乙酰乙酸乙酯251.5g，收率75.7％。

实施例3：

在一个1000ml的衬聚四氟乙烯的反应器，加入98％硫酸243g(2.4mol)， 水浴降温，控制温度10-30℃，缓慢滴加水57g(3.2mol)，然后缓慢加入1,1,2,2- 四氟乙基乙基醚438g(3.0mol)。滴加结束，升温至54-56℃反应1小时。此时， 几乎没有气体溢出，缓慢升温至80℃，有氟化氢气体溢出(将溢出气体通入下 一步反应中)。将体系降温，至10～20℃，控温T＜30℃，将体系减压精馏分离 氟化氢(分出氟化氢通入下一步反应中)，无馏分后，控温T＜80℃，减压蒸出 二氟乙酸乙酯粗品，粗品控温T＜10℃，通入氨气，调节pH＝7，过滤，滤饼用 200g乙酸乙酯淋洗，母液用浓硫酸调pH＝5～6，再进行常压蒸馏得到二氟乙酸 乙酯和乙酸乙酯的混合液491g，折算二氟乙酸乙酯334.6g，收率90％。

在一个1000mL的玻璃反应瓶中，氮气保护下，10-30℃加入乙酸乙酯 352g(4.0mol)，二氟乙酸乙酯248g(2.0mol)，然后，控温T≤55℃分批加入固体 乙醇钠143g(2.1mol)，水浴升温，升温至60-65℃，保温反应2h。降温至10-20 ℃，通入上一步反应产生的氟化氢气体，控制pH＝5～6。将反应液转入蒸馏装置， 进行减压蒸馏，控制釜温T＜60℃，P＝-0.08MPa蒸出乙醇、乙酸乙酯，得到乙 醇和乙酸乙酯和少量4,4-二氟乙酰乙酸乙酯混合溶液345g，然后控制釜温T≤ 90℃，P≤-0.095MPa，减压蒸馏得到含量＞90％的4,4-二氟乙酰乙酸乙酯溶液 280g，含量91.5％，折算含4,4-二氟乙酰乙酸乙酯256.2g，收率77.1％。

实施例4：

在一个1000ml的衬聚四氟乙烯的反应器，加入98％硫酸243g(2.4mol)， 水浴降温，控制温度10-30℃，缓慢滴加水57g(3.2mol)，然后缓慢加入1,1,2,2- 四氟乙基乙基醚438g(3.0mol)。滴加结束，升温至54-56℃反应1小时。此时， 几乎没有气体溢出，缓慢升温至80℃，有氟化氢气体溢出(将溢出气体通入下 一步反应中)。将体系降温，至10～20℃，控温T＜30℃，将体系减压精馏分离 氟化氢(分出氟化氢通入下一步反应中)，无馏分后，控温T＜80℃，减压蒸出 二氟乙酸乙酯粗品，粗品控温T＜10℃，通入氨气，调节pH＝7，过滤，滤饼用 200g乙酸乙酯淋洗，母液用浓硫酸调pH＝5～6，再进行常压蒸馏得到二氟乙酸 乙酯和乙酸乙酯的混合液491g，折算二氟乙酸乙酯334.6g，收率90％。

在一个1000mL的玻璃反应瓶中，氮气保护下，10-30℃加入乙酸乙酯 352g(4.0mol)，二氟乙酸乙酯248g(2.0mol)，然后，控温T≤55℃分批加入固体 乙醇钠143g(2.1mol)，水浴升温，升温至60-65℃，保温反应2h。降温至10-20 ℃，通入上一步反应产生的氟化氢气体，控制pH＝7。将反应液转入蒸馏装置， 进行减压蒸馏，控制釜温T＜60℃，P＝-0.08MPa蒸出乙醇、乙酸乙酯，得到乙 醇和乙酸乙酯和少量4,4-二氟乙酰乙酸乙酯混合溶液346g，然后控制釜温T≤ 90℃，P≤-0.095MPa，减压蒸馏得到含量＞90％的4,4-二氟乙酰乙酸乙酯溶液 282g，含量91.6％，折算含4,4-二氟乙酰乙酸乙酯258.3g，收率77.7％。

实施例5：

在一个1000ml的衬聚四氟乙烯的反应器，加入98％硫酸243g(2.4mol)， 水浴降温，控制温度10-30℃，缓慢滴加水57g(3.2mol)，然后缓慢加入1,1,2,2- 四氟乙基乙基醚438g(3.0mol)。滴加结束，升温至54-56℃反应1小时。此时， 几乎没有气体溢出，缓慢升温至80℃，有氟化氢气体溢出(将溢出气体通入下 一步反应中)。将体系降温，至10～20℃，控温T＜30℃，将体系减压精馏分离 氟化氢(分出氟化氢通入下一步反应中)，无馏分后，控温T＜80℃，减压蒸出 二氟乙酸乙酯粗品，粗品控温T＜10℃，通入氨气，调节pH＝7，过滤，滤饼用 200g乙酸乙酯淋洗，母液用浓硫酸调pH＝5～6，再进行常压蒸馏得到二氟乙酸 乙酯和乙酸乙酯的混合液491g，折算二氟乙酸乙酯334.6g，收率90％。

在一个1000mL的玻璃反应瓶中，氮气保护下，10-30℃加入乙酸乙酯 352g(4.0mol)，二氟乙酸乙酯248g(2.0mol)，然后，控温T≤55℃分批加入固体 乙醇钠143g(2.1mol)，水浴升温，升温至60-65℃，保温反应2h。降温至10-20 ℃，通入上一步反应产生的氟化氢气体，控制pH＝7。向体系滴加水，搅拌2h 后，过滤，滤饼乙酸乙酯洗涤，合并母液，精馏，得到4,4-二氟乙酰乙酸乙酯 240.7g，含量98％，折算收率71.0％。

实施例6：

在一个1000ml的衬聚四氟乙烯的反应器，加入98％硫酸243g(2.4mol)， 水浴降温，控制温度10-30℃，缓慢滴加水57g(3.2mol)，然后缓慢加入1,1,2,2- 四氟乙基乙基醚438g(3.0mol)。滴加结束，升温至54-56℃反应1小时。此时， 几乎没有气体溢出，缓慢升温至80℃，有氟化氢气体溢出(将溢出气体通入下 一步反应中)。将体系降温，至10～20℃，控温T＜30℃，将体系减压精馏分离 氟化氢(分出氟化氢通入下一步反应中)，无馏分后，控温T＜80℃，减压蒸出 二氟乙酸乙酯粗品，粗品控温T＜10℃，通入氨气，调节pH＝7，过滤，滤饼用 200g乙酸乙酯淋洗，母液用浓硫酸调pH＝5～6，再进行常压蒸馏得到二氟乙酸 乙酯和乙酸乙酯的混合液，折算二氟乙酸乙酯323.4g，收率87％。

在一个1000mL的玻璃反应瓶中，氮气保护下，10-30℃加入乙酸乙酯 352g(4.0mol)，二氟乙酸乙酯248g(2.0mol)，然后，控温T≤55℃分批加入固体 乙醇钠144.5g(2.12mol)，水浴升温，升温至60-65℃，保温反应2h。降温至10-20 ℃，通入上一步反应产生的氟化氢气体，控制pH＝7。将反应液转入蒸馏装置， 进行减压蒸馏，控制釜温T＜60℃，P＝-0.08MPa蒸出乙醇、乙酸乙酯，得到乙 醇和乙酸乙酯和少量4,4-二氟乙酰乙酸乙酯混合溶液346g，然后控制釜温T≤ 90℃，P≤-0.095MPa，减压蒸馏得到含量＞90％的4,4-二氟乙酰乙酸乙酯溶液 284g，含量91.5％，折算含4,4-二氟乙酰乙酸乙酯260.0g，收率78.2％。

通过以上实施例可知，调节反应过程中某个温度或pH等参数的值，产物 的最终收率不同，但是在该方法中，二氟乙酸乙酯的收率都在85％以上，4,4- 二氟乙酰乙酸乙酯的收率都在71％以上，不仅说明该方法效果稳定，而且远远 高于现有技术中的其他方法。说明本发明所述方法对于制备二氟乙酸乙酯和 4,4-二氟乙酰乙酸乙酯非常有效，适合大规模生产应用。

本说明书上文中结合具体实施方式对本发明进行了阐释，但应理解，这些 描述和阐释只是为了更好地理解本发明，而不构成对本发明的任何限定。本领 域技术人员在阅读了本申请说明书之后可对本发明的具体实施方式进行必要的 改动而不脱离本发明的精神和范围。本发明的保护范围由所附的权利要求书限 定，并且涵盖了权利要求的等同变换。