由生物降解性镁合金制成的植入物

摘要

本发明涉及由可生物降解的镁合金制成的植入物。本发明的植入物全部或部分地由可生物降解镁合金制成，所述镁合金包含：Y：0-10.0重量％、Nd：0-4.5重量％、Gd：0-9.0重量％、Dy：0-8.0重量％、Ho：0-19.0重量％、Er：0-23.0重量％、Lu：0-25.0重量％、Tm：0-21.0重量％、Tb：0-21.0重量％、Zr：0.1-1.5重量％、Ca：0-2.0重量％、Zn：0-1.5重量％、In：0-12.0重量％、Sc：0-15.0重量％、附带杂质的总量至多为0.3重量％，余量为镁并且满足下述条件：a）Ho、Er、Lu、Tb和Tm的总含量大于5.5重量%；b）Y、Nd和Gd的总含量大于2重量%；以及c）除镁以外的所有合金化合物的总含量大于8.5重量%。

说明书

本发明涉及由可生物降解的镁合金制成的植入物。

本领域中已知用于很多不同用途的医疗植入物。在实施现代医疗 植入物中的共同目标是高的生物相容性，即被插入体内的医疗产品的 高度组织相容性。通常，为了实现医疗目的，植入物在体内的仅临时 存在是必要的。因为即使在使用高度生物相容性的持久材料时也可能 在长的时期内发生身体的排斥反应，因此由在体内不降解的材料制成 的植入物通常要被再次移除。

用于避免附加手术干预的一种方法是完全或大部分地从可生物降 解（可生物腐蚀）材料形成植入物。本文使用的术语生物降解被理解 为完全由身体介质的存在而引起的微生物过程或进程的总和，这导致 包含该材料的结构的逐步降解。在特定的时间，植入物、或者至少植 入物的包含可生物降解材料的部分失去其机械完整性。降解产物主要 被身体再吸收，然而小量的残留物通常是可容忍的。

已基于合成性质或天然来源的聚合物等开发了可生物降解材料。由 于材料的性能，以及特别由于合成聚合物的降解产物，可生物降解聚合 物的使用仍然受到显著限制。因此，例如骨科植入物通常必须承受高的 机械应变，而血管植入物例如支架必须满足对弹性模量、脆性、和成型 性的非常特殊的要求，这取决于它们的设计。

一种有希望的尝试成果提供了可生物降解金属合金的使用。例如， 德国专利申请No.197 31 021 A1中建议由一种金属材料形成医疗植入 物，该金属材料的主要成分选自碱金属、碱土金属、铁、锌和铝。据 描述，基于镁、铁和锌的合金特别合适。所述合金的次要成分可以为 锰、钴、镍、铬、铜、镉、铅、锡、钍、锆、银、金、钯、铂、硅、 钙、锂、铝、锌和铁。

从欧洲专利1 419 793 B1知晓一种可生物降解镁合金的用途，该 镁合金具有大于90重量%的镁、3.7-5.5重量%的钇、1.5-4.4重量% 的稀土金属、以及小于1重量%的余部。其中公开的材料特别适于生产 支架。

欧洲专利申请1 842 507 A1中描述了另一种血管内植入物，其中 该植入物由包括钆的镁合金制成并且该镁合金不含钇。

由可生物降解镁合金制成的支架已经在临床试验中。具体地，已 经研究了英国Magnesium Elektron公司的含钇（W）和稀土元素（E） 的镁合金ELEKTRON WE43（US4,401,621），其中钇的含量为约4重量％， 而稀土金属（RE）的含量为约3重量％。经常使用下述缩写：RE=稀土 元素，LRE=轻稀土元素（La-Pm），和HRE=重稀土元素（Sm-Lu）。但 是，发现这些合金响应于热机械处理。尽管这些类型的WE合金最初被 设计用于需要高蠕变强度的高温应用，但是现在已经发现，在具有反 复变形和热处理循环的加工期间发生显微组织中的显著变化。显微组 织中的这些变化是造成在生产期间的高废料率、无缝管的不均匀性质 以及由此在最终产品中的不均匀性质的原因。因此，机械性能收到有 害地影响。特别地，在制造支架的过程中拉制管的拉伸性能劣化并且 在加工期间出现断裂。另外，在最终的管中发现机械性能、尤其是断 裂伸长率（在拉伸测试期间低于屈服强度的管的早期断裂）的大分散 性。最终，支架的体内降解太快且太不均匀，并且由此生物相容性可 能由于因降解产物的组织过载所引起的发炎过程而较差。

在市售镁合金例如WE43中使用轻稀土元素（LRE；La、Ce、Pr、 Nd）和重稀土金属（HRE；元素周期表中的元素：Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、 Ho、Er、Tm、Yb和Lu）的混合物而非纯合金元素减小了成本，并且已 经证实，除了基于Y和Nd的主要析出物以外，这些元素的另外析出物 的形成进一步增强该材料的高温强度[King等人,59^th Annual World  Magnesium Conference,2005,p.15ff]。由此能够推测的是，含HRE 的析出物更稳定会抵抗较高温度下的生长，因为这些元素与Y和Nd 相比而言具有显著更慢的扩散速率。由此，它们显著有利于WE合金的 高温强度（颗粒硬化效应）。

但是，现已发现，当该材料用于生物医学应用例如血管植入物（例 如支架）或用于骨科植入物时，这些HRE析出物造成问题。HRE金属 间化合物颗粒能够不利地影响合金的热机械加工性。例如，制造造血 管修复体，例如由金属材料制成的支架，通常开始于由该材料制成的 拉制无缝管。这种无缝管的生产通常为通过拉制的冷变形和随后的热 处理的交替工艺以分别恢复变形性和延展性。在机械变形步骤期间， 金属间化合物颗粒引起问题，因为它们通常具有比周围基质显著更高 的硬度。这导致在所述颗粒的邻近区域中的裂纹形成并且由此导致（半 成品）部件中的缺陷，这降低了它们就通过拉制而进一步加工以及作 为支架生产用的最终部件而言的可用性。

现在已经出乎意料地发现，尽管温度状况（regime）高到足以预 期所有存在的颗粒的溶解，但是析出仍然发生。这表明主要以LRE形 成的金属间化合物相在特定合金的通常再结晶热处理（300-525℃）期 间不能溶解。因此，不能充分恢复用于进一步变形处理或服役的延展 性。

如上所述，镁具有用于生物医学应用的很多优点，所述生物医学 应用例如可生物降解的插入件如支架、用于骨骼修复的螺钉/板和外科 手术缝合材料。但是，对于很多应用，用于镁修复装置的降解和失效 的时间太快并且在腐蚀过程期间可能产生过多的气体逸出（H₂）。另 外，受应力的镁装置的失效可能因环境辅助开裂（EAC）而发生。也称 为应力腐蚀开裂（SCC）或腐蚀疲劳（CF）的EAC是能够导致材料的突 变失效的现象。这种失效常常发生在屈服强度（YS）以下。EAC发生 的要求有三重：即机械加载、敏感性的材料、以及合适的环境。

ECSS（欧洲空间标准化合作组织）借助于工业认可的测试、利用 NaCl溶液来对各种金属合金的敏感性进行量化。ECSS-Q-70-36报告对 若干Mg合金（包括Mg-Y-Nd-HRE-Zr合金WE54）的敏感性进行排名。 该文献将材料分类为对SCC的高、中或低的抵抗性。WE54被分类为“低 的对SCC抵抗性”（即，不良性能）。对于生物医学应用，应力作用 于材料上，并且体内环境（例如，血液）已知是非常腐蚀性。就ECSS 测试而言，广泛用于体外测试的SBF（模拟体液）包括NaCl。在本专 利申请中描述的测试表明，通过HRE添加物的选择性使用能够改进 Mg-Y-Nd-HRE-Zr合金体系的EAC性能。这为生物医学植入物提供了显 著益处，其中过早失效可具有灾难性结果，例如Atrens（Overview of  stress corrosion cracking of magnesium alloys-8^th International  conference on Magnesium alloys-DGM 2009）涉及支架在心脏手术 中的潜在使用，其中由于SCC导致的断裂将可能是致命的。过早失效 的后果可包括再干预、患者创伤等。所使用的合金必须仍是可成型的 并且表现出足够的强度。

本发明的目的是克服或至少减轻上述问题中的一个或多个。存在 对具有如下性质的可生物降解Mg合金的需要：改进的加工性能，特别 是以新的高度复杂的技术例如微挤压，并且如果适用，具有改进的材 料机械性能，例如强度、延展性和应变硬化。具体地，在植入物为支 架的情形中，最终装置的支承强度和材料的管材拉制性能应得到改进。

本发明的另外方面可以是增强材料的抗腐蚀性，更具体而言，减 缓降解、加快防护转变层的形成、和减少析氢。在支架的情形中，增 强抗腐蚀性将延长植入物能够在体内提供足够支承能力的时间。

本发明的另一方面可以是通过避免在合金或腐蚀产物中的有毒成 分而增强材料的生物相容性。

通过本发明的植入物能够实现上述方面中的一个或多个。本发明 的植入物全部或部分由可生物降解的镁合金制成，所述镁合金包含：

Y：0-10.0重量％

Nd：0-4.5重量％

Gd：0-9.0重量％

Dy：0-8.0重量％

Ho：0-19.0重量％

Er：0-23.0重量％

Lu：0-25.0重量％

Tm：0-21.0重量％

Tb：0-21.0重量％

Zr：0.1-1.5重量％

Ca：0-2.0重量％

Zn：0-1.5重量％

In：0-12.0重量％

Sc：0-15.0重量％

附带杂质总量至多为0.3重量％

余量为镁并且满足下述条件

a）Ho、Er、Lu、Tb和Tm的总含量大于5.5重量%；

b）Y、Nd和Gd的总含量大于2重量%；和

c）除镁以外的所有合金化合物的总含量大于8.5重量%。

在替代方案中，本发明的植入物全部或部分由可生物降解的镁合 金制成，所述镁合金由以下组成：

Y：0-10.0重量％

Nd：0-4.5重量％

Gd：0-9.0重量％

Dy：0-8.0重量％

Ho：0-19.0重量％

Er：0-23.0重量％

Lu：0-25.0重量％

Tm：0-21.0重量％

Tb：0-21.0重量％

Zr：0.1-1.5重量％

Ca：0-2.0重量％

Zn：0-1.5重量％

In：0-12.0重量％

Sc：0-15.0重量％

附带杂质总量至多为0.3重量％

余量为镁并且满足下述条件

a）Ho、Er、Lu、Tb和Tm的总含量大于5.5重量%；

b）Y、Nd和Gd的总含量大于2重量%；和

c）除镁以外的所有合金化合物的总含量大于8.5重量%。

与常规的镁合金尤其是WE合金如WE43或WE54相比，使用本发明 的Mg合金来制造植入物导致加工性的改进、抗腐蚀性和生物相容性的 提高。

表1：各种LRE和HRE在镁中的固体溶解度

  原子序数   元素   RT   300℃   400℃   500℃   71   Lu   10-12   19.5   25   35   70   Yb   约0   0.5   1.5   3.3   69   Tm   10-12   17.6   21.7   27.5   68   Er   10-12   18.5   23   28.3   67   Ho   8-10   15.4   19.4   24.2   66   Dy   约5   14   17.8   22.5   65   Tb   1-2   12.2   16.7   21.0   64   Gd   约0   3.8   11.5   19.2   63   Eu   0   0   0   0   62   Sm   约0   0.8   1.8   4.3   61   Pm   --   --   --   --   60   Nd   约0   0.16   0.7   2.2   59   Pr   约0   0.05   0.2   0.6   58   Ce   约0   0.06   0.08   0.26   57   La   约0   0.01   0.01   0.03   39   Y   1-2   4.2   6.5   10.0   21   Sc   约12   12.8   15.7   18.8

RE在镁中的溶解度差异很大；参见表1。本领域的技术人员可以 预期，由于Nd元素的低固体溶解度，存在的粗颗粒的体积将主要与 Nd含量相关。因此，可预计RE添加物的量会影响显微组织中存在的 保留团簇和颗粒的量。

检验一些本发明的镁合金和常规WE43的显微组织揭示了对于具 体成分而言，在本发明的镁合金中存在的析出物比WE43中的显著更少 且更小。

换而言之，对Mg合金中存在的RE类型的选择已出乎预料地导致 成型性能的改进，尽管RE的总量显著增加。建议通过硬质颗粒（析出 物）的减少来实现这种改进。

Y在该Mg合金中的含量为0-10.0重量%。优选地，Y在该Mg合金 中的含量为1.0-6.0重量%；最优选地为3.0-4.0重量％。将Y的含量 保持在所述范围内确保维持性能的一致性例如在拉伸测试期间的分 散。另外，改进了强度和腐蚀行为。当Y的含量高于10.0重量%时， 合金的延展性劣化。

Nd在该Mg合金中的含量为0-4.5重量％，优选地为0.05-2.5重 量％。当Nd的含量高于4.5重量％时，合金的延展性由于Nd在Mg 中的有限溶解度而劣化。

Gd在该Mg合金中的含量为0-9.0重量％，优选地为0-4.0重量％。 Gd能够减少合金在SBF测试中的降解并且改进其EAC行为。接近在给 定合金中的溶解度极限的Gd水平减小延展性。

Y、Nd和Gd在该Mg合金中的总含量大于2.0重量％，优选大于 3.0重量％。

Dy在该Mg合金中的含量为0-8.0重量％，优选地为0-6.0重量％， 最优选地为0-4.0重量％。

Ho在该Mg合金中的含量为0-19.0重量％，优选地为4.0-15.0 重量％，最优选地为6.0-14.0重量％。Ho能够减少合金在SBF中的 降解且增加强度。

Er在该Mg合金中的含量为0-23.0重量％，优选地为4.0-15.0 重量％，最优选地为6.0-14.0重量％。Er能够减少合金在SBF测试 中的降解且改进其EAC行为和强度。

Lu在该Mg合金中的含量为0-25.0重量％，优选地为4.0-15.0 重量％，最优选地为6.0-14.0重量％。Lu能够减少合金在SBF测试 中的降解且改善其EAC行为和强度。

Tm和/或Tb在该Mg合金中的含量为0-21.0重量％，优选地为 4.0-15.0重量％，最优选地为6.0-12.0重量％。对于Tb和Tm而言， 预计对合金的降解和EAC行为和强度的改进具有相同效果。

Ho、Er、Lu、Tb和Tm在该Mg合金中的总含量大于5.5重量％。 优选地，Ho、Er、Lu、Tb和Tm在该Mg合金中的总含量为6.5-25.0 重量％，最优选地为7.0-15.0重量％。优选地，所述总含量包括Dy 作为附加元素。

另外，Zr在该Mg合金中的含量为0.1-1.5重量％，优选地为 0.2-0.6重量％，最优选地为0.2-0.4重量％。对于镁锆合金而言， 锆具有减小镁合金的晶粒尺寸的显著益处，尤其是减小预挤压材料的 晶粒尺寸，这改进了合金的延展性。另外，Zr将杂质从熔体中去除。

Ca在该Mg合金中的含量为0-2.0重量％，优选地为0-1.0重量％， 最优选地为0.1-0.8重量％。Ca具有减小镁合金的晶粒尺寸的显著益 处。

Zn在该Mg合金中的含量为0-1.5重量％，优选地为0-0.5重量％， 最优选地为0.1-0.3重量％。Zn可有助于析出并且也能够影响一般腐 蚀。

In在该Mg合金中的含量为0-12.0重量％，优选地为0-2.5重 量％，最优选地为0.0-0.8重量％。In具有改进镁合金的腐蚀性能的 益处。另外，In具有减小镁合金的晶粒尺寸的益处。

In、Zr、Ca和Zn在该Mg合金中的总含量的范围优选为0.2-2.0 重量％，优选地为0.2-0.8重量％。

Sc在该Mg合金中的含量为0-15重量％。Sc可对抗腐蚀性具有积 极的影响。

合金中杂质的总含量应当小于0.3重量％，更优选小于0.2重量%。 具体地，应当维持下述最大杂质水平：

－Fe、Si、Cu、Mn和Ag各自小于0.05重量％；

－Ni小于0.006重量％；

－La、Ce、Pr、Sm、Eu和Yb小于0.15重量％，优选地小于0.1 重量％。

为了本发明的目的，合金被称为可生物降解的，其中降解在生理 环境中发生，这最终导致整个植入物或者植入物的由该材料形成的部 分失去其机械完整性。先前已经根据用于生物降解分析的EN ISO 10993-15:2000描述的人造血浆（成分为NaCl 6.8g/l、CaCl₂ 0.2g/l、 KCl 0.4g/l、MgSO₄ 0.1g/l、NaHCO₃ 2.2g/l、Na₂HPO₄ 0.126g/l、 NaH₂PO₄ 0.026g/l）用作测试介质以测试所考虑的合金的腐蚀行为。 为此目的，将待分析的合金样品存放在封闭的样品容器中，该容器具 有37℃下的限定量的测试介质。以几小时直至多个月的时间段（适应 于预期的腐蚀行为），将样品移除并且以已知的方式检验腐蚀痕迹。

植入物为经由手术方法引入人体内的装置并且包括用于骨骼的紧 固件，例如螺钉、板、或钉、手术缝合材料、肠钳、血管夹，位于硬 组织和软组织的区域中的假体（prostheses）、以及用于特别是起搏 器或除颤器的电极的锚固元件。植入物优选为支架。典型构造的支架 具有由金属支杆制成的细丝支承结构，其最初是以未展开状态提供以 便引入体内并且随后在应用位置处扩大到展开状态。

血管植入物（尤其是支架）优选地关于所用的合金进行设计，使 得植入物的机械完整性维持2至20星期。作为闭塞器的植入物优选关 于可生物降解性进行设计使得植入物的机械完整性维持6至12个月。 用于接骨术的骨科植入物优选地关于镁合金进行设计使得植入物的机 械完整性维持6至36个月。

下面基于示例性实施方案和相关附图更详细地解释本公开。

图1-图7示出了样品的显微组织；以及

图8示出了在SBF溶液中由EAC引起的二次开裂的实例。

图9示出了支架在腐蚀疲劳测试期间的相对破坏压力的演变。

图10示出了支架在腐蚀疲劳测试期间的相对载荷承载截面的演 变。

具有不同合金组成的若干熔体被熔融铸造、和挤压，并且随后进 行不同的研究，研究的重点在于显微组织（晶粒尺寸，析出物的尺寸、 比例和组成），在具有和不具有叠加的机械载荷的情况下各自的热机 械性能（拉伸性能）和腐蚀行为。另外，进行生物相容性测试。通常， 根据下述铸造技术进行熔化：

在钢坩埚中在保护气体（CO₂/2%SF₆）下熔化高纯度的起始材料（≥ 99.9％）。温度升高到760℃至800℃，然后通过搅拌使熔体均匀化。 浇铸熔体以形成具有120mm标称直径和300mm长度的棒材。接下来， 将所述棒材机加工至75mm的标称直径以及150mm至250mm的长度， 并且在约525℃下均匀化4-8小时。

然后将材料加热到350-500℃并且借助于液压机进行挤压。所生 成的圆杆具有6mm至16mm的直径，通常为9.5mm-12.7mm的直径。 为了下述研究，通常从挤压件的起始和末端去除30cm长的片段。

表2总结了示例性Mg合金的化学组成、腐蚀速率和拉伸性能。 MI0007、MI0034和DF4619是在AMS4427化学规范内的用作参比材料 的WE43的比较例。每次，制备熔体以产生拉伸数据和用于金相分析。

表2

机械性能和金相描述

为了确定机械性能，在每种情形中使用熔体的若干样品执行和分 析块体材料的标准化张力测试。测定0.2％的屈服拉伸强度（YTS）、 极限拉伸强度（UTS）和断裂伸长率（A）作为特征数据。材料的屈服 强度YS定义为在材料应变从弹性变形转变为塑性变形时的应力，从而 导致其永久变形。极限拉伸强度UTS定义为材料在断裂之前能够承受 的最大应力。

另外，也使用挤压管和拉制管作为参比物进行拉伸测试。典型的 挤压管具有不小于30mm的典型长度、约2mm的直径和介于50μm 与400μm之间的壁厚度。通过在200℃与480℃之间的温度和0.1mm/s 至21mm/s的挤压速度下的热微挤压工艺对它们进行处理。

为了对刚挤压状态进行金相检验，材料被熔化、浇铸、均匀化、 切成坯块并挤压为棒材。随后，根据标准金相学技术[G Petzow， Metallographisches，keramographisches und plasto-graphisches  Borntraeger 2006]将样品切割、嵌入环氧树脂中、研磨、抛 光至镜面状光洁度且蚀刻。

块体材料机械性能的讨论

表2总结了Mg合金的化学组成、机械性能（拉伸测试）和腐蚀性 能（在NaCl中的盐雾和在SBF中的浸渍）。从表2中的数据可见，与 参比物在强度和延展性方面进行比较时，本发明的合金组成的变化影 响拉伸性能。

本领域的技术人员可以预期，随着合适的合金化元素的量增加， 强度增大而延展性降低。这实际上能够在表2中观察到。

例如，在从>2％至8％的大致范围内增大Er含量会提高强度且维 持延展性。对于更高的Er值，见到延展性降低。其他元素例如Nd的 减少能够弥补Er的添加，从而使Er对延展性的影响最小化并且容许 添加更高的Er添加；例如，MI0036示出了具有14%的Er添加的良好 延展性的实例。

其它RE添加的小变化可以影响延展性—例如Gd和Dy（MI0023 相对DF9561）。

对于其它RE例如Ho、Lu和Gd的主要添加可以看到相似的效果， 然而表明在延展性下降之前的不同阈值（与Er进行比较）。

从数据中预见到的是，可采用更高水平（高于所示实例的8%）的 例如Ho和Lu，而不会损失显著的延展性，可能达比含有同等Er的实 例更高的值。

如从表2中的数据可见，本发明的Y和Nd在合金组成中的量的变 化基本上影响强度、延展性和某些其它RE的容许量（tolerance）。

RE的组合（例如Gd和Er）并非总是协同作用；但是，某些组合 预期为有益的。

块体材料的机械性能与微挤压管的机械性能的比较

表3挤压的块体材料和相应的微挤压管的机械性能

为了应用，挤压的块体材料常常被进一步加工以获得产品。这种 加工可包括拉制、轧制和弯曲步骤以及其它先进的加工技术。现在已 经发现，出乎预料地，本发明的合金在这些后续加工步骤例如微挤压 期间显示出改进。

在微挤压之前和之后对比典型的发明合金与参比材料之间的拉伸 性能清楚地表明，本发明合金对热机械处理更敏感，尤其是对微挤压 更敏感。

本发明合金显示出对于所有的测试的发明合金而言的屈服强度的 10-30%的显著降低，取决于发明合金的最终强度的约加减10%的微小 变化，以及对于所有的测试的发明合金而言延展性的10-50%的显著上 升。

所有这些效果均是期望的，这是由于较低YS与或多或少相同的 UTS结合的效果导致小于0.6的显著更低（减5-30%）的屈服-拉伸强 度比率，这与较高的延展性一起是有益的，例如，就开发具有例如均 匀的打开行为和较高的径向强度的支架设计而言。

作为对比的参比材料具有约20%的屈服强度下降、约10%的极限强 度下降以及约20%的延展性下降。

显微组织

图1至图5示出了示例样品在挤压之后的显微组织（图1：MI0031/ 图2：MI0030/图3：MI0037/图4：MI0029/图5：MI0046）。它们提 供了关于合金组成对一些合金实例的强度和延展性的影响的窥探 （insight）。如果团簇/颗粒是易碎的，则无大颗粒和团簇的显微组 织（“洁净的显微组织”）能够提供改进的延展性的优点。

图1是相对“洁净的显微组织”，尽管有12.7%的Er添加—延展 性是良好的（19%）。

图2示出了向图1的合金中添加Nd的效果。显微组织具有更多的 团簇且延展性下降（10%）。然而注意到，图1的合金具有更高的拉伸 性能。

图3含有比图1的合金更高的Er水平（18%）。这导致更多的团 簇并且尽管有强度的改进，但延展性下降到很低的水平（2%）。

图4的合金说明了与图1合金相比较低Er的组合（8%Er相对 13%Er）能够通过将Nd与该较低Er含量相结合而实现相对“洁净的显 微组织”以及与图1合金相似的性质。

图5图示了Lu的效果，这显现为提供与Er相似的方式，但是当 与图4的合金进行比较时，显现为就颗粒和团簇的自由度而言更容忍 Nd添加。

图6和图7图示了来自参比材料的拉制管和来自本发明合金 MI0029的微挤压管的显微组织中的差别。可以清楚看到，微挤压的材 料比拉制材料具有显著更少且更小的析出物。另外，挤压管的晶粒尺 寸从所挤压的块体材料的约15-20μm以及拉制条件的2μm-15μm显 著减小。

就结构而言，已发现当合金中具有1μm至15μm平均颗粒尺寸 的颗粒的面积百分数小于3%、且特别是小于1.5%时，加工性和/或延 展性的改进变为明显。最优选地，具有大于1μm且小于10μm平均 颗粒尺寸的颗粒的面积百分数小于1.5%。这些可检测颗粒往往是易碎 的。

就结构而言，已发现当晶粒尺寸减小时，加工性和/或延展性和/ 或强度的改进变为明显。

腐蚀行为

基于三种标准化测试更详细地研究所选合金体系的腐蚀行为。这 些测试的结果汇总在表2和表4中。

盐雾测试

首先根据ASTM B117使用含5％NaCl的喷雾执行标准化测试以评 估合金的工业可用性。样品暴露于测试条件持续所要求的天数并且随 后通过在10％的三氧化铬溶液中煮沸而移除腐蚀产物。确定样品的重 量损失并且以mpy（每年的密耳（mil）渗透）表示，这是国际实践中 的惯例。

在SBF中浸渍

抗腐蚀性也取决于腐蚀介质。因此，考虑合金的特殊用途，使用 另外的测试方法来确定在生理条件下的腐蚀行为。

对于在具有如下离子浓度的SBF（模拟体液）中的存放：142mmol/L 的Na⁺、5mmol/L的K⁺、2.5mmol/L的Ca²⁺、1mmol/L的Mg²⁺、1mmol/L 的SO₄^2-、1mmol/L的HPO₄^2-、109mmol/L的Cl^-和27mmol/L的HCO₃^-， 将挤压材料的圆柱形样品完全浸渍在名义37℃下的热介质中7天。随 后通过在10%的三氧化铬溶液中煮沸而去除腐蚀产物。对于ASTM B117 测试，测定样品的重量损失且以mpy表示。

需要注意的一个重要因素是绝对值可随每批测试变化。这可能使 绝对值的比较是困难的。为了解决这个问题，将标准件（已知参比类 型合金WE43（例如MI0034型合金））与每批受试合金一起进行测试。 参比物随后用作比较任何改进的基础。对参比物给定100%的值并且小 于此的值显示出改进（更少降解）。

但是，抗腐蚀性也取决于腐蚀介质以及同时作用的机械载荷条件。 因此，考虑合金的特殊用途，使用另外的测试方法来确定在生理条件 下的应力腐蚀开裂（SCC）行为。

在SBF中的EAC/SCC

进行在SBF介质中的应力测试以确定对环境辅助开裂（EAC）也称 为应力腐蚀开裂（SCC）的敏感性，并且将本发明的合金与WE43型参 比合金进行比较。

该测试包括测试机加工的圆柱形试样，该试样含有作为应力引发 部的尖锐切口。经由悬臂机构对这些样品加载固定重量。试样位于容 器的内部，其容许SBF介质将样品浸渍到大于样品的切口部分的水平。 介质每两天进行更换以便将测试期间的任何组分改变最小化。合格准 则是至少250小时连续暴露于SBF介质而无失效。其中在≥250小时 时发生失效的应力值定义为表4中报告的阈值。

为了确定所测试合金对SBF介质的敏感性。在空气中测试每个批次 直至失效。将该值与如上所述在SBF中的阈值应力进行比较并且将失效 应力的减小表示为“在空气中的切口强度”的百分数。可能的是该值越 接近100%，则该材料对EAC越不敏感。

从微挤压管和完全加工支架中的Mg离子释放

但是，由于还已知的是热机械处理和材料的表面条件会影响腐蚀 行为，因此我们也通过量化从微挤压管和实际的完全处理支架在SBF 中的Mg离子释放来表征材料的抗腐蚀性。

用于Mg离子释放测试的样品由上文所述的微挤压管制成。此外， 将所述挤压管激光束切割为支架的形状、电抛光、在球囊导管上压握 （crimped）、消毒并且扩展到适宜尺寸的软管内，在这里它们被流动 的SBF包围。在不同的时间点从测试溶液中取出样品并且借助于离子 色谱过程（在其它地方描述）进行定量Mg离子评测。WE43的拉制管 和相应的支架作为参比物。

盐雾测试的结果

出乎预料地，在NaCl气氛中的盐雾测试的结果清楚地表明，增加 的Er（Ho、Lu、Tb、Tm）含量显著地减小抗腐蚀性。更出乎预料的是 本发明合金在SBF（模拟血管植入物的实际的生物服役环境的溶液） 中的对抗腐蚀行为比盐雾测试好很多，这是由于先前的研究表明了在 盐雾中的质量损失（ASTM B117）与在SBF中的质量损失之间的独特关 系。SBF浸渍测试揭示，随着Er含量从6wt%增加至14wt%，质量损 失显著减小。从约18wt%Er起，腐蚀速率进一步劣化。

在SBF中浸渍的结果

本发明合金在浸入SBF中的测试说明了降解速率（腐蚀）的减小。 这最佳地表示为参比合金的百分比。在最佳情形中，本发明的实例示 出了大于10倍的降解改进。

一般而言，当Er、Ho、Lu、Gd（以及Tb和Tm）增加时，抗降解 性也改善，即，与参比物相比，测得的质量损失变得较低。在上文提 及的合金添加内，还显现出各元素之间的某些不同，其中一些元素显 示出更好的性能。还预计一些HRE的组合可在合适的合金含量下提供 协同益处。

在SBF中EAC/SCC的结果

表4提供了EAC测试的数据。将WE43型合金（DF9319）取作参照， 能够看到的是当HRE含量增加时，绝对容许限度的应力增大。这种改 进也表示为材料在空气（没有SBF介质影响）中测试时的实际强度的 百分比。该值越接近100%，则断裂越少地涉及介质并且因此该材料越 不易于在该介质中发生EAC（SCC）。

Er添加表现良好直到至少14重量%，但是在18重量%，性能降低 到低于参比WE43型合金的性能。其它HRE表现为不同的方式，例如仅 仅4%Gd添加提供了所测试合金的最佳抗EAC性，而Lu也表现良好， Ho表现不佳。

图8示出了合金DF9400的断口外观。该断口显示出初级开裂和次 级开裂。这种具有远离初级裂纹的次级开裂的开裂类型代表了SCC。

讨论：从微挤压管和完全加工支架中的Mg离子释放

表5

表5示出了从块体材料、挤压管和由这些挤压管制成的相应支架 中的Mg离子释放。这些值是以相应参比材料（图2中的参比WE43块 体材料用作关于本发明块体材料的参比物、WE43的拉制管关于本发明 的合金的挤压管、以及由WE43的拉制管制成的支架关于由本发明合金 的挤压管制成的支架）的百分比给出。

使用微挤压管和相应的支架以及使用拉制管和相应的支架作为相 应参比物的Mg离子释放测试揭示了本发明合金具有显著更小的Mg离 子释放（比参比材料少20-80%的Mg离子释放），从而表明显著更高 的抗腐蚀性。另外，当通过微挤压进行加工时，本发明合金的抗腐蚀 性变为比拉制的参比材料大约20-80%。可通过合适的电抛光以生产支 架而获得另外的改进（比由拉制的参比材料制成的支架少50-90%的Mg 离子释放）。尽管本发明合金在加工之后显示出改进的腐蚀性能，但 是参比材料的腐蚀性能在管拉制和抛光期间下降。

这可通过由本发明的组成变化和所加工的材料所导致的块体材料 的显微组织（参见章节“合金的机械性能和金相描述”）进行解释， 其中拉制的参比管显示出比微挤压材料显著更多的析出物。这些析出 物（已知为电化学更惰性）也存在于抛光表面上，从而生成加快溶出 率的电耦。

另外，晶粒尺寸从在挤压并拉制条件下的约15μm-20μm显著减 小到微挤压条件下的2μm-15μm。

实施例：Mg-4Y-2Nd-8Er-0.6Zr（MI 0029）和Mg-4Y-8Er-0.6Zr（DF9546）

在钢坩埚中在500-800℃下熔炼高纯度（>99.9％）的镁锭。使用 无熔剂技术利用保护气体的混合物如CO₂/2% SF₆或氩气/2％ SF₆保护 熔体免于发生燃烧和沉淀形成。在熔炼纯镁锭之后，将温度提高到 680-860℃，并且添加相应量的Y、Nd和Er以及Zr的合金成分。

在浇铸到水冷模具中以形成具有120mm标称直径和300mm长度 的棒材之前，通过搅拌使熔体均匀。在浇铸和冷却之后，将棒材机加 工至标称直径为75mm且长度为250mm，并且在约525℃下均匀化8 小时。

随后将该材料再加热到400-500℃，优选450℃，并且借助于液压 机进行挤压。所生成的圆杆具有12.7mm的直径。在进一步加工或测 试之前，从挤压件的开始和末端去除30cm长的片段。挤压的块体材 料的机械性能为：

MI0029：

YTS=246 MPa，其比WE43高约35 MPa。

UTS=322 MPa，其比WE43高约30 MPa。

E=18％，其比WE43小约8%。

图4中描绘了对应的显微组织。

DF9546：

YTS=195 MPa，其比WE43低约15 MPa。

UTS=283 MPa，其比WE43低约7 MPa。

E=24％，其比WE43小约2%。

特别是对于在血管领域中作为血管支承架（也为支架）的医疗应 用，必须将该挤压材料进一步加工为管，例如通过拉制或微挤压。支 架是具有由中空体形成的承载结构的腔内假体，该中空体在其端部处 敞开且其周缘壁由连接到一起的多个支杆形成，这些支杆能够以锯齿 状或曲折形构造折叠，其中所述支杆具有宽度和厚度为30-450μm的 典型尺寸。

通过微挤压工艺实现将所述挤压合金进一步加工成上述管。为了 微挤压，从块体材料机加工得到坯块。通过在200℃至480℃的升高的 温度下以及0.001mm/s至600mm/s的挤压速度的热加工过程对这些 坯块进行加工。用于血管支承架的微挤压管的典型尺寸具有不小于30 mm的长度、约2mm的直径和介于50μm与400μm之间的壁厚度。

除了已经描述的机械性能和腐蚀性能以外，这些特定合金的微挤 压管的机械性能与WE43管的比较如下：

MI0029：

YTS=189 MPa，其比拉制的WE43管高约25 MPa。

UTS=316 MPa，其比拉制的WE43管高约66 MPa。

E=26％，其比拉制的WE43管高约6%。

图7中给出了对应的显微组织。

DF9546：

YTS=173 MPa，其比拉制的WE43管高约10 MPa。

UTS=261 MPa，其比拉制的WE43管高约11 MPa。

E=29％，其比拉制的WE43管高约9%。

为了评测对类似于体内的、循环加载的血管支承架在特定腐蚀疲 劳中的环境辅助开裂的敏感性，我们通过激光切割和电抛光从微挤压 的管生产出实际的支架。

在测试之前，在球囊导管上将支架压握至小于1.5mm的直径并消 毒，例如ETO（环氧乙烷灭菌）或电子束（电子束灭菌）。支架随后 在具有相应直径的模拟动脉内过度扩展至其标称直径加上0.5mm，所 述模拟动脉事先填充有模拟体液（SBF）。先前的测试已经显示，对于 该新型合金，过扩展到约1mm直径是可能的，而由WE43制成的相同 支架容忍显著较小的过度扩展。本发明合金的改进的扩张预留显著地 有利于装置在临床实践中的安全性。

将内部具有支架的模拟动脉置于测试腔中，其中施加循环的生理 载荷。在特定的时间段（14天和28天）之后，将一些动脉转移到另 一测试腔内，在该测试腔中可测量支架的径向强度。用环氧树脂填充 一些另外的动脉以便对支架支杆的剩余承载截面进行金相检测。为了 比较，我们使用了由WE43管件制成的相同支架设计。

图10中描绘的相对降解得分（其定义为在腐蚀期间剩余的金属归 一化到对应参照值的百分数）的结果令人印象深刻地表明，当在腐蚀 环境中循环加载时，本发明的合金表现出比参比物显著更小的一致腐 蚀（-25%）。

图9中描绘的相对破坏压力测量（其定义为绝对破坏压力归一化 到参比物的初始破坏压力）的结果也令人印象深刻地表明，由本发明 合金制成的支架由于更高的强度、更低的屈服比率和更高的应变硬化 而具有显著更高的初始破坏压力（+10%）。另外，所述支架在显著更 长的时间段上维持这种高的初始水平的支承能力而没有断裂或碎裂， 从而表明了对特定腐蚀疲劳中的环境辅助开裂的显著更小的敏感性。

将非常易溶的Er添加到Mg-Y-Zr和Mg-Y-Nd-Zr合金中的有利效 果也变为明显，特别是在将微挤压之后的显微组织与微挤压的WE43 的显微组织进行比较时。在图6中可以看到在WE43管中存在大比例的 大析出物的线性聚集体（条串）（图7）而在MI0029管中颗粒显著更 细且更均匀地分布。这些颗粒可以作为充当电化腐蚀的阴极以及在静 态或循环加载期间的裂纹萌生侧，并且因此是不利的。