一种改善帕金森病非运动障碍的药物组合物

摘要

本发明涉及一种用于改善帕金森病非运动障碍中的抑郁和睡眠障碍的药物组合物。该药物组合物由以下组分组成：淫羊藿提取物1-60重量份，小蓟花水提取物1-300重量份，甘草水提取物1-300重量份，白芍醇提取物10-600重量份。其中淫羊藿提取物、甘草水提取物、白芍醇提取物具有抗抑郁的作用，而小蓟花水提取物则具有突出的治疗失眠的作用。通过各组分的配合减少了和帕金森病的治疗药物如多巴胺前体：左旋多巴等及多巴胺受体激动剂的相互作用，增强了抗抑郁和抗睡眠障碍的效果。该组合物能够制成固体制剂和/或液体制剂，同时可以在制备改善帕金森病非运动障碍中的抑郁和/或睡眠障碍的药物中应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于帕金森症的辅助治疗的药物组合物，特别是涉及一种用于改善帕金森病非运动障碍的药物组合物。

背景技术

帕金森病（Parkinson Disease, PD）是慢性神经系统退行性疾病，临床主要表现为震颤、僵直、运动迟缓和姿势不稳，发病率随着人口的老龄化而逐渐增高，60 岁及以上老人PD患病率约为1%。对PD目前有药物治疗、手术毁损苍白球、脑深部电极埋藏、电刺激法、细胞移植和基因治疗等。由于很多因素限制，药物治疗仍是主要方法，临床中最常用的西药有美多巴、息宁等，属于替代治疗。西药起效快，对初始应用的患者，可很快改善运动症状。目前帕金森病(PD)的治疗以西药为主，但这些药物均不能阻止病情的进展，且随着病情进展，用药量会逐渐增大，许多病人会出现严重的并发症及副作用。不良反应包括胃肠道、心血管等外周性的不良反应，以及疗效减退（剂末现象）、症状波动（开关现象、异动症）、精神症状等中枢性不良反应。现有的多巴胺能或非多巴胺能治疗几乎对这些症状无效。

国内外有关帕金森病(PD)的临床研究大部分都是把运动障碍的评估和治疗作为主要研究对象，近年来发现PD患者常合并有精神障碍如抑郁、焦虑、认知功能障碍、精神病性症状和睡眠障碍等，这些症状随疾病进展而加重并且直接影响患者的生活质量，在PD病人住院期间或出院后，情绪困扰，尤其是抑郁，显著影响患者康复，抑郁状态（depression in parkinson disease, PDD）它的存在早已为人们所认同，是严重影响帕金森病人的生活质量和疾病的预后的因素。关于PDD的发生率的描述最早见于1922年Patrick和Levy’s的报道，为7%，此后，国外文献对此的报道为4%-70%，Slaughter对1922-1998年的45篇文献进行综述，总共涉及病人5991名，其中抑郁患者1835名，发生率是30.6%，近来文献报道的发生率大多为40%-50%。发生率的差异与病人的选择及来源、诊断标准及评测量表的不同有关。

PD患者的非运动障碍中以睡眠障碍最为明显，睡眠障碍中以失眠最常见。给家庭和社会带来严重的经济、精神负担。研究结果显示，在PD患者中失眠的发生率达到68.8％，而在正常老年人群中，失眠的患病率范围为23％—40％。在PD患者失眠的表现形式中，以睡眠维持障碍发生率最高，达65.7％，其次为总睡眠时间缩短和睡眠潜伏期延长。其病因可能为运动迟缓致翻身困难、膀胱高反应所致夜尿增多、肢体及肌肉疼痛、心境情绪改变等，最终睡眠的连续性和睡眠结构遭到破坏导致失眠。

PD并发抑郁和睡眠障碍的发生机理是多种因素共同作用的结果，即有生物化学、神经病理学改变，又有社会心理学因素。PD是一种中枢神经系统退行性病变，从腹侧被盖区(VTA)到额叶和额前皮质的多巴胺能传导通路上任何一点的损害，都会导致抑郁发生。因此，多巴胺能通路的异常可能是抑郁的发病机制之一，而5-羟色胺能的改变，在PD患者伴发抑郁的机制中起着一定的作用。PD患者脑中黑质多巴胺能神经元丢失，导致脑内递质失衡，是引起睡眠障碍的生化基础。夜间功能障碍可发生在帕金森病早期，疾病导致夜间运动障碍，尤以晚期患者多见，运动迟缓和肌强直使患者夜间翻身次数减少或痛性抽搐，导致觉醒，非运动“关”期相关性症状可能伴随这些夜间症状波动，促进睡眠障碍的发展。抗帕金森药物、帕金森病患者的自主神经功能失调、不安腿综合征、睡眠中周期性腿动以及快速动眼睡眠行为障碍等均可影响睡眠。治疗PD的药物如左旋多巴制剂(息宁)、多巴胺释放促进剂，多数易引起精神行为的异常等不良反应，较常见的为不安，失眠、噩梦和抑郁等，导致睡眠效率降低和睡眠潜伏期的延长用药种类越多，这些不良反应就越易显现出来。

目前，没有方便患者取用的，同时治疗帕金森病非运动障碍中的抑郁和睡眠障碍的中药成药。

发明内容

本发明需要解决的问题是提供一种改善帕金森病的非运动障碍如抑郁和睡眠障碍等的中药组方，该组方用于帕金森病的辅助治疗，同时具有抗帕金森症非运动障碍的抑郁和睡眠障碍的效果。

一种改善帕金森病非运动障碍的药物组合物，由以下组分组成：

淫羊藿提取物1-60重量份     小蓟花水提取物 1-300重量份

甘草水提取物 1-300重量份    白芍醇提取物  10-600重量份

在该组方中：

淫羊藿为温肾壮阳常用中药，作为淫羊藿的主要活性成分，淫羊藿苷在多种经典抑郁模型中，显示了抗抑郁作用。孔令东等研究发现，淫羊藿提取物(含淫羊藿苷54.56％)可抑制强迫悬尾小鼠肝和脑组织单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)的活性．逆转小鼠肝组织MDA水平的升高，提示淫羊藿提取物的作用有可能通过抑制MAO活性以及减弱自由基对神经组织损伤程度实现的。

目前，帕金森病(Parkinson disease，PD)主要治疗方法为多巴胺替代的对症治疗。单胺氧化酶B抑制剂(MAO-BI)通过选择性、特异性抑制内源性和外源性多巴胺分解，延长多巴胺的作用时间，从而改善临床症状，可用于PD早期单药治疗及出现症状波动后的辅助治疗。另外，临床前研究也发现MAO-BI具有神经保护作用。

同时，由于帕金森病中多合并抑郁，而抑郁患者中性功能障碍发病率比较高。淫羊藿作为常用的补肾壮阳中药，熊跃斌等人通过在体幼年小鼠及离体培养的大鼠睾丸间质细胞研究了淫羊藿苷对雄性生殖内分泌的影响，发现淫羊藿苷能使小鼠附睾及精囊腺增重，提示这可能与淫羊藿的壮阳作用有关。同时，通过对淫羊藿在心脑血管系统、血液系统、免疫系统、生殖系统、骨髓系统及抗衰老、抗肿瘤方面的药理实验研究，证明淫羊藿在上述各方面对于人体都具有补益作用。

甘草是一种补益中草药。药用部位是根及根茎，药材性状根呈圆柱形，长25～l00cm，直径0.6～3.5cm。外皮松紧不一，表面红棕色或灰棕色。根茎呈圆柱形，表面有芽痕，断面中部有髓。气微，味甜而特殊。功能主治清热解毒，祛痰止咳、脘腹等。喜阳光充沛，日照长气温低的干燥气候。甘草多生长在干旱、半干旱的荒漠草原、沙漠边缘和黄土丘陵地带。

虽然帕金森发病的确切病因目前仍不清楚，但研究表明其主要病变在黑质和纹状体多巴胺神经通路上。由于大脑黑质-纹状体系统中多巴胺（DA）能神经元进行性变性，导致纹状体的主要运动区域中神经递质多巴胺耗竭及胆碱能系统活动性相对加强， 因此，提高中枢神经系统中多巴胺的含量或纠正多巴胺能神经与胆碱能神经两大系统功能的不平衡是治疗PD的出发点。

而甘草水提物的作用可能与调节NE和DA的水平有关。研究发现，甘草抗抑郁作用的主要活性成分甘草苷，其能明显逆转慢性应激对大鼠行为学的损害，而且可能是通过提高机体超氧化物歧化酶活性、清除自由基、阻止脂质的过氧化、减少丙二醛的生成、降低慢性应激对大鼠海马神经元的损害实现的。

白芍（学名：Paeonia sterniana Fletcher in Journ.）也称白花芍药，是毛茛科芍药属植物。在中国已有悠久的栽培历史，驰名中外，其根并入药。多年生草本或亚灌木，地下部块状或粗厚；叶基生或茎生，大，互生，羽状或三出复叶或深裂；花大而美丽，单生于枝顶或有时成束，白色；萼片5，宿存；花瓣5－10，但在栽培种中的常为重瓣；雄蕊多数；花盘环状或杯状；心皮2－5，离心发育，结果时变为蓇葖，每个有种子数颗。生于山坡、山谷的灌木丛或草丛中。分布中国安徽、黑龙江、吉林、辽宁、河北、河南、山东、山西、陕西、内蒙古等地。

白芍是一种传统常用植物药。其性微寒，味苦酸，归肝脾经。主含芍药苷、氧化芍药苷、芍药内酯苷、牡丹酚等有效成份。具有养血柔肝、缓中止痛、行瘀、凉血、消肿及敛阴收汗之功效。临床用于治疗头晕目眩、胁腹疼痛、四肢挛痛等症疗效较好。

白芍醇提物在90、45mg/kg的剂量时可显著缩短小鼠强迫悬尾和小鼠强迫游泳试验中的不动时间，且有明显的量效关系；在45 mg/kg剂量时，其作用与氟西汀相比具有优势。白芍提取物中芍药苷和芍药内酯苷有可能是其抗抑郁作用的有效成分。

小蓟为菊科植物刺儿菜Cirsium setosum(Wild.)MB.的干燥地上部分，异名猫蓟、青刺蓟、千针草、刺蓟菜等；广布于中国各地，黑龙江省资源极为丰富。《中国药典》2005版记载其味甘、苦，性凉，归心、肝经；具有凉血止血、祛瘀消肿之功效。

侯云芬等使用小蓟花治疗顽固性失眠，经3年临床实践，疗效确切，未发现不良反应。一般服用15min即可入睡，维持时间8 h以上，如果中断睡眠或醒后，无不适感，白天对思维和情绪无影响。

该方中淫羊藿具有抗抑郁、壮阳的作用，甘草具有抗抑郁和改善帕金森病症状的作用，白芍同样具有抗抑郁的作用，而小蓟花则具有突出的治疗失眠的作用。由于淫羊藿具有抑制单胺氧化酶的活性的作用，通过甘草苷对DA水平的调节，能够更好的发挥其抗抑郁，改善帕金森病非运动障碍的作用，减少了和帕金森病的治疗药物如多巴胺前体：左旋多巴等及多巴胺受体激动剂的相互作用，增强了抗抑郁和抗睡眠障碍的效果。

具体实施方式

本发明的改善帕金森病非运动障碍的药物组合物，优选由以下组分组成：

淫羊藿提取物 1-10重量份     小蓟花水提取物 1-50重量份

甘草水提取物 1-50重量份     白芍醇提取物  10-100重量份

上述药物组合物，更优选由以下组分组成：

淫羊藿提取物 5.5重量份    小蓟花水提物 11重量份 

甘草水提取物 18重量份     白芍醇提取物 49重量份

其中，淫羊藿提取物采用将淫羊藿加水煎煮，药液浓缩，制成比重为1.2-1.8g/cm³的稠膏，加乙醇醇沉，过滤，滤液浓缩后使用水稀释至药材重量2-10倍体积，通过D₁₀₁大孔树脂柱，使用浓度为20-95体积%乙醇洗脱，合并乙醇洗脱液，浓缩，干燥后粉碎即得；

小蓟花水提取物采用将小蓟花加水煎煮，药液浓缩，制成比重为1.5-1.8 g/cm³的稠膏，干燥后粉碎即得；

甘草水提取物采用将甘草加水煎煮，药液浓缩，制成比重为1.5-1.8 g/cm³的稠膏，干燥后粉碎即得；

白芍醇提取物采用40-80体积%乙醇，回流提取，合并提取液，浓缩，干燥后粉碎即得。

采用上述方式制备的淫羊藿提取物，其中的淫羊藿总黄酮的含量能够达到60%以上，淫羊藿苷的含量能够大于10%。采用上述方式制备的甘草水提物，其中，药材中的甘草酸和甘草苷的提取率能够大于90%，并且使用了水作为提取溶剂节省了工业资源。芍药苷具有良好的水溶性，但采用水提糊化淀粉粒较多，过滤困难，导致测定结果偏低。所以采用醇提较为适宜。上述方式制备的白芍醇提取物，其中，芍药苷的含量为10-98重量%。

上述药物组合物，可以制成固体制剂和/或液体制剂；其中，固体制剂选自由片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸和软胶囊组成的组中的一种或多种，液体制剂选自由口服液、注射液和注射用粉剂组成的组中的一种或多种。

上述药物组合物，在制备改善帕金森病非运动障碍的药物中的应用。对于帕金森病非运动障碍，临床上同时给予西药或者中药进行治疗，但是PDD不是由于运动障碍导致的生活能力下降所致，而更多的提示帕金森病与抑郁存在共同的生化和病理学机制，为了改善帕金森病的非运动障碍而使用抗抑郁和改善睡眠的西药，与左旋多巴或者多巴胺受体激动剂相互作用，增加了药物的锥体外系不良反应或者加重了帕金森症状。所以对于帕金森患者的抑郁和睡眠障碍如果同时使用西药进行治疗，会对其帕金森症状的治疗带来一定影响。将会引起不良反应增多，患者无法耐受的后果。中药具有整体治疗的特点，通过对人体阴阳气血的调整，使之接近平衡，改善症状，反映了人体内在脏腑功能的协调，因此不易反复。这种标本兼治的特点，具有西药难以取代的优势，可弥补西药治疗的不足，和西药治疗有很大的互补性。

在该方中淫羊藿、小蓟花、甘草和芍药采用提取物的形式。其中淫羊藿采用淫羊藿提取物的形式，充分发挥有效部位的抗抑郁作用，降低其他部位的影响，同样小蓟采用的小蓟花水提物，白芍采用醇提物都充分发挥了有效部位的作用，减少了其他部位的影响。而且该方在使用中注意有效部位的含量，能够保证药效。在实际应用中具有良好的效果。

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1 一种改善帕金森病非运动障碍的片剂

淫羊藿苷的含量测定方法：使用液相分析方法检测淫羊藿苷的含量。以PERKIN-EIMER-SH/5C₁₈柱为分析柱，使用乙腈：水：36%乙酸（25:73.5:1.5）作流动相，流速1.0ml/min，UV检测波长为270nm。

称取对照品W₁g，使用甲醇配成对照品溶液，液相检测淫羊藿苷的面积为A₁，称取样品为W₂g，相同方法配成样品溶液，淫羊藿苷的面积为A₂，根据淫羊藿苷含量=A₂×W₁×100%/(A₁×W₂)。

淫羊藿总黄酮的含量测定方法：依据药典法测定，即使用紫外分光光度法测定。

甘草酸的含量测定方法：使用液相分析方法检测甘草水提物中的甘草酸的含量。使用ODS色谱柱(4.6 mm×25cm，5μm)，检测波长254 nm，检测温度为室温，流动相甲醇：3％冰醋酸为75/25(V/V)，流速1.0ml/min，进样量10μL。

甘草苷的含量测定方法：使用液相分析方法检测甘草水提物中的甘草苷的含量。色谱柱为Supelco Discovery （4.6mm×150mm 5μm）C₁₈柱；柱温：室温；流动相：3％冰醋酸/乙腈(80：20)；流速：0.8ml/min；检测波长：276nm，进样量20μl。

芍药苷的含量测定方法：液相分析法检测芍药醇提取物中的芍药苷的含量。色谱柱Zorbacsb-C₁₈(4.6×150mm，5μm)；流动相为乙腈：0.1％磷酸溶液(14 : 86)，检测波长为230nm，流速为1.0ml/min，柱温为室温，进样量20μl。

1、淫羊藿提取物、小蓟花水提取物、甘草水提取物和白芍醇提取物的制备

淫羊藿提取物：取淫羊藿120g，使用2.4L水，煎煮3次，每次3小时，合并水煎液，浓缩，制得比重为1.6g/cm³的稠膏，使用75%的乙醇沉淀。取滤液，回收乙醇，加水溶解浸膏，调至总体积960ml，过滤，滤液通过已处理过的D₁₀₁大孔树脂柱，分别使用蒸馏水和浓度为90体积%乙醇洗脱，收集90体积%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩，干燥后粉碎得淫羊藿提取物5.5g，淫羊藿苷含量21%，淫羊藿总黄酮含量62%。

小蓟花水提取物：取小蓟花120g，使用1.4L水，煎煮3次，每次2小时，合并水煎液，浓缩，制得比重为1.6g/cm³的稠膏，使用真空干燥箱，在800Pa下，温度为80℃，干燥至含水量小于3重量%，粉碎，过60目筛，得到小蓟花水提物11g。

甘草水提取物：取甘草200g，使用3L水，煎煮3次，每次2小时，合并水煎液，浓缩，制得比重为1.6g/cm³的稠膏，使用真空干燥箱，在800Pa下，温度为80℃，干燥至含水量小于3重量%，粉碎，过60目筛，得到18g干粉，甘草酸含量为28.2%，甘草苷含量为4.2%。

白芍醇提取物：取白芍200g，使用50%乙醇1.6L，煎煮2次，每次2小时，合并醇提液，回收乙醇，减压浓缩，制得比重为1.58g/cm³的稠膏，使用真空干燥箱，在800Pa下，温度为80℃，干燥至含水量小于3重量%，粉碎，过60目筛，得到49g干粉，芍药苷含量为81.63mg/g。

2、具有改善帕金森病非运动障碍作用的片剂

2.1   药物组合物的配比

淫羊藿提取物 5.5g   小蓟花水提取物 11g

甘草水提取物 18g    白芍醇提取物   49g

2.2  片剂的制备

 将2.1中淫羊藿提取物，小蓟花水提取物，甘草水提取物和白芍醇提取物混合均匀，加入支链淀粉40g，微晶纤维素20g，羧甲基纤维素钠4g，糊精8g，粉碎，过120目筛。使用5%的PVP制备软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁0.8g，混合均匀，压片即得，共压制200片，片剂重量为0.75-0.82g/片。

实施例2 实施例1中制备的片剂在改善帕金森病非运动障碍中的抑郁症状的作用

1 材料和方法

1.1研究对象

PD的诊断符合Martila提出至少要有以下四个经典症状中的两个，即静止性震颤、运动减少、肌张力增高和姿势反射障碍，排除症状性PD以及既往有精神病。

1.2研究方法

PD患者采用病情分级和国际统一评定疗效标准(UPDS)评定其病情严重程度，抑郁采用汉密顿抑郁量表(HAMD)17项版本，0～8分无抑郁症状，9～16分为轻度抑郁，>17分为中—重度抑郁，≥16分入选标准，排除严重心肺、肝肾功能病变的患者。分为治疗组和对照组，治疗组收入患者30例，对照组收入患者30例。

1.3 药物

治疗组使用实施例1中制备的片剂（每片含淫羊藿提取物27.5mg，小蓟花水提取物55mg，甘草水提取物90mg，白芍醇提取物245mg），和常规PD用药；对照组不使用任何抗抑郁药物，使用常规PD用药。实施例1中制备的片剂为口服给药，一天三次，一次4片，固定剂量。

1.4评价方法

在治疗前和治疗后第6周进行HAMD评分及不良反应观察。

1.5 疗效评定

抗抑郁疗效分为①痊愈，HAMD评分减少>75％；②显效，HAMD评分减少>50％；有效，HAMD评分减少>25％；无效，HAMD评分<25％。所有量表评定均由经过量表评定培训后的主管医生完成。

1.6 不良反应观察

观察胃肠道反应、低血压、心电图以及血常规、肝、肾功能检查。

1.7 统计方法：用软件SPSS 9.0处理，t检验。

2 实验结果

表1 治疗前和治疗6周后HAMD评分的变化

 HAMD治疗前HAMD治疗后HAMD治疗前后的比较治疗组24.12±5.8915.31±6.23P<0.01对照组22.45±7.0220.97±7.44P>0.05T-TextP>0.05P<0.05 

表2 两组抗抑郁疗效

 治疗组对照组痊愈30显效152有效87无效421总计有效数269总有效率（%）86.730

3、结论

   由上述2个表格可以看到，使用了实施例1中制备的片剂的治疗组其治疗前后的HAMD之间具有明显差别，P<0.01，而且治疗组治疗6周后的HAMD与对照组6周后的HAMD值有明显差别，P<0.05。两组抗抑郁的疗效，通过统计，总有效率分别为86.7%和30%，有明显区别。说明实施例1中使用的组合物能够改善帕金森病非运动障碍中的抑郁状态，具有明显的抗抑郁的疗效。

实施例3 实施例1中制备的片剂在改善帕金森病非运动障碍中的睡眠障碍的作用

1 材料和方法

1.1研究对象

一般资料：帕金森病(Hoehn—Yahr分I级～V级)伴睡眠障碍患者60例，其中男34例，女26例。年龄45岁～83岁(62.25岁±6.70岁)，病程1.50年～12.00年(3.25年士2.65年)。Hoben—Yanr分级：I级4例，Ⅱ级19例．Ⅲ级23例，Ⅳ级10例，V级4例。

入选标准：所有病例均符合英国帕金森病协会(United Kingdom Parkinson Disease Society，UKPDS)诊断标准，呈缓慢发病，具有静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓等3项症状中至少2项，左旋多巴治疗试验反应阳性。

排除标准：排除帕金森综合征和帕金森叠加综合征，排除其他神经系统疾病、精神疾病，排除有认知障碍而不能进行评分者。

1.2研究方法：帕金森病睡眠量表(PDSS)评定帕金森病患者睡眠障碍的主要类型为失眠，其中入睡困难18例(30%)，睡眠维持困难26例(43.33％)，早醒12例(20％)。将帕金森病伴睡眠障碍患者分为两组，分别为治疗组和对照组。其中治疗组为30例，对照组为30例。

1.3 药物

治疗组使用实施例1中制备的片剂（每片含淫羊藿提取物27.5mg，小蓟花水提取物55mg，甘草水提取物90mg，白芍醇提取物245mg），和常规PD用药；对照组只使用常规PD用药。两组患者入组前均停止服用其他镇静催眠药物。实施例1中制备的片剂为口服给药，一天三次，一次4片，固定剂量。

1.4评价方法

对治疗前和治疗第4周和第8周的治疗组和对照组进行PDSS评分及不良反应观察。

1.5 不良反应观察

观察胃肠道反应、低血压、心电图以及血常规、肝、肾功能检查。

1.7 统计方法：计量资料用均数±标准差表示，采用t检验。

2 实验结果

表3 治疗前和治疗4周、8周后PDSS评分的变化

量表n治疗前治疗4周治疗8周治疗组30120.4±19.8130.7±15.6*142.1±13.1*对照组30128.3±21.1130.2±17.2131.3±14.4

备注：* 治疗组治疗4周后与治疗前比较有明显差别

治疗组治疗8周后与治疗前比较有明显差别

治疗组治疗8周后与对照组比较有明显差别

3、结论

   由表格3可以看到，使用了实施例1中制备的片剂的治疗组其治疗4周、8周后与治疗前的PDSS值之间具有明显差别，而且治疗组治疗4周和治疗8周的PDSS值之间同样具有显著差别。而对照组，治疗4周和治疗8周后与治疗前都没有明显差别。治疗组患者治疗8周后与对照组患者8周后有明显差别。说明使用实施例1中制备的片剂在改善帕金森病的非运动障碍中的睡眠障碍方面有明显效果。起效时间短，并且能够带来帕金森病患者睡眠障碍的持续改善。