一种治疗骨髓纤维化和肝纤维化的药物组合物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗骨髓纤维化和肝纤维化的药物组合物，按重量份数比制成此药物组合物的主要药效原料为：醋鳖甲200～300；炒桃仁300～400；熟大黄50～150；三棱100～200；水蛭300～400；地黄100～200；紫河车10～110；三七10～110；甘草50～150。其制备方法为：按照上述配方称取各药效原料，通过粉碎、水提浓缩或二者结合的方式将各药效原料混匀，即得。本发明的药物组合物能够软坚散结、祛瘀生新、养血生血，用于瘀血阻滞、新血不生所致的胁下积块、面黄乏力、心悸、气短及原发性骨髓纤维化、肝硬化症见肝脾肿大、贫血等证候者。

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其是一种以植物中草药为原料制成的用 于软坚散结、祛瘀生新、养血生血的药物制剂及其制备方法。

背景技术

骨髓纤维化又称骨髓硬化症，表现为肝脾肿大，贫血，属中医“‘癥 积”的范畴，素因肝气不舒，气滞血瘀，瘀血阻滞；或因热毒入侵， 损伤肝经，肝藏血，热毒与血搏结，积而成形而见胁下积块（肝脾肿 大），瘀血不祛，新血不生，而见面黄、乏力等亏虚表现。肝纤维化 是慢性肝病重要的病理特征，也是肝硬化发生的必经阶段。本病属中 医学的“胁痛”、“ 瘕”、“积聚”等范畴。《灵枢五邪》篇曰： “邪在肝，则两胁中痛”。《证治汇补胁痛》对其病因提出：“因暴 怒伤触，悲哀气结，饮食过度，风冷外侵，跌扑伤形……或痰积流注 ，或瘀血相搏，皆能为痛”。故而肝络瘀阻为纤维化的主要病机。肝 纤维化是指肝组织内细胞外基质成分过度增生和异常沉积，造成肝脏 结构或功能异常的病理变化，结构上可表现为肝窦毛细血管化、肝小 叶内及汇管区肝纤维化；功能上可出现肝功能减退、门静脉高压等表 现。目前尚无专门针对此病症的特效药物治疗，多采用抗病毒、调节 免疫、恢复肝功能及抗纤维化等综合治疗。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种治疗骨髓纤维化和肝纤维化的药 物组合物及其制备方法，能够软坚散结、祛瘀生新、养血生血， 用于瘀血阻滞、新血不生所致的胁下积块、面黄乏力、心悸、气短及 原发性骨髓纤维化、肝硬化症见肝脾肿大、贫血等证候者。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下。

一种治疗骨髓纤维化和肝纤维化的药物组合物，按重量份数比制成此 药物组合物的主要药效原料为：醋鳖甲200～300；炒桃仁300～400； 熟大黄50～150；三棱100～200；水蛭300～400；地黄100～200；紫河 车10～110；三七10～110；甘草50～150。

作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此药物组合物的 主要药效原料为：醋鳖甲230～250；炒桃仁300～340；熟大黄75～85 ；三棱110～130；水蛭300～340；地黄110～130；紫河车35～45；三 七22～26；甘草75～85。

作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此药物组合物的 主要药效原料为：醋鳖甲240；炒桃仁320；熟大黄80；三棱120；水蛭 320；地黄120；紫河车40；三七24；甘草80。

作为本发明的一种优选技术方案，按重量份数比制成此药物组合物的 主要药效原料为：醋鳖甲230；炒桃仁340；熟大黄80；三棱130；水蛭 340；地黄110；紫河车45；三七25；甘草75。

上述治疗骨髓纤维化和肝纤维化的药物组合物的制备方法：按照上述 配方称取各药效原料，通过粉碎、水提浓缩或二者结合的方式将各药 效原料混匀，即得。

作为上述制备方法的一种优选技术方案，其特征步骤包括：

A、按照上述配方称取各药效原料，其中醋鳖甲、熟大黄、水蛭、 紫河车、三七粉碎成细粉；

B、炒桃仁、三棱、地黄、甘草四味加水煎煮，煎液滤过，滤液浓缩至 相对密度为1.15g／ml～1.25g／ml的清膏；

C、将步骤A所得细粉加入到步骤B的清膏中，混匀，干燥，粉碎成细粉 ，过筛，即得。

作为上述制备方法的一种优选技术方案，每100g步骤C所得粉末用炼蜜 27g～33g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成品。

作为上述制备方法的一种优选技术方案，步骤B中，炒桃仁、三棱、地 黄、甘草四味加水煎煮2～4次，共煎煮2小时～4小时，合并煎液后继 续后续步骤。

作为上述制备方法的一种优选技术方案，按照上述配方称取各药效原 料，粉碎成细粉，过筛，即得。

作为上述制备方法的一种优选技术方案，每100g所得粉末用炼蜜27g～ 33g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得成品。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

本发明的功能主治：软坚散结、祛瘀生新、养血生血，用于瘀血阻滞 、新血不生所致的胁下积块、面黄乏力、心悸、气短及原发性骨髓纤 维化、肝硬化症见肝脾肿大、贫血等证候者。

本处方临床上用于治疗原发性骨髓纤维化，肝硬化，取得可靠疗效。 方中重用大黄活血化瘀，解毒通络，去瘀生新，鳖甲能软坚散结，对 瘕痞块有软缩作用，与大黄配伍可以增加大黄活血化瘀功效，三棱、  桃仁散结逐瘀，川贝母化痰散结，土鳖虫化瘀止痛、破积通络，补 血 活血。诸药合用，共达活血化瘀、通络散结之功效，从而减少肝脏纤 维组织，减轻肝脾大，改善肝功能。经临床应用验证本制剂无不良反 应，毒性较小，安全可靠。

以下试验例进一步说明了本发明的有益效果。其中所使用的本发明产 品样品为下述实施例1制备的丸剂产品。人体试验时本发明的用法用量 为：口服,一次1袋（8g），一日2～3次。

试验（1）、小白鼠急性毒性试验。

河北省医学科学院对本品的小鼠急性毒性试验做了研究，结果表明： 昆明品系小鼠20只，经口一日两次灌胃给药，给药量为45g生药/kg（ 相当于临床用量的50倍）时，连续观察一周，小鼠无死亡，未发现任 何不良反应。根据《中药新药研究指南》（94～0198）第二章急性毒 性试验结果评价标准，本品经口服急性毒性为基本无毒。

试验（2）、小白鼠药效试验。

河北医科大学中医学院中药药理教研室对本品的药效进行了实验研究 ，结果表明本品（0.7g/kg、1.4g/kg、2.8g/kg）可明显降低四氯化碳 诱导的肝纤维化模型大鼠血清ALT水平，升高ALB含量，改善肝功能， 明显减低四氯化碳致肝组织中羟脯氨酸含量；病理检查证明本品治疗 组肝纤维化病变减轻。

试验例（3）、大鼠长期毒性试验。

河北省医学科学院毒理检测中心对本品进行了大鼠长期毒性试验。结 果表明，口服悬浮液给药，给药剂量为27g、13.5g、6.75g生药/kg（ 相当于临床用量的30、15、7.5倍），受试药物对Wistar大 鼠灌胃给药90天长期试验表明，动物一般状况未见异常，各给药组的 血红蛋白、红细胞计数、血小板计数、白细胞计数及分类等血液指标 ，天门冬氨酸氨基转化酶、丙氨酸氨基转化酶，碱性磷酸酶、尿素氮 、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆红素、肌酐、总胆固醇等血液生化学 指标，与空白对照组比较均无明显差异。各给药组动物的主要脏器重 量系数与对照组比较，除高剂量组肝脏系数增高（P＜0.05）外，其他 未见显著性差异。病理学检查除高剂量两只大鼠出现肝脏脂肪变性外 ，其余各组脏器均未见异常。停药14天后，各给药组动物的血液学指 标、血液生化学指标、主要脏器重量系数与对照组比较均无差异；病 理学检查各组脏器亦未见异常，病理学检查未见异常。说明本品在本 实验条件下用药是基本安全的。提示本品在规定剂量下使用可能安全 可靠。

试验例（4）、临床疗效观察。

为了验证本发明药物组合物治疗肝纤维化的临床疗效性和安全性，河 北省石家庄平安医院，采用随机对照的观察方法，与阳性对照药复方 鳖甲软肝片进行临床对比观察，受试病例均为符合病毒性肝炎的诊断 标准、中医辨证为瘀血阻滞，肝肾亏虚证者并签署知情同意书的病例 。试验从2007年1月开始至2010年11月结束，共计完成临床观察120例 ，其中试验组60例，对照组60例。本组研究结果示，两组治疗疾病治 疗2个疗程后评价疗效，总有率、显效率治疗组与对照组比较，无显著 性差异，说明近期疗效，两组相当；治疗3个疗程观察组总有效率80. 0%，优于对照组66.7%，有统计学意义（P＜0.05）； 两组中医症候疗效分析: 两组3疗程后肝功能、中医证候与治疗前比 较明显改善（P＜0.05），且观察组改善程度明显优于对照组（P＜0. 05）；两组治疗前后肝功能变化比较:两组治疗前后肝功能俱有改善， 治疗后本发明药物组合物观察组肝功能改善明显好于复方鳖甲软肝片 对照组。两组不良反应汇总分析:两组均未发现不良反应，如：腹泻、 发热、过敏反应等。肾功能、血象及心电图等方面也无异常表现，说 明本制剂在临床使用上是安全可靠的。结论：本发明药物组合物治疗 肝纤维化有效，不良反应少见，而且轻微。本发明药物组合物较长时 间应用无毒副作用，治疗依从性好，且应用时间越长治疗效果更佳， 与复方鳖甲软肝片对照比较突现其优势，本发明药物组合物的研究不 仅丰富了骨髓纤维化及肝纤维化所致的血细胞较少的治疗药物，而且 填补了骨髓纤维化中成药物治疗的空白。

具体实施方式

以下实施例详细说明了本发明。本发明所使用的各种原料及各项设备 均为常规市售产品，均能够通过市场购买直接获得。

本发明药物组合物的服用方法为：口服，一次1袋，每袋装8g，一日2 ～3次，三个月为一疗程；忌辛辣、生冷、油腻食物。

下述实施例中涉及到“粗粉”、“细粉”、“最细粉”等概念，其具 体含义如下：

①粉末分等：

最粗粉 指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20％的粉 末；

粗 粉  指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40％的 粉末；

中 粉  指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60％的 粉末；

细 粉  指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95％的粉 末；

最细粉 指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95％的粉末 ；

极细粉 指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95％的粉末 ；

②药筛分等：

实施例1

一种治疗骨髓纤维化和肝纤维化的药物组合物，按重量份数比制成此 药物组合物的主要药效原料为：醋鳖甲240；炒桃仁320；熟大黄80； 三棱120；水蛭320；地黄120；紫河车40；三七24；甘草80。其制备步 骤包括：

A、按照上述配方称取各药效原料，其中醋鳖甲、熟大黄、水蛭、紫河 车、三七粉碎成细粉；

B、炒桃仁、三棱、地黄、甘草四味加水煎煮3次，每次1小时，合并煎 液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15g／ml～1.25g／ml（50℃～60 ℃）的清膏；

C、将步骤A所得细粉加入到步骤B的清膏中，混匀，干燥，粉碎成细粉 ，过筛；

D、每100g步骤C所得粉末用炼蜜27g～33g加水制成水蜜丸1000g，干燥 ，得成品。

实施例2

一种治疗骨髓纤维化和肝纤维化的药物组合物，按重量份数比制 成此药物组合物的主要药效原料为：醋鳖甲230；炒桃仁340；熟大黄 80；三棱130；水蛭340；地黄110；紫河车45；三七25；甘草75。其制 备步骤包括：

A、按照上述配方称取各药效原料，粉碎成细粉，过筛；

B、每100g所得粉末用炼蜜27g～33g加水制成水蜜丸1000g，干燥，得 成品。

另外，本发明上述实施例制备的干膏、稠膏或粉末混合物可以加入蜂 蜜或其他药学上可接受的赋形剂，制成丸剂或其他临床上可接受的颗 粒剂、滴丸剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、口服液体制剂等。

上述描述仅作为本发明可实施的技术方案提出，不作为对其技术方案 本身的单一限制条件。