一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体、制备方法及其在牙科治疗中的应用

摘要

本发明涉及一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体、制备方法及其在牙科治疗中的应用，所述活性矿物质粉体含有以下重量百分比的成分：SiO2 40-65%，CaO 15-30%，Na2O 15-30%，P2O5 2-8%；其粒径范围小于90um，其中，含有孔径在100-900nm范围内的准纳米级颗粒0.1-20.0wt%。本发明提供的准纳米级颗粒可以直接进入牙本质小管并直接将其封闭，从而可缩短治疗时间并可提高封闭率而改善治疗效果。

说明书

技术领域

本发明涉及生物医用材料领域，具体地说，涉及一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体、制备方法及其在牙科治疗中的应用。 

背景技术

美国的Hench LL.教授曾系统地研究了Na₂O-CaO-Si0₂系统玻璃与其生物相容性的关系（见图8）。研究结果表明，当玻璃组成在E的范围内，尤其在F点时，其生物相容性最好，能迅速出现骨性结合及细胞结合。 

此后，人们又研究出Na₂O-CaO-SiO₂-P₂O₅系统生物活性玻璃，它是在Na₂O-CaO-SiO₂-P₂O₅玻璃基体中形成磷灰石微晶，植入人体后从人体液中获得羟基并形成一表面羟基磷灰石层，从而呈现表面生物活性。尤其是Na₂O-CaO-SiO₂-P₂O₅系统生物活性玻璃可通过表1所示的表面反应步骤与骨组织形成化学结合并最终在表面形成与人体骨及牙齿相同的无机矿物成分-碳酸羟基磷灰石［Ca₁₀(PO₄)₆(2OH^-,CO^2-₃)］。 

表1：生物活性玻璃与骨组织形成化学结合的表面反应步骤 

  步骤>  表面反应>  1,2>  玻璃表面Si-OH基团的形成及Si(OH)₄的释放>  3>  聚合反应：Si-OH+HO-Si—→Si-O-Si+H₂O>  4>  无定形Ca²⁺+PO^3-₄+CO^2-₃沉积物吸附在矿物质表面>  5>  上述无定形沉积物晶化为碳酸羟基磷灰石(HCA)>  6>  组织液中的生物成分(胶原纤维等)吸附在HCA层上>  7>  巨噬细胞活动>  8>  柱状成骨细胞附着>  9>  柱状细胞分化>  10>  基质产生>  11>  基质晶化>  12>  骨组织增殖>

[0006] 自1970年Hench教授发明生物活性玻璃以来，生物活性玻璃作为骨修复材料已在全世界范围广泛使用，在安全性和临床有效性上已得到美国FDA、欧共体以及中国国家药品监督管理局的认可。 

用生物活性玻璃开发出的PerioGlas(倍骼生)是一种牙科口腔组织修复材料，用于牙种植中促进骨组织生长、牙周炎的缺损修复、囊肿切除后的填充、上颌窦提升等,已在全世界范围临床广泛应用。用生物活性玻璃开发出的NovaBone(固骼生)是一种骨科组织修复材料，用于各种骨缺损、骨折的修复愈合。临床应用已多年。Dermglas(肌肤生)是由生物活性玻璃开发出的一种软组织损伤愈合产品，用于各种皮肤溃疡、糜烂等伤口的愈合，效果显著。 

90年代中期，美国USBiomaterials Corporation(USB)/NovaMin Technology,Inc(NTI)公司开始生物活性玻璃在口腔保健方面的研究和开发。研究发现，生物活性玻璃不仅具有促进组织生长和再矿化作用，而且还具有抑菌、脱敏、防龋齿、健齿固齿、抗牙龈炎止血、预防口腔溃疡的综合作用，并在临床试验上得到证实。生物活性玻璃在水溶液或唾液环境中时发生快速反应，释放钙、磷等离子，在其表面形成一多孔网状结构。这些释放的离子在牙齿表面沉积，形成一与骨组织和牙釉面化学成分结构相似的羟基磷灰石(HA)层。羟基磷灰石为骨组织和牙组织的矿化相。 

有关生物活性玻璃及在口腔治疗方面的应用近年来国内外已有专利和文献报道，例如美国专利5,735,942、6,086,374、6,244,871、6,338,751及中国专利CN1213355A涉及含有SiO、CaO、Na₂O、P₂O₅、B₂O₃、K₂O、MgO的生物活性玻璃及其在牙齿脱敏方面的应用。 

CN201210013128.2公开了一种生物活性玻璃及其制备方法。所述的生物活性玻璃，由二氧化硅51～53wt%、氧化钠21～24wt%、氧化钙18～21wt%以及五氧化二磷3～5wt%组成。本发明所得的生物活性玻璃可反复热处理而不结晶且能够塑造成不同形状，适合用于整形外科手术，如植骨术以及填充骨缺损。但这些技术存在以下不足：不能 精准地控制生物活性玻璃的组成；没能解决研磨过程中的污染问题；粉料粒径为微米级的，而牙本质小管的形状是倒锥型管状的，其近牙髓端直径约为3～4um，近表面处约为1um，微米级生物活性玻璃颗粒无法进入牙本质小管内部，仅仅依靠钙、磷离子的沉积而形成矿化相的作用机制对封闭牙本质小管的贡献是有限且缓慢的，这导致治疗牙本质过敏的时间过长，而且，牙本质小管有时不能够完全被封闭。 

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的问题，而提供一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体。 

本发明提供的一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体，其活性矿物质粉体含有以下重量百分比的成分：SiO₂ 40-65%，CaO15-30%，Na₂O 15-30%，P₂O₅ 2-8%；其粒径范围小于90um，其中，含有孔径在100-900nm范围内的准纳米级颗粒0.1-20.0wt%。 

优选地，本发明提供的一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体，其活性矿物质粉体含有以下重量百分比的成分：SiO₂ 45-61%，CaO 17-27%，Na₂O 19-25%，P₂O₅ 2.6-6%；其粒径范围小于90um，其中，含有孔径在100-900nm范围内的准纳米级颗粒2-10%（重量百分比）。 

进一步优选，本发明提供的一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体，其活性矿物质粉体含有以下重量百分比的成分：SiO₂ 45%，CaO 24.5%，Na₂O 24.5%，P₂O₅ 6%；其粒径范围小于90um，其中，含有孔径在100-900nm范围内的准纳米级颗粒2-5%（重量百分比）。 

其中，各成分的原料如下： 

二氧化硅的原料为二氧化硅； 

氧化钙的原料为碳酸钙； 

氧化钠的原料为碳酸钠； 

五氧化二磷的原料为五氧化二磷。 

本发明还提供了上述含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体的制造方法，其特征在于，该方法主要包括以下步骤： 

1)将分析纯的SiO₂、CaCO₃、Na₂CO3、P₂O₅原料按相应的配比组成计算SiO₂、CaCO₃、Na₂CO3、P₂O₅的重量，称重并混合成配合料； 

2）将配合料在1200℃～1400℃下熔融1.5～4小时，并使之均化； 

3）将熔制好的矿物质熔体直接投入纯化水中水淬成15毫米以下的颗粒，并烘干，研磨至所需粒径并筛分，即得。 

在所述方法中： 

在所述方法中，为使所制得的生物活性矿物质组成与它的设计组成更加接近，原料即二氧化硅、碳酸钙、碳酸钠和五氧化二磷，在计算配合料的配比时，应加上Na₂O和P₂O₅的挥发量。Na₂O的挥发系数通常在3～4%之间，而P₂O₅的挥发系数要根据坩埚窑炉和坩埚的尺寸及形状和混料方式进行具体推算或实际测算获得；所以所述的原料配比与最终含量配比之间有偏差，另外，称量碳酸钠时，应额外增加按3.5%Na₂O挥发量折算的重量；称量五氧化二磷时，应根据坩埚窑及坩埚的大小、结构及混料方法，应额外增加适量的重量。所述原料配比中，SiO₂、CaCO₃、Na₂CO₃、P₂O₅的重量百分比为：30-50%、20-40%、25-35%和1-5%，优选地，其重量百分比为：32-48%、24-35%、26-31%和1-5%。 

所述步骤2）中： 

所述融化配合料采用石英坩埚、粘土坩埚或白金坩埚。 

所述温度优选为1350℃，时间为2小时； 

所述步骤3）中的研磨： 

为了避免罐体对生物矿物质粉体造成污染，所用的研磨机为冲击式或称电磁振荡式研磨机，且在研磨机的罐体内壁及芯体外壁均采用热镶嵌的方法镶嵌ZrO₂或Al₂O₃陶瓷套，所述ZrO₂陶瓷优先选用由Y₂O₃部分稳定的ZrO₂，Al₂O₃陶瓷优先选用ZrO₂弥散强化的Al₂O₃陶瓷。 

作为另一种实施形式，所述在研磨机的罐体内壁及芯体外壁均采用物理气相沉积并经高温氧化的方法形成ZrO₂陶瓷套，具体的处理方法包括以下步骤： 

1）预处理：对罐体内壁及芯体外壁表面进行车削、抛光或喷砂、清洗预处理； 

2）选用锆铌合金靶材，优选为合金中Zr-2.5Nb，在物理气相沉积设备中沉积5-7um厚的锆铌合金层； 

3）在600-900℃大气环境下，做氧化处理，以便在锆铌合金层表面形成ZrO₂层。 

本发明还提供了含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体在口腔治疗的药物或保健品中的应用，可将本发明的粉体制成各种口腔组合物，如牙膏、凝胶、粉剂、糊剂、漱口水、橡皮糖等。这种口腔组合物适宜包含0.1-50%（重量百分比）的生物矿物质粉体，优选为1-10%（重量百分比）的生物矿物质粉体。 

本发明提供的生物活性矿物质粉体具有以下优点： 

1、通过计算和实际测算Na₂O和P₂O₅的挥发系数，并加以调控，可使所制得的生物活性矿物质粉体的实际组成与设计组成更加接近； 

2、通过对研磨矿物质颗粒所采用的冲击式(或称电磁振荡式）研磨机的罐体内壁及芯体外壁需采用物理气象沉积锆铌合金并氧化形成氧化锆层及热镶嵌陶瓷套的表面处理方法，可以避免罐体对生物矿物质粉体造成污染； 

3、牙本质过敏症的发病机制主要有神经学说、牙本质纤维传导学说和流体动力学理论。牙本质过敏症的发病过程可以概括为： 

牙齿表面牙釉质缺失→牙龈萎缩→牙本质小管暴露→牙齿敏感 

当敏感牙齿遇到冷、热、酸、甜等刺激时，就会产生短暂而尖锐的疼痛。治疗牙本质过敏症的主要方法就是要封闭牙本质小管。正如前面所述，牙本质小管具有到锥孔结构，其近牙髓端直径约为3～4um，近表面处约为1um，像美国生物材料公司和诺华敏公司（US Biomaterials Corporation/NovaMin Technology,Inc)在US5,735,942、US6,086,374、US6,244,871、US6,338,751及CN 1213355A中公开的微米级生物活性玻璃颗粒无法进入牙本质小管内部，或者说只有那些小于1um的极少部分颗粒又进入牙本质小管内部的可能，而主要依靠钙、磷离子的沉积而形成矿化相的作用机制对封闭牙本质小管的贡献是有限且缓慢的，这导致治疗牙本质过敏的时间要长。 

本发明首次在生物活性矿物质粉体中提出准纳米级颗粒的概念，即在本发明的生物活性矿物质粉体中含有一定量的100nm至900nm的准纳米级颗粒，并且通过选择不同的研磨工艺和控制研磨参数可实现准纳米级颗粒含量在0.1wt%-20wt%之间的调控，作为牙齿脱敏剂添加粉料使用时，这一特性将起到十分关键的作用。 

而本发明提供的100nm至900nm的准纳米级颗粒可以直接进入牙本质小管并直接将其封闭，从而可缩短治疗时间并可提高封闭率而改善治疗效果。 

4、小于1um的生物活性矿物质微粉以及生物活性矿物质纳米粉体通常采用低温合成方法制备，但该类方法效率低、成本高。但采用熔融并经水淬和冲击研磨的方法，虽然成产成本低、生产效率高，但其技术难点在于：由于冲击式研磨机采用的是电磁振荡的工作原理，以往的具有磁性的罐体和芯体材料（金属材料）会对所研磨的矿物质粉体产生严重的污染，而本发明通过物理气相沉积锆铌合金并氧化形成陶瓷层及通过热镶嵌陶瓷套很好地解决了这一技术难题。 

附图说明

图1：本发明提供的含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体放大40倍率下的光学显微镜图片； 

图2：本发明提供的含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体放大100倍率下的光学显微镜图片； 

图3：本发明提供的含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体放 大400倍率下的光学显微镜图片； 

图4：本发明提供的含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体放大2000倍率下的扫描电镜图片； 

图5：本发明提供的含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体的粒度分布曲线； 

图6：本发明提供的含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体未经Tris溶液处理的红外吸收光谱曲线； 

图7：本发明提供的含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体经Tris溶液处理后的红外吸收光谱曲线； 

图8：Na₂O-CaO-SiO₂系统矿物质组成与其生物相容性的关系，其中A--骨性结合＜30天；B--无骨性结合，反应程度过低；C--无骨性结合，反应程度过快而被吸收；D--璃形成区；E--速出现骨性结合及细胞结合。 

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 

为了避免罐体对生物矿物质粉体造成污染，所用的研磨机的罐体内壁及芯体外壁可以采用热镶嵌的方法镶嵌ZrO₂或Al₂O₃陶瓷套，所述ZrO₂陶瓷优先选用由Y₂O₃部分稳定的ZrO₂，Al₂O₃陶瓷优先选用ZrO₂弥散强化的Al₂O₃陶瓷，本发明采用以下部分内容来说明，但是不应该构成对本发明的限制。 

所述在研磨机的罐体内壁及芯体外壁均采用物理气相沉积并经高温氧化的方法形成ZrO₂陶瓷套，具体的处理方法包括以下步骤： 

1）预处理：对罐体内壁及芯体外壁表面进行车削、抛光或喷砂、清洗预处理； 

2）选用锆铌合金靶材，优选为合金中Zr-2.5Nb，在物理气相沉积设备中沉积7um厚的锆铌合金层； 

3）在600℃大气环境下，做氧化处理，以便在锆铌合金层表面形 成ZrO₂层。 

实施例1：一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体 

1、矿物质粉体的组成为： 

  重量百分比（%）>  SiO₂  45>  CaO>  24.5>  Na₂O>  24.5>  P₂O₅  6>  合计>  100>

2、制备方法： 

1）原料的计算：采用分析纯的二氧化硅（SiO₂）、碳酸钙（CaCO₃）、碳酸钠（Na₂CO₃）、五氧化二磷（P₂O₅）原料并按组成计算出所需原料的重量百分比为： 

   重量百分比>  二氧化硅（SiO₂）>  32.93>  碳酸钙（CaCO₃）>  32.02>  碳酸钠（Na₂CO₃）>  30.66>  五氧化二磷(P₂O₅)>  4.39>  合计>  100>

2）将配好的混合料在置于坩埚窑炉内在1350℃下熔融2小时，并使之均化。融化配合料采用石英坩埚。 

3）将熔制好的矿物质熔体直接投入纯化水中水淬成15毫米以下的颗粒，并烘干； 

4）在罐体内壁及芯体外壁处理过的冲击式研磨机内将矿物质颗粒研磨至所需粒径并筛分，过300目筛。 

3、检测：对实施例1获得的产品进行化学成分分析，结果采用电感耦合等离子体发射光谱（ICP）方法获得，粒度分布曲线采用激光衍射法获得。经过检测，实施例2提供的生物活性矿物质粉体的粒径范围小于90um，其中，含有孔径在100～900nm范围内的准纳米颗粒2-5wt%。 

4、放大及观察： 

1）对实施例1提供的含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体放大40倍和100倍率下的光学显微镜图片，分别见图1和2，可以看出，用此方法制备的矿物质粉体分散性好，不团聚； 

2）实施例1提供的含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体放大400倍率下的光学显微镜图片，具体见图3，可以看出，所制备的矿物质粉体的形貌特征分为不规则多棱形颗粒和似球形细微颗粒； 

3）实施例1提供的含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体放大2000倍率下的扫描电镜图片，具体见图4，可以看出，一些准纳米级（如100-900nm）的颗粒分布在微米级颗粒之间或之上； 

4）实施例1提供的含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体的粒度分布曲线，具体见图5，从该图的累积分布曲线可以看出，小于1um（例如100-900nm)的准纳米级颗粒含量约为5%； 

5）实施例1提供的含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体未经Tris和经Tris溶液（所述Tris溶液为：0.15g/500ml，37℃，175RPM，46h）处理后的红外吸收光谱曲线，见图6和7，其中图7结果显示：在603cm^-1和567cm^-1处有明显的特征吸收峰，与标准的羟基磷灰石的羟基吸收峰（602±20cm^-1和564±20cm^-1）吻合，这表明，用本发明方法制备的生物活性矿物质粉体具有生物活性。 

实施例2：一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体 

1、矿物质粉体的组成为： 

  重量百分比（%）>  SiO₂  46.1>  CaO>  26.9>  Na₂O>  24.4>  P₂O₅  2.6>  合计>  100>

2、制备方法： 

1）原料的计算： 

   重量百分比>  二氧化硅（SiO₂）>  33.29>  碳酸钙（CaCO₃）>  34.70>  碳酸钠（Na₂CO₃）>  30.13>  五氧化二磷(P₂O₅)>  1.88>  合计>  100>

其余步骤同实施例1。 

3、检测：采用实施例1的方法进行检测，实施例2提供的生物活性矿物质粉体的粒径范围小于90um，其中，含有孔径在100～900nm范围内的准纳米颗粒1wt%-5wt%。 

实施例3：一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体 

1、矿物质粉体的组成为： 

  重量百分比（%）>  SiO₂  55.1>  CaO>  22.2>  Na₂O>  20.1>  P₂O₅  2.6>  合计>  100>

2、制备方法： 

1）原料的计算： 

   重量百分比>  二氧化硅（SiO₂）>  41.84>  碳酸钙（CaCO₃）>  30.10>  碳酸钠（Na₂CO₃）>  26.09>  五氧化二磷(P₂O₅)>  1.97>  合计>  100>

其余步骤同实施例1。 

3、检测：采用实施例1的方法进行检测，本实施例中生物活性矿物质粉体的粒径范围小于90um，其中，含有孔径在100～900nm范围内的准纳米颗粒1wt%～10wt%。 

实施例4：一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体 

1、矿物质粉体的组成为： 

  重量百分比（%）>  SiO₂  60.1>  CaO>  17.7>  Na₂O>  19.6>  P₂O₅  2.6>  合计>  100>

2、制备方法： 

1）原料的计算： 

   重量百分比>  二氧化硅（SiO₂）>  47.02>  碳酸钙（CaCO₃）>  24.73>  碳酸钠（Na₂CO₃）>  26.22>  五氧化二磷(P₂O₅)>  2.03>  合计>  100>

其余步骤同实施例1。 

3、检测：采用实施例1的方法进行检测，本实施例中生物活性矿物质粉体的粒径范围小于90um，其中，含有孔径在100～900nm范围内的准纳米颗粒1wt%～15wt%。 

实施例5：一种含有准纳米级颗粒的生物活性矿物质粉体 

1、矿物质粉体的组成为： 

  重量百分比（%）>  SiO₂  46.6>  CaO>  24.4>  Na₂O>  24.1>  P₂O₅  3.0>  合计>  100>

2、制备方法： 

1）原料的计算： 

   重量百分比>  二氧化硅（SiO₂）>  35.09>  碳酸钙（CaCO₃）>  32.80>  碳酸钠（Na₂CO₃）>  29.85>  五氧化二磷(P₂O₅)>  2.26>  合计>  100>

其余步骤同实施例1。 

3、检测：采用实施例1的方法进行检测，本实施例中生物活性矿物质粉体的粒径范围小于90um，其中，含有孔径在100～900nm范围内的准纳米颗粒1wt%～20wt%。 

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。