一种用于妊娠期阴道炎症的药物组合物

摘要

一种用于妊娠期阴道炎症的药物组合物，由以下组分组成：丁香 10-200重量份，补骨脂10-200重量份，牡丹皮10-200重量份，金银花 10-200重量份。其中活性成分的提取方法采用：1）丁香和牡丹皮水蒸气蒸馏提取丁香油和丹皮酚混合物；2）将丁香和牡丹皮药渣和剩余药材合并，使用醇浸法加热提取，浓缩提取液，干燥制得药粉a；3）将丁香油和丹皮酚混合物喷入药粉a中，制得药粉b。将药粉b和适当赋形剂结合，可以制备栓剂、洗剂和口服制剂。该药物组合物适合全身和局部联合用药，治疗妊娠期阴道炎症。该药物组合物疗效确切，安全性高，同时对于孕妇具有一定的补益作用，不良反应少，患者依从性高。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种用于妊娠期阴道炎症的药物组合物。

背景技术

妊娠期常见的阴道炎症包括外阴阴道念珠菌病(VVC)、细菌性阴道病(BV)及滴虫性阴道炎等。

1外阴阴道念珠菌病  妊娠期雌激素增高为阴道局部念珠菌生长提供了高浓度糖原，雌激素还可增加念珠菌黏附到阴道黏膜上皮细胞的能力。念珠菌表面存在雌激素受体，念珠菌与雌激素结合，而雌激素增加念珠菌菌丝的形成量，从而增加念珠菌的毒力。所以，妊娠期妇女易合并VVC，导致阴道念珠菌携带率和VVC发病率增高，妊娠晚期VVC发病率最高，孕期VVC的治愈率降低。在一项包括13，914例孕妇的多中心研究中，妊娠合并阴道念珠菌感染率为22%，未发现阴道念珠菌感染与早产发生相关。但Czeizel等发现，对孕期VVC应用克霉唑局部治疗可降低早产率。曾经有文献报道，白念珠菌感染可引起VVC，并可引起胎儿感染，导致死胎。

2 细菌性阴道病  在一项包括13，747例妊娠23～26周孕妇的研究中，孕妇BV的检出率为16.3%，其中亚裔孕妇为6.1%，高加索裔孕妇为5.8%，西班牙裔孕妇为15.9%，美国非洲裔孕妇为22.7%。BV可导致羊膜绒毛膜炎、胎膜早破、早产和低出生体重儿发生危险性增加。BV患者阴道内细菌可通过胎膜进入羊膜腔，导致羊膜炎及羊膜绒毛膜炎，并可发展为胎膜早破和早产等。合并BV和未合并BV孕妇早产发生率分别为6.3%～6.8%及1.1%～4.2%。BV还可导致产后子宫内膜炎及剖宫产后伤口感染。剖宫产分娩的BV患者手术后腹部伤口感染和子宫内膜炎发生率较非BV患者高。从这些患者产后子宫内膜炎部位常可培养出与BV相关的阴道加德纳菌及厌氧菌如普雷沃菌属、消化链球菌等。

3 滴虫性阴道炎  滴虫性阴道炎的发病率在孕期和非孕期相似。有研究显示滴虫性阴道炎与早产发生有关。但对孕妇常规筛查滴虫性阴道炎给予治疗并不能降低早产发生率。甚至有研究发现对无症状阴道滴虫病治疗增加早产率，其发生可能与治疗过程中死亡中的滴虫释放炎症介质，从而导致早产有关。

早孕期权衡利弊慎用药物，对外阴阴道念珠菌病可选择对胎儿无害的唑类药物，以阴道用药为宜，而不选用口服抗真菌药物治疗。对细菌性阴道病，国际疾病控制和预防中心目前推荐治疗的药物是甲硝唑或氯洁霉素。然而，近期国外大量的随机对照研究结果证明甲硝唑和氯洁霉素治疗无益于预防不良妊娠结局，而且鉴于以下几个原因对甲硝唑等抗生素治疗妊娠期细菌性阴道病的有效性和可行性提出质疑：一是由于各类抗生素的滥用，导致大量耐药菌株的产生，影响疗效；二是孕妇接受甲硝唑治疗有一定顾虑，影响其治疗的依从性；最值得注意的是，细菌性阴道病是由于菌群失调而引起的，抗生素的治 疗会进一步加重菌群失调，虽然短期内能够抑制细菌，但复发率高。

动物实验显示甲硝唑有致畸作用，因此妊娠期应用甲硝唑有争议，但目前尚无确切证据证实甲硝唑对胎儿有致畸或致突变作用。最近美国一些随机对照研究发现，人类妊娠期用甲硝唑未增加胎儿畸形率；美国食品药品监督管理局(FDA)将甲硝唑列为B类。中国药物手册等仍将甲硝唑列为妊娠期禁用。

上述三种妊娠期的阴道炎症如果全身用药效果最理想，但是由于医生和患者的各种顾虑，对于妊娠期药物多使用局部用药，联合给药不被认可。

目前，需要开发一种既能够消除外在的炎症，同时能够全身给药，提高机体的抵抗力，防止复发，妊娠期安全，对孕妇有补益的中药组合物。该中药组合物的疗效需要与西药相当。

发明内容

本发明需要解决的问题是提供一种既能有效杀菌，消除炎症，同时又能口服，以便全身给药，从而提高机体抵抗力，防止复发，而且妊娠期安全，对于孕妇有补益的中药组合物。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种用于妊娠期阴道炎的药物组合物，由以下组分组成：

丁香    10-200重量份

补骨脂  10-200重量份

牡丹皮  10-200重量份

金银花  10-200重量份

其中，丁香（学名：Syzygium aromaticum，英文名：Clove）是原产于印度尼西亚的一种香料，又指丁香属植物树上的花蕾，又名丁子香，干燥后广泛用于烹饪中，做为一种食物香料，现在已经被引种到世界各地的热带地区，目前出产丁香的地区主要有印度尼西亚、桑给巴尔和马达加斯加岛，印度、巴基斯坦和斯里兰卡也出产丁香，2005年，印度尼西亚生产的丁香约占世界总产量的80%。

丁香在我国的使用已经有很长的历史。其挥发油主要成分一丁香酚(4-烯丙基-2-甲氧基苯酚，engeno1)具有较强的抑制细菌真菌作用。

补骨脂，出自《雷公炮炙论》。英文名Malaytea Scurfpea Fruit, Fruit of Malaytea Scurfpea。别名：胡韭子、婆固脂、破故纸、补骨鸱、黑故子、胡故子、吉固子、黑故子，为豆科植物补骨脂的果实。性味：味辛；苦；性温。归经：肾；心包；脾；胃；肺经。功能主治：补肾助阳；纳气平喘；温脾止泻。主肾阳不足；下元虚冷；腰膝冷痛；阳痿遗精；尿频；遗尿；肾不纳气；虚喘不止；脾肾两虚；大便久泻；白癜风；斑秃；银屑病。

补骨脂还有安胎止带和杀菌的作用， ①用于习惯性流产，可与人参、当归、杜仲等药同用。②用于肾虚带下清稀、腰膝酸软、头晕目眩，可与芡实、金樱子、炮姜、杜仲、川断等同用。

牡丹皮，英文名：Cortex Moutan别名：丹皮、粉丹皮、木芍药、条丹皮、洛阳花，为毛茛科植物牡丹干燥根皮。产于安徽、山东等地。秋季采挖根部，除去细根，剥取根皮，晒干。生用或炒用。现代研究，所含牡丹酚及其以外的糖苷类成分均有抗炎作用；牡丹皮的甲醇提取物有抑制血小板作用；牡丹酚有镇静、降温、解热、镇痛、解痉等中枢抑制作用及抗动脉粥样硬化、利尿、抗溃疡等作用。

牡丹皮的有效成分之一丹皮酚，具有较强的抑菌作用。据研究，其能够有效对抗白色念珠菌、威克海姆原藻、啤酒酵母GL-7等真菌。

金银花，英文名：Lonicera japonica，别名忍冬、金银藤（江西铅山、云南楚雄）、银藤（浙江临海、江苏）、二色花藤（上海）、二宝藤、右转藤（四川）、子风藤（浙江丽水）、密桷藤（江西铅山）、鸳鸯藤（福建）、老翁须（常用中草药图谱），是一种广产于东亚地区的植物，常被视作药材或食材使用。药材金银花为忍冬科忍冬属植物忍冬及同属植物干燥花蕾或带初开的花。金银花自古被誉为清热解毒的良药。它性甘寒气芳香，甘寒清热而不伤胃，芳香透达又可祛邪。金银花既能宣散风热，还善清解血毒，用于各种热性病，如身热、发疹、发斑、热毒疮痈、咽喉肿痛等证，均效果显著。

同时经研究表明，金银花对于革兰氏阳性菌和阴性菌均有较好的抑制作用。

上述四味药材制备的药物组合物，既能够口服-全身给药，又能够制成洗剂或者栓剂，局部用药。作为口服用药，该组合物对于妊娠期妇女没有毒害，作用温和，同时能够增强机体免疫力，还具有安胎的作用。局部用药时，丹皮酚和丁香油能够很好的发挥其抑菌效果，同时气味清新，在妇女妊娠期可以经常使用，不局限于短期治疗。

具体实施方式

上述活性组分的提取方法，可以是：

1）丁香油和丹皮酚混合物的提取：

将丁香、牡丹皮使用10-20倍量水浸泡0.5-10小时，加热，水蒸气蒸馏提取，收集8-10倍量的蒸馏液，油水分离，将油分出，干燥后即得丁香油和丹皮酚的混合物；

2）药材的提取：

①将提取过丁香油和丹皮酚的丁香和牡丹皮药渣和补骨脂、金银花合并，使用30-95体积%的乙醇在温度为40-80℃下加热提取1-3次，每次1-3小时，过滤，滤液合并；

②将滤液浓缩，制备比重为1.30-1.60g/cm³的稠膏；

③将稠膏干燥，粉碎，制得药粉a；

3）将丁香油和丹皮酚的混合物，均匀喷入药粉a中，制得药粉b。

上述提取方法，其中丁香和牡丹皮首先提取出丁香油和丹皮酚，避免了在乙醇浸提过程中的损失，同时采用丁香和牡丹皮同时提取，使得丹皮酚能够溶于丁香油中，减少了丹皮酚与蒸馏液分离的步骤，产率提高了。

丁香和牡丹皮药渣、补骨脂和金银花采用乙醇加热浸提，这是由于补骨脂的有效成分补骨脂素和异补骨脂素在水煎液中含量远远低于在醇提物中的含量。同时考虑到节省能源和资源，而且上述药材的醇提物在下一步的制剂中，如在栓剂中易溶于基质，在洗剂中易溶于乙醇溶液，所以能够更好的发挥其药理作用。

丁香油和丹皮酚的混合物，由于是一相的，所以无需使用乙醇溶解，就能够直接喷于药粉a中，减少了乙醇的使用，使得药粉b能够保持最大程度的干燥、不易结块。

上述组合物提取后的药粉可以用于制备阴道栓，其制备方法为：

 1）称取半合成脂肪酸甘油酯10-300重量份，加热熔解，在50-75℃下保温，加入50-200重量份的药粉b，搅拌，混合均匀；

2）将1）制得的混合液趁热灌装入模具，冷却成型即得。

或者上述组合物提取后的药粉可以用于制备洗剂，其制备方法为：

1）将50-200重量份药粉b溶于15-30体积%乙醇中，加入苯甲酸钠1-50重量份，吐温-80 10-100重量份，搅拌均匀；

2）使用95体积%乙醇溶解5-50g冰片，加入1）的药液中，混合后，灌装即得。

上述药物组合物可以制成口服制剂，包括液体制剂和/或固体制剂，其中液体制剂为口服液，固体制剂选自由片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸和软胶囊组成的组中的一种或多种。

上述药物组合物可以在制备妊娠期阴道炎症全身给药与局部给药联合使用的药物中应用。

上述药物组合物分别制成口服制剂、栓剂和洗剂。妊娠期阴道炎症的治疗方法中，为了胎儿的安全考虑通常使用栓剂或者洗剂，并且是单独用药。但是作为妊娠期的常见病的阴道炎如果配合全身给药将达到最好效果。发明人为了降低妊娠期阴道炎患者引发上行性感染的风险，出于对孕妇和胎儿的安全考虑，研制出低毒，高效的，可以将局部给药与全身给药联用的，用于妊娠期阴道炎症的药物组合物。

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1 用于妊娠期阴道炎症的药物组合物

丁香    200重量份

补骨脂  200重量份

牡丹皮  200重量份

金银花  150重量份

 实施例2 用于妊娠期阴道炎症的药物组合物的提取工艺

1）丁香油和丹皮酚混合物的提取：

将200重量份的丁香和200重量份的牡丹皮使用12倍量水浸泡0.5小时，加热，水蒸气蒸馏提取，收集8倍量的蒸馏液，油水分离，将油分出，使用无水硫酸钠干燥后，即得丁香油和牡丹皮的混合物22重量份；

2）药材的提取：

①将提取过丁香油和丹皮酚的丁香和牡丹皮药渣，和补骨脂200重量份、金银花150重量份合并，使用50体积%的乙醇在温度为60℃下加热提取3次，每次2小时，过滤，滤液合并；

②将滤液在0.1MPa下，60℃减压浓缩，回收乙醇，制备了比重为1.38g/cm³的稠膏；

③将稠膏在800Pa下80℃干燥，至含水量小于3重量%，粉碎，制得药粉a，共128重量份，；

3）将丁香油和丹皮酚混合物，均匀喷入药粉a中，制得药粉b共150重量份。

实施例3 使用实施例2的药物组合物制备栓剂

1）称取半合成脂肪酸甘油酯（36型）100重量份，加热至70-75℃熔解，在50℃下，加入150重量份的药粉b，保温，搅拌，混合均匀；

2）将此混合液趁热灌入涂有液体石蜡润滑剂、并用75体积％乙醇消毒的栓模内，冷却成形，脱模取出，用蜡纸包裹后置于塑料盒内，称重5g/粒，并于干燥阴凉处(30℃以下)储存即得。

实施例4 使用实施例2的药物组合物制备洗剂

1）将150重量份药粉b溶于20体积%乙醇中，并加入溶于少量蒸馏水中的苯甲酸钠溶液8重量份，吐温-80 40重量份，搅拌均匀；

2）使用95体积%乙醇溶解10重量份冰片，加入1）的药液中，混合后，灌装即得0.75g生药量/ml的洗剂。

 

实施例5 使用实施例2的药物组合物制备片剂

1）将实施2中制备的药粉b 150重量份，和40重量份微晶纤维素、15重量份糊精混合，加入5重量%羧甲基纤维素钠溶液120重量份，搅拌，湿法制粒。

2）将湿颗粒使用烘箱烘干，至含水量小于5重量%，使用整粒机进行整粒，中间产品过20目筛。

3）向整粒后的中间产品中加入1重量份的硬脂酸镁，使用三维混合机混合均匀，压片即得。平均片重约为0.45g。

实施例6 使用实施例2的药物组合物对妊娠期外阴阴道念珠菌病的治疗效果

1资料和方法

1.1　一般资料：采用实验科学研究过程中最为常用的随机抽样分组方法，126例在妊娠期合并患有外阴阴道念球菌病的临床确诊患者病例，将其分为两组。划分在Ａ组的研究对象中年龄最大者41岁，年龄最小者21岁，平均年龄27.3岁；该组研究对象中孕周最长者36周，孕周最短者18周，平均孕周28.3周；划分在Ｂ组的研究对象中年龄最大者38岁，年龄最小者19岁，平均年龄28.7岁；该组研究对象中孕周最长者35周，孕周最短者22周，平均孕周28.3周。所抽取患者的所有自然资料，不具有明显的统计学差异，可以在研究过程中予以分析比较。在接受治疗前，所有患者都经过了相关的临床检查之后予以确诊。

1.2　方法：将126例研究对象资料进一步分为Ａ、Ｂ两组，平均每组63例。Ａ组患者采用克霉唑栓（置入阴道，每次150mg，每天一次，坚持一星期）进行治疗；Ｂ组患者采用实施例3制备的栓剂（置入阴道，每次1粒，每天一次，坚持二星期）进行治疗，同时口服实施例5中制备的片剂，每天3次，每次4片，坚持四周。对两组患者在治疗1周末、2周末和4周末的疗效、治疗过程中由于用药导致患者出现不适感的情况进行比较分析。

1.3　疗效评价：治愈：患者症状、体征已经完全消失，阴道分泌物的镜检结果转阴；显效：患者症状、体征已经明显减轻，阴道分泌物的镜检转阴；有效：患者症状、体征略有改善，阴道分泌物的镜检结果仍未转阴；无效：患者症状、体征没有任何改善或进一步加重，阴道分泌物镜检结果仍未转阴。

1.４　数据处理：在研究的整个过程中得到相关数据，均采用常用的t检验，当P<0.05时，可以认为有明显统计学差异。

2 结果

1） 表1 A、B两组患者治疗1周、2周和4周末的疗效比较[n/(%)]

注：①治疗2周和4周末，A和B两组中有些患者没有接受随访，病例脱落。②*与使用西药克霉唑栓组相比P<0.05。

由上表可知，本发明的药物组合物，全身和局部联合用药，其有效率在治疗1周后和使用西药克霉唑栓组没有区别，使用2周后，有效率比使用西药克霉唑栓组高，使用4周后，其有效率与使用西药克霉唑栓组相比有显著区别。同时使用本发明的药物组合物的B组病例脱落患者少，显示患者依从性高。

2）A、B组患者治疗过程中没有明显的不适，表现为妊娠期妇女耐受，依从性好，产后调查没有由于使用实验药物而引起的对胎儿的不良影响。

3结论

使用克霉唑栓组的患者的有效率随着时间的推移，有效率减低，显示短期内有复发或者症状转差的患者；而使用本发明的药物组合物的患者，随着时间的推移，其有效率不断提高，显示该药物组合物的长期治疗效果好。

 

实施例7 使用实施例2的药物组合物对细菌性阴道炎的治疗效果

1  资料与方法

1.1研究对象

随机孕妇660例，年龄22-41岁，平均年龄28.2岁，孕周15～36周，平均孕周24.2周，对660例孕妇进行筛检。根据知情同意的原则，对于部分BV阳性者给予治疗，评价治疗效果。

1.2 检查方法

1.2.1 试剂：采用美国Gryphus Biotechnology公司生产的唾液酸酶测定试剂盒。该试剂盒是根据BV相关的致病菌产生唾液酸酶，酶与底物进行化学显色反应的原理，通过半定量比色法检测阴道分泌物中唾液酸酶活性水平，判断细菌性阴道病的存在。

1.2.2操作方法：孕期：检查外阴、阴道、宫颈有无充血．用棉拭子在阴道口内4cm处取阴道侧壁分泌物，置于试管内。标本均于30 min内送检。将棉拭子插入反应小瓶中，37℃下温育20min。20 min内，棉拭子变色为阳性(兰灰色至紫褐色)，不变色为阴性。

1.3 治疗情况：660例孕妇中，BV阳性者112例，治疗的100例随机分为两组，1组采用实施例3制备的栓剂（置入阴道，每次1粒，每天一次，坚持二周）进行治疗，同时口服实施例5中制备的片剂，每天3次，每次3片，坚持三周，2组给予甲硝唑泡腾片(北京顺鑫祥云药业有限责任公司)阴道上药，治疗10天，治疗三周后复查。

1.4 疗效判定标准：痊愈为症状和体征完全消失，化验检查阴性；显效为症状和体征明显改善，化验检查阴性；好转为症状和体征减轻，化验检查仍阳性；无效为症状和体征无改善或加重，化验检查阳性。评价化验检查的转阴率。

1.5 统计学处理。所有资料用t检验，P<0.05为显效。

2 结果

表2 两组患者治疗三周后的疗效比较[n/(%)]

由上表可知，两组患者治疗三周后，BV阳性者的转阴率没有显著区别。

3 结论

通过对妊娠期间合并BV阳性患者的治疗的对照试验，表明，使用本发明的组合物治疗BV阳性，转阴率比甲硝唑泡腾片高，但是没有显著差异，本发明的药物组合物治疗妊娠期合并细菌性阴道炎安全有效。

 

实施例8 使用实施例2的药物组合物对滴虫性阴道炎的疗效

1  资料与方法

1.1 一般情况

妊娠期滴虫性阴道炎患者40位，年龄22—39岁，平均27.6岁．妊娠13-35周。临床以阴道稀薄白色泡沫状分泌物较多为主要特点，大多数病例均有严重的外阴瘙瘁，烧灼感，甚至出现阴道疼痛及刺激感。检查：外阴湿润有抓痕、阴唇多有水肿，阴道黏膜充血明显．且后穹窿有多量白带，呈灰黄色，黄白色稀薄液体或黄绿色脓性分泌物，呈泡沫状．阴道侧壁取分泌物涂片做生理盐水悬滴法镜检见滴虫。无严重心，肝．肾，造血系统疾病及神经系统疾病患者。无严重全身感染患者。将其随机分为观察组和对照组各20例，两组患者在年龄、病史．病程等—般资料方面比较均无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 给药方法 

治疗组采用实施例3制备的栓剂（置入阴道，每次1粒，每天一次，坚持二星期）进行治疗，同时口服实施例5中制备的片剂，每天3次，每次4片，坚持四周。对照组采用甲硝唑片200mg一日一次阴道放置，共用5-7d。所有患者的性伴侣均同时口服甲硝唑片进行治疗，治疗期间禁止性生活。

1.3疗效判断标准：痊愈：症状，体征完全消失，滴虫检查阴性。显效：症状，体征明显减轻，滴虫检查阴性；有效：症状，体征减轻，滴虫阴性；无效：症状、体征无变化或加重，滴虫检查阳性。

1.4 不良反应监测：监测有无恶心、呕吐及不耐受情况，产后调查对于胎儿的影响。

1.5统计学处理。所有资料用t检验，P<0.05为显效。

2 结果

表3  治疗组（1组）和对照组（2组），两组患者治疗1周、2周和4周末的疗效比较[n/(%)]

注：*与对照组比较有显著差异，P<0.05。

由上表可知，两组患者在治疗1周、2周末治疗效果没有显著差异，但经过4周的治疗，治疗组的有效率明显高于对照组，有显著差异。

3 不良反应监测

2组患者均没有明显的不良反应，表现为妊娠期妇女耐受，依从性好。产后调查没有发现药物对胎儿的不良影响。

4 结论

使用本发明的药物组合物，通过全身和局部联合用药，长期治疗效果明显，能够明显提高治疗滴虫性阴道炎的有效率。同时，没有明显不良反应，患者依从性高。