甲硝唑组合物阴道冻干崩解片及其制备方法

摘要

本发明提供一种甲硝唑组合物阴道冻干崩解片及其制备方法，涉及药品及药品的制备方法技术领域，解决甲硝唑的栓剂和泡腾片运输和贮藏不便、使用受到限制，以及使用时常对炎症粘膜产生刺激性，影响临床应用的技术问题，制备甲硝唑组合物阴道冻干崩解片各组分及各组分数量比为：甲硝唑10%—24%重量份，甘露醇24%—50%重量份，明胶2%—4%重量份，中等取代度羟丙基—β—环糊精32%—74%重量份，纯化水50%重量份。按上述各组分量制备出甲硝唑组合物阴道冻干崩解片的制备工艺简单，组分简单，而且药片崩解迅速，药物起效快；药物吸收充分，给药方便，顺应性好，在阴道中遇水即可使其完全崩解，阴道内无异物感。

说明书

技术领域：

本发明涉及药品及药品的制备方法技术领域，尤其涉及一种甲硝唑组 合物阴道冻干崩解片及其制备方法。

背景技术：

甲硝唑为硝基咪唑衍生物。其作用机制为：(1)可能抑制细菌脱氧核糖 核酸的合成，从而干扰细菌的生长、繁殖，最终导致细菌死亡。甲硝 唑对缺氧情况下生长的细胞和厌氧微生物有杀灭作用，而且它在人体 中还原时生成的代谢物，也具有抗厌氧菌作用，其杀菌浓度稍高于抑 菌浓度；(2)可抑制阿米巴原虫氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂； (3)此外，甲硝唑还有强大的杀灭滴虫的作用。甲硝唑对大多数厌氧菌 具有强大抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。此外，甲硝唑 对滴虫、阿米巴原虫、麦地那龙线虫等微生物也有强大作用。甲硝唑 抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽胞杆 菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等。放线菌属、乳酸 杆菌属、丙酸杆菌属对本药耐药,甲硝唑属抗原虫剂和抗菌剂。

甲硝唑又称灭滴灵，20世纪50年代末以治疗阴道滴虫病始用于临床。 女性生殖器官疾病的种类有很多，由于女性生殖器官有一部分暴露在 外面，这些部位的皮肤也容易出现一些瘙痒、疼痛等症状，使得患者 难以启齿，有很 大的不便。如阴部瘙痒症、阴部湿疹、外阴白斑、急性女阴溃疡、盆 腔感染等。现在用于治疗女性生殖器官疾病的甲硝唑制剂为栓剂和泡 腾片。但是栓剂以聚氧乙烯单酯酸和甘油为基质，运输和贮藏不便， 要求在30℃以下保存，在一些高温、高寒地带使用受到限制。泡腾片 里面含有酸碱泡腾剂，使用时常对炎症粘膜产生刺激性，影响临床应 用。

所以目前仍缺少并迫切需要这样一种甲硝唑制剂，它的制备工艺简单 、组分简单。而且这种甲硝唑制剂给药方便、生物利用度高、稳定性 好、含量准确、外形美观、疗效好、无刺激性、顺从性高。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，利用环糊精包合技术，增加甲 硝唑的水溶性、改善甲硝唑的稳定性、降低阴道刺激。利用计算机分 子模拟技术，理论计算甲硝唑和环糊精的最佳复合比和投料量。

本发明提供一种在阴道中崩解速度快的甲硝唑组合物阴道冻干崩解片 及其制备方法，该方法制备条件温和，易于控制，适合工业化大生产 。该组合物成分简单：主药为甲硝唑，还包含有骨架剂（甘露醇）， 成型剂（明胶），增溶剂（中等取代度羟丙基—β—环糊精）。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种甲硝唑组合物，其特征在于：该组合物包括如下组分及组分数量 比：

所述甲硝唑组合物各组分的优选组分数量比为：

一种含有甲硝唑组合物的甲硝唑组合物阴道冻干崩解片，其特征在于 ，由如下组分及组分数量比制备而成：

制备甲硝唑组合物阴道冻干崩解片各组分的优选组分数量比为：

一种甲硝唑组合物阴道冻干崩解片的制备方法，其特征在于，该制备 方法的具体步骤为：

a）将组分量的中等取代度羟丙基—β—环糊精溶于组分用水总量的7 0%—80%的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入组分量的甲 硝唑，继续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基—β—环糊精将甲硝唑 包合之后，加入组分量的甘露醇；

b）将组分量的明胶溶于组分用水量20%—30%的纯化水中，加热至完全 溶解；

c）合并上述步骤a、步骤b得到的两种溶液并搅拌均匀；

d）用碳酸氢钠调节PH值至5.5—6.5；

e）根据甲硝唑组合物阴道冻干崩解片规格，确定装量后，将合并后的 药液按装量移至盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷冻（ 冷冻温度为-20℃—-50℃），抽真空干燥（冷冻温度为-20℃—-50℃ ），抽真空干燥（干燥温度在0℃—+5℃，真空度为0.1帕—20帕）， 控制水分含量不超过1.0%；

f）待甲硝唑组合物阴道冻干崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封；

g）将冷冻好的药剂取出冷冻干燥箱后切割盛药皿，并进行成品包装。

所述中等取代度羟丙基—β—环糊精用量为处方中甲硝唑质量的200% —600%。

所述甲硝唑组合物阴道冻干崩解片规格为100mg/片或200mg/片。

对于甲硝唑组合物阴道冻干崩解片的崩解速度我们制定了相关的检测 方法：

崩解时限

按照崩解时限检查法（中国药典2010年版二部附录ⅹA），将吊篮通过 上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000ml 烧杯中，并调节吊 篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃ 的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm 处。

除另有规定外，取供试品 6组（每组剂量均为200mg），分别置上述 吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查，各片均应在1.1秒内 全部崩解。结果如下表：

剂量相等、不同甲硝唑片剂的崩解时间及药物达峰浓度

从以上实验结果可以看出本发明甲硝唑组合物阴道冻干崩解片的崩解 速度比甲硝唑普通片要快。

本发明的优点：

第一、药片崩解迅速，药物起效快。本发明甲硝唑组合物阴道冻干崩 解片在阴道中2秒钟内迅速崩解，利于药物迅速溶出，缩短溶出时间， 加快吸收，快速发挥疗效，阴道刺激小。

第二、药物吸收充分。本发明甲硝唑组合物阴道冻干崩解片在阴道中 完全崩解，使药物的吸收更加充分，这样有利于提高药物的生物利用 度。

第三、给药方便，顺应性好。本发明甲硝唑组合物阴道冻干崩解片在 阴道中遇水即可使其完全崩解，阴道内无异物感，顺应性好。

甲硝唑组合物阴道冻干崩解片所选择辅料均是适宜用于制备该片剂的 辅料。根据研究甲硝唑在水中不溶，为提高其溶解性，所以在处方中 添加中等取代度羟丙基—β—环糊精，用量为处方中甲硝唑质量的20 0%—600% 。本处方中使用中等取代度羟丙基—β—环糊精，是因其 具有溶血作用小，刺激轻微，在人体内几乎不发生代谢等优点，而且 有利于提高药物的溶解度、稳定性和生物利用度，并能提高药剂的品 质。

本发明甲硝唑组合物阴道冻干崩解片的制备工艺简单、组分简单。而 且这种甲硝唑制剂在阴道中崩解时间不超过2秒钟，给药方便、生物利 用度高、稳定性好、含量准确、外形美观、疗效好、无刺激性、顺从 性高。

具体实施方式：

为对本发明进行详细说明，下面结合具体实施例做进一步说明，     

实施例1

处方：1000片量

将处方量的中等取代度羟丙基—β—环糊精溶于处方用水总量的80%的 纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的甲硝唑，继 续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基—β—环糊精将对甲硝唑包合之 后，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶溶于处方用水 量20%的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀， 用碳酸氢钠调节PH值至5.5 —6.5，根据甲硝唑组合物阴道冻干崩解片规格，确定装量后，将合并 后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对药液进行冷 冻，待甲硝唑组合物阴道冻干崩解片干燥后，在冷冻干燥箱中密封， 取出后切割、包装。

实施例2

处方：1000片量

将处方量的中等取代度羟丙基—β—环糊精溶于处方用水总量的80%的 纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的甲硝唑，继 续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基—β—环糊精将甲硝唑包合之后 ，加入处方量的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶溶于处方用水量 20%的纯化水中，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用 碳酸氢钠调节PH值至5.5—6.5，根据甲硝唑组合物阴道冻干崩解片规 格，确定装量后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻 干燥箱中，对药液进行冷冻，待甲硝唑组合物阴道冻干崩解片干燥后 ，在冷冻干燥箱中密封，取出后切割、包装。

实施例3

处方：1000片量

将处方量的中等取代度羟丙基—β—环糊精溶于处方用水总量的80%的 纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃，缓慢加入处方量的甲硝唑，继 续搅拌10小时，待中等取代度羟丙基—β—环糊精将甲硝唑包合之后 ，加入处方量 的甘露醇、三氯蔗糖，将处方量的明胶溶于处方用水量20%的纯化水中 ，加热至完全溶解，合并上述两种溶液并搅拌均匀，用碳酸氢钠调节 PH值至5.5—6.5，根据甲硝唑组合物阴道冻干崩解片规格，确定装量 后，将合并后的药液按装量分装盛药皿中，并放入冷冻干燥箱中，对 药液进行冷冻，待甲硝唑组合物阴道冻干崩解片干燥后，在冷冻干燥 箱中密封，取出后切割、包装。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本 行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施 例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在 不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进， 这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范 围由所附的权利要求书及其等效物界定。