透皮递送系统、其制备方法以及使用所述系统的透皮递送方法

摘要

本申请公开了具有多粘胶层的透皮递送系统，其具有作为控制药物递送速率的中间层的不含药物的粘胶层。所述透皮递送系统在施用于皮肤后的早期提高透皮递送速率并且在中期和后期提供对药物递送速率的持久控制。因此，能够以持久的方式控制对治疗有效的药物递送速率。

说明书

技术领域

本公开涉及包含多个粘胶层(包括不含药物的中间粘胶层)的透皮递 送系统、其制备方法以及使用所述系统的透皮递送方法。

背景技术

将药物给药于患者的途径可随特定的疾病或药物的性质而不同。透皮 给药是所述给药途径中的一种。当其他给药方法例如口服给药不适用时可 应用透皮给药以容易地递送药物。

然而，药物的透皮递送可能在药物释放速率的控制、药物释放时间等 方面存在缺陷。

已开发了各种透皮递送系统来解决这一问题。例如，在两层粘胶层之 间引入微孔膜来控制透皮递送的速率。另外，已开发了用于递送雌二醇/黄 体酮的由两种具有不同递送速率的粘胶组成的透皮贴剂。

发明内容

技术问题

因为透皮递送的起始速率缓慢，所以现有的透皮递送系统需要很长的 时间来达到期望的作用。另外，在中期和后期，由于所述系统的药物浓度 降低，所以不能持续地维持药物递送。

因此，本公开涉及提供能够改进在早期需要很长的时间来达到期望的 作用以及在中期和后期药物递送速率降低这些问题的透皮递送系统。另外， 本发明还涉及提供具有最小化的皮肤刺激的透皮递送系统。

解决技术问题的技术方案

在一个一般方面，本文提供透皮递送系统，其包含：包含药物的第一 粘胶层；提供于所述第一粘胶层之下以与所述第一粘胶层接触并控制所述 药物的递送速率的不含药物的第二粘胶层；和提供于所述第二粘胶层之下 以与所述第二粘胶层接触并包含药物的第三粘胶层。

在另一个一般方面，本文提供制备透皮递送系统的方法，其包括：在 背衬层膜的一面形成包含药物的第一粘胶层；形成控制所述药物的递送速 率的不含药物的第二粘胶层以与所述第一粘胶层接触；和形成包含所述药 物的第三粘胶层以与所述第二粘胶层接触。

在另一个一般方面，本文提供使用所述透皮递送系统的透皮递送方法。

本发明的有益效果

根据本公开的实施方案的透皮递送系统在施用后的早期提供快速皮肤 渗透并且通过持续地控制皮肤渗透速率解决在中期和后期皮肤渗透速率降 低的问题。另外，所述透皮递送系统甚至在长时间施用于皮肤后只引起低 皮肤刺激。

附图简述

从下文的详细描述结合附图，所公开的示例性实施方案的上述和其他 方面、特征和优点会变得更明显，所述附图中：

图1是图示说明根据示例性实施方案的透皮贴剂的横截面视图；

图2是比较比较例1和商购产品的血药浓度的图[在图2中，X轴是时 间(hr)并且Y轴是浓度(ng/mL)]；

图3是比较实施例1和商购产品的血药浓度的图[在图3中，X轴是时 间(hr)并且Y-轴是浓度(ng/mL)]；

图4是比较实施例1和商购产品的体外皮肤渗透的图[在图4中，X轴 是时间(hr)并且Y轴是渗透的药物(μg/cm²)]以及

图5是显示实施例2的皮肤渗透试验结果的图[在图5中，X轴是时间 (hr)并且Y轴是渗透的药物(μg/cm²)]。

本发明的最佳实施方式

下文结合显示了示例性实施方案的附图更全面地描述示例性实施方 案。然而，本公开可具有许多不同形式的实施方案并且不应理解为限于本 文所述的示例性实施方案。相反，提供这些示例性实施方案是为了使本公 开彻底且完整，并向本领域技术人员全面地说明本公开的范围。在本说明 书中，公知的特征和技术的细节可能被省略以避免对所提供的实施方案造 成不必要的混淆。

本文使用的术语仅用于描述具体的实施方案并不旨在限制本公开。除 非上下文另外指明，本文使用的英文单数形式“a”、“an”和“the”还旨在包括 复数形式。而且，英文术语a、an等的使用不表示对数量的限制，而是表 示存在至少一个所提及的项目。术语“第一”、“第二”等的使用不表示任何 具体的顺序，而是用他们来区别不同的要素。此外，术语第一、第二等的 使用不表示任何等级或重要性，而是用所述术语第一、第二等将一种要素 与另一种要素区分开来。还应理解，当在本说明书中使用时，术语“包含 (comprises)”和/或“包含(comprising)”，或“包括(includes)”和/或“包括 (including)”指明存在所陈述的特征、部分、整体、步骤、操作、要素和/或 组分，但是不排除存在或添加一个或多个另外的特征、部分、整体、步骤、 操作、要素、组分和/或它们的组。

除非另外定义，本文使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与 本领域普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。还应理解，术语(例 如常用词典中定义的那些)应解释为具有与它们在相关领域和本公开的背 景下的含义一致的含义，而不应以理想化的或过于形式的含义加以解释， 除非本文明确地如是定义。

在所述附图中，所述附图中相同的编号表示相同的要素。为清晰起见， 所述附图的形状、大小和局部等可能被放大。

下文详细描述根据本公开的示例性实施方案的透皮递送系统、其制备 方法以及使用所述系统进行透皮递送的方法。

本文中使用的“透皮递送系统”指使能够透过皮肤递送药学活性药物的 系统，并且包括任何类型，例如贴剂。

如本文中所使用，包含于所述透皮递送系统内的“组合物”包含多层结 构的透皮递送系统中包含的所有药物和粘胶。如果包含除所述药物和所述 粘胶以外的物质，则该添加物也包含于所述组合物中。

透皮递送系统通常表现出这样的释放特征，其中当粘胶基质中维持足 够的药物浓度时，透皮药物递送速率一直维持到中期，但是当药物浓度降 低时所述递送速率降低。

为了解决现有透皮递送系统的问题，本公开的实施方案提供多层结构 的透皮递送系统，其包含提供于各自包含药物的第一粘胶层和第三粘胶层 之间的不含药物的中间层。所述中间层不包含所述药物并且可通过使用与 相邻粘胶层的粘胶不同的粘胶来充当所述药物的递送速率控制层。具有此 类结构的透皮递送系统可在早期提供快速的药物递送速率以及在中期和后 期提供药物递送速率不降低的持续的药物递送速率模式。

因此，根据本公开的实施方案的透皮递送系统可包含：包含药物的第 一粘胶层；提供于所述第一粘胶层之下以与所述第一粘胶层接触并控制所 述药物的递送速率的不含药物的第二粘胶层；和提供于所述第二粘胶层之 下以与所述第二粘胶层接触并且包含所述药物的第三粘胶层。

在根据本公开的实施方案的透皮递送系统中，所述药物仅包含于所述 第一粘胶层和所述第三粘胶层内，不包含于所述第二粘胶层内。所述第二 粘胶层用于控制所述药物的递送速率。所述第二粘胶层可包含一层或多层 粘胶层。另外，可在与皮肤直接接触的最外层提供另一速率控制层来控制 皮肤渗透的速率。

图1是图示说明根据本公开的示例性实施方案的透皮贴剂的横截面视 图。

参考图1，透皮递送系统可为多层贴剂并且可具体地包含对药物不可渗 透的背衬层10、与所述背衬层10接触并且包含药物的第一粘胶层20(所 述药物的量足以提供治疗有效量)、与所述第一粘胶层20接触并控制所述 药物的渗透速率的不含药物的第二粘胶层30、与所述第二粘胶层30接触并 且还与皮肤接触并且包含药物的第三粘胶层40(所述药物的量足以提供治 疗有效量)、以及与所述第三粘胶层40接触并且在施用前可被除去的可去 除的防粘层(release layer)。

在所述多层透皮递送系统中，所述第三粘胶层40与皮肤直接接触并且 能够在给药早期的过程中递送所述药物。所述第一粘胶层20能够从中期开 始持续地递送所述药物。所述第二粘胶层30与所述第一粘胶层20接触并 且可进行控制使得可在所述早期后以持续的速率从所述第一粘胶层递送所 述药物。

在施用所述透皮递送系统后的中期和后期，由于所述第三粘胶层内的 药物的浓度逐渐降低，所述药物的递送降低。可通过如在本公开的实施方 案中那样提供，在所述中期和后期使所述药物从所述第一粘胶层经所述第 二粘胶层提供至所述第三粘胶层来解决这一问题。当不存在所述第二粘胶 层时，所述第一粘胶层与所述第三粘胶层接触，当所述第三粘胶层内的药 物耗尽时，所述药物会被立刻从所述第一粘胶层提供至所述第三粘胶层。 在该情况下，在所述中期和后期，所述药物从所述第一粘胶层向所述第三 粘胶层的进入逐渐减少。因此起始皮肤渗透速率得不到维持并且难以在24 小时内持续地递送药物。

如果所述第二粘胶层包含所述药物，则所述第三粘胶层40中的药物耗 竭会以与不存在所述中间层时相似的方式快速地从所述第二粘胶层30得到 补充。因此，所述药物被从所述透皮递送系统中快速耗尽并且所述药物的 递送在所述中期和后期快速降低。

相反，如在本公开的实施方案中，如果所述第二粘胶层30不包含所述 药物，则将所述药物从所述第一粘胶层20提供至所述第二粘胶层30并接 着从所述第二粘胶层转移至所述第三粘胶层40需要时间。因此，如果所述 第二粘胶层不包含所述药物，由于转移所述药物需要时间，所以所述第二 粘胶层可充当药物递送速率控制层，并且通过防止在所述中期和后期中递 送速率快速降低，可在24小时内持续维持药物释放速率。

所述第二粘胶层30不是例如微孔中间膜，但是包含能够溶解所述药物 的粘胶。当使用不能溶解所述药物的微孔中间膜来控制皮肤渗透速率时， 只能通过膜厚度、孔径等来控制药物递送速率。然而，由于孔径与药物大 小相比是很大的，所以将所述药物转移通过微孔中间膜的孔在速率控制方 面无效。另外，为了使药物穿过完全不能溶解该药物的固体膜，需要能够 溶解该药物的液体介质。因此，将微孔中间膜应用于基质型贴剂具有一定 局限性。相反，当如在本公开的实施方案中那样将粘胶用作控制速率的中 间层时，由于所述粘胶能够溶解所述药物，所以其有效地控制药物渗透速 率，并且可根据所述粘胶的特性和性质利用所述粘胶层和所述药物之间的 各种相互作用。

在本公开的实施方案中，包含于所述第一粘胶层和所述第三粘胶层内 的粘胶可具有相同的或不同的组成。

举例而言，用于所述第一粘胶层和/或所述第三粘胶层内的粘胶可为选 自丙烯酸酯粘胶、橡胶粘胶、硅酮粘胶和丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶的一种 或多种粘胶。

尽管不应认为具有限制性，如果所述药物具有氨基、酰胺或羧基，则 所述第一粘胶层和/或所述第三粘胶层的粘胶可为不具有官能团或具有羟 基的粘胶，例如丙烯酸酯粘胶或丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶。

所述丙烯酸酯-橡胶共聚物的大分子单体可包括乙烯-丁烯大分子单体、 乙烯-丙烯大分子单体、乙烯-丁烯-丙烯大分子单体等。所述丙烯酸酯-橡胶 共聚物的丙烯酸酯聚合物可包括从丙烯酸C₄-C₁₈烷基酯单体(例如丙烯酸2- 乙基己酯(2-EHA)、丙烯酸甲酯(MA)和丙烯酸2-羟基乙酯(2-HEA))聚合的 那些。所述丙烯酸酯-橡胶共聚物的实例包括但不限于DT87-502A、 DT87-503A、DT87-504A(Henkel，Germany)等。

当使用所述丙烯酸酯-橡胶共聚物粘胶时，可根据具体的药物及其特性 改变所述共聚物中组分的聚合程度和重量比以控制所述药物在所述粘胶层 中的含量和溶解度以及所述药物的皮肤渗透。例如，所述共聚物粘胶中的 橡胶含量增加导致所述药物在所述粘胶层内的溶解度降低以及所述药物从 所述透皮系统的释放能力增加。

在所述共聚物粘胶中，丙烯酸酯单体和橡胶单体的重量比(wt％)可为 95∶5-10∶90，特别是90∶10-20∶80，更特别是90∶10-30∶70。

所述第一粘胶层和/或所述第三粘胶层还可包含含有所述药物的微孔 二氧化硅。换言之，可将所述药物包囊于微孔二氧化硅的孔内以进一步控 制皮肤渗透速率。可将所述微孔二氧化硅仅包含于所述第一粘胶层或所述 第三粘胶层内，或包含于所述第一粘胶层和所述第三粘胶层二者内。粒度 较小的二氧化硅由于表面积较大能够包含更多的药物。将所述药物包囊于 微孔二氧化硅颗粒内导致所述药物在所述透皮系统内的轨迹更长，由此降 低所述药物的释放速率。当包囊于所述微孔二氧化硅的孔内的药物的量增 加时这一作用更显著。另外，所述微孔二氧化硅的应用提高可能由于热或 氧化而变得不稳定的药物的稳定性，例如具有含氮官能团如胺、酰胺或氨 基的药物。

在本公开的实施方案中，包含所述药物的微孔二氧化硅可均匀地分散 在所述粘胶层中。当所述第一粘胶层和/或所述第三粘胶层包含所述微孔二 氧化硅时，所述药物可仅以包囊于所述微孔二氧化硅内的形式存在，或以 包囊的或未包囊的两种形式存在。

作为非限制性实例，所述微孔二氧化硅可为属于无定形二氧化硅的多 孔性沉淀二氧化硅，其具有球形或类球形颗粒形状并且粒度至少为10μm。 所述多孔性沉淀二氧化硅作为具有良好流动性(甚至在吸收多达自身重量 0.5-3倍的溶剂后)的颗粒或粉末存在并且不会凝聚。

作为非限制性实例，为了均匀地控制活性成分从所述二氧化硅的释放， 所述二氧化硅可具有窄粒度分布。例如，所述二氧化硅的粒度可为50-1000 μm，特别是300-800μm。按重量计，所述微孔二氧化硅可以0.001-15wt％， 特别是0.001-5wt％的量包含于所述第一粘胶层和/或所述第三粘胶层内。

在本公开的示例性实施方案中，当将所述药物包囊时，可将皮肤渗透 促进剂一起包囊于所述微孔二氧化硅内。如果所述药物处于固体状态，可 将皮肤渗透促进剂而不是有害的有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮、DMSO 等)用作将所述药物包囊于所述二氧化硅的孔内的溶剂。如果使用所述有 害的有机溶剂，在将所述药物包囊于所述二氧化硅的孔内之后需要将所述 溶剂干燥。在该过程中，对热敏感的药物可能被降解。

作为非限制性实例，所述皮肤渗透促进剂可为选自多元醇例如丙二醇、 胺例如乙醇胺、多元醇酯例如单月桂酸丙二醇酯、表面活性剂等的一种或 多种。

作为非限制性实例，可通过混合或溶解，在不超过1小时的短时间内 将所述药物和/或所述皮肤渗透促进剂包囊于所述二氧化硅的孔内。接着， 可将包含药物和/或所述皮肤渗透促进剂的二氧化硅组合物与所述粘胶直 接混合，或通过向所述二氧化硅组合物中加入聚合物材料例如纤维素或聚 乙烯吡咯烷酮来提供粘性并接着将所得组合物施加在所述粘胶层上。

如果使用所述微孔二氧化硅，则根据本公开的实施方案的透皮递送系 统可包含释放阻滞剂。可在将所述药物包囊于所述二氧化硅的孔内之后处 理(treat)所述释放阻滞剂，或将其与所述药物一起包囊于所述二氧化硅 的孔内。如果将所述释放阻滞剂与所述药物一起包囊于所述二氧化硅的孔 内，则所述药物从所述二氧化硅的孔内逸出(escape)所需的时间增加。

所述释放阻滞剂可选自多种已知的材料。作为非限制性实例，可使用 选自以下的一种或两种的组合：羧甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、 丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、 三醋酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸 丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸 酯)、聚(甲基丙烯酸十二酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸十六酯)、 聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚对苯二甲酸 乙二酯、羟乙基纤维素、聚葡萄糖、聚(丙烯酸)、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙 烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、琼脂、角叉菜胶、黄原胶、羟 丙基甲基纤维素以及聚乙二醇。

在本公开的实施方案中，所述第一粘胶层和所述第三粘胶层各自的厚 度可为约30μm-约300μm，或约30μm-约200μm。如果所述粘胶层的厚 度小于30μm，则由于所述粘胶层的低厚度而难以均匀地控制其厚度。并 且，如果所述粘胶层的厚度超过300μm，则由于冷流动(cold flow)，在除 去所述透皮递送系统后所述粘胶可保留在皮肤上。

在本公开的实施方案中，所述第一粘胶层和所述第三粘胶层可占整个 透皮递送系统的10-90wt％，特别是30～90wt％。可根据所述药物的特性以 及需要的皮肤渗透量和模式来调节所述第一粘胶层和所述第三粘胶层的重 量比例。举例而言，对于需要速效的抗心绞痛药物、戒烟辅助药物、镇痛 药、麻醉药或消炎镇痛药，可将所述药物以较大的量包含于所述第三粘胶 层内。相反，当需要长效时(例如避孕药或激素药物)，可将所述药物以较 大的量包含于所述第一粘胶层内。在本公开的实施方案中，所述第一粘胶 层和所述第三粘胶层的重量比例可相同或不同。

因此，包含于所述第一粘胶层和所述第三粘胶层内的药物及其浓度可 相同或不同。当所述层包含不同量的所述药物时，药物含量的差异可能不 大于30wt％。如果所述差异大于30wt％，则具有较低药物含量的粘胶层内 的皮肤渗透驱动力就弱小，并且在具有较高药物含量的粘胶层内可出现药 物结晶。

在本公开的实施方案中，所述第二粘胶层充当速率控制层并且包含粘 胶而不包含药物。所述第二粘胶层可减缓所述药物从所述第一粘胶层到所 述第三粘胶层的快速转移，由此适当地维持药物递送速率。

为了提供持久的药物递送速率，用于所述第二粘胶层内的粘胶可与用 于所述第一粘胶层和/或所述第三粘胶层内的粘胶不同。

另外，与用于所述第一粘胶层和所述第三粘胶层内的粘胶相比，用于 所述第二粘胶层内的粘胶可具有更低的所述药物的溶解度。另外，用于所 述第二粘胶层内的粘胶与用于所述第一粘胶层和所述第三粘胶层内的粘胶 的极性可具有很大差异。

更详细地说，如果与所述第一粘胶层的粘胶相比，所述第二粘胶层的 粘胶具有更低的溶解度，则所述药物大部分保留在所述第一粘胶层内。因 此，所述药物进入所述第二粘胶层的转移速率和量降低。由于所述第二粘 胶层的所述药物的溶解度低，所以在该粘胶层内包含较少的药物。因此， 如果将所述第二粘胶层提供于所述第一粘胶层和所述第三粘胶层之间，则 所述透皮递送系统中药物的转移速率由于所述第二粘胶层而降低，并因此 减缓了所述药物的透皮渗透。因此，甚至在施用所述透皮递送系统后的中 期和后期仍可使药物透皮递送维持恒定。

在本公开的示例性的实施方案中，所述第一粘胶层和/或所述第三粘胶 层内使用的粘胶的所述药物的溶解度可为所述第二粘胶层的所述药物的溶 解度的1.1-50倍，特别是1.5-30倍，更特别是1.5-10倍。由于所述第一粘 胶层和所述第三粘胶层的所述药物的溶解度高，所以防止了结晶并且可将 所述药物稳定地包含于所述层内。如果所述溶解度低于1.1倍，则难以防止 所述药物内流入所述第二粘胶层并且难以达到期望的所述药物的持久转 移。并且，如果所述溶解度超过50倍，则所述药物可能不会从所述第一粘 胶层和/或所述第三粘胶层释放。结果整个皮肤渗透速率降低。

在一个实施方案中，作为所述速率控制层的所述第二粘胶层的数量可 为一层或多层，特别是一层至三层。如果使用多于一层，则可更精细地控 制药物递送速率。各速率控制层可包含相同的或不同的粘胶。可使用具有 相同或相似的所述药物的溶解度和相同或相似的极性的粘胶。

可根据所述第一粘胶层和/或所述第三粘胶层的粘胶、所涉及的药物及 其特性选择所述速率控制层的粘胶。作为非限制性实例，可使用选自丙烯 酸酯粘胶、橡胶粘胶和硅酮粘胶的一种或多种。尽管不应认为具有限制性， 当所述药物具有氨基、酰胺或羧基时可使用硅酮粘胶或橡胶粘胶。

用作所述速率控制层的粘胶的硅酮粘胶可为包含在硅上具有甲基取代 的单体、在硅上具有苯基取代的单体或它们的混合物的粘胶。实例包括 Bio-PSA 7-4101、Bio-PSA 7-4102、Bio-PSA 7-4201、Bio-PSA 7-4202、Bio-PSA 7-4301、Bio-PSA 7-4302、Bio-PSA 7-4501、Bio-PSA 7-4601(Dow Corning) 等。

而且，所述丙烯酸酯粘胶的实例可包括DT87-2196、DT87-2510、 DT87-2677、DT87-2852、DT87-4098、DT87-9301、DT87-202A、DT87-208A、 DT87-235A(Henkel，Germany)等。

而且，所述橡胶粘胶的实例可包括DT87-608A、DT87-611A等。另外， 可使用分子量为约500000-1500000道尔顿的高分子量聚异丁烯(PIB)和分 子量为约100-10000道尔顿的低分子量PIB的混合物。

另外，可提供一层或多层可不与所述第二粘胶层接触的另外的速率控 制粘胶层。举例而言，可将其提供于所述第三粘胶层之外。

所述第二粘胶层的厚度可为5-200μm，特别是5-100μm。如果所述厚 度低于5μm，则由于所述粘胶层的低厚度而难以均匀地控制其厚度。并且， 如果所述粘胶层的厚度超过100μm，则在除去所述透皮递送系统后所述粘 胶可保留在皮肤上(冷流动)，或者所述粘胶基质层内可出现分离(粘胶无 效)。另外，所述药物渗透速率可能被过度降低。

所述第二粘胶层可占本公开的透皮递送系统的总重的1-70wt％，特别 是1-60wt％。

在本公开的实施方案中，举例而言，可将所述第一粘胶层/所述第二粘 胶层/所述第三粘胶层构造成橡胶粘胶/丙烯酸酯粘胶/橡胶粘胶(下文中称 作R/A/R)。但是并不建议这样，因为当在不含药物的所述第二粘胶层内使 用具有最大溶解度的丙烯酸酯粘胶时，不能充分控制所述药物从所述第一 粘胶层向所述第二粘胶层的内流。

在另一个示例性的实施方案中，可将所述第一粘胶层/所述第二粘胶层 /所述第三粘胶层构造成硅酮粘胶/丙烯酸酯粘胶/硅酮粘胶(下文中称作 S/A/S)。由于将具有大溶解度的丙烯酸酯粘胶提供于所述中间层内，这可 能也不足以实现所述药物的持久递送。另外，在所述第一粘胶层和所述第 三粘胶层内使用所述硅酮粘胶可能是不适当的，因为需要很长的时间来获 得药物作用。

为了实现所述药物的持久递送，可在第二粘胶层内使用具有低的所述 药物的溶解度的粘胶，例如橡胶粘胶(例如聚异丁烯)或硅酮粘胶。

举例而言，可将所述第一粘胶层/所述第二粘胶层/所述第三粘胶层构造 成丙烯酸酯粘胶/橡胶粘胶(例如聚异丁烯)/丙烯酸酯粘胶(下文中称作 A/R/A)。由于在作为所述第一粘胶层的丙烯酸酯粘胶层(其具有较大的所 述药物的溶解度)内的药物被非常缓慢地转移到具有较低的所述药物的溶 解度的橡胶粘胶层，所以能够以持久的方式递送所述药物。另外，可采用 丙烯酸酯粘胶(A)或丙烯酸酯-橡胶混合物(或共聚物)粘胶(A+R)/硅 酮粘胶(S)/丙烯酸酯粘胶或丙烯酸酯-橡胶混合物(或共聚物)粘胶(下 文中称作A或A+R/S/A或A+R)式的构造。在该情况下，通过相邻的共 聚物粘胶和硅酮粘胶的所述药物的溶解度的差异可充分控制所述药物从所 述第一粘胶层向中间的第二粘胶层的转移。另外，如果将所述硅酮粘胶包 含于所述中间层，则可比将所述硅酮粘胶层提供于所述第三粘胶层之外时 更容易地实现所述药物在早期的较快的皮肤渗透速率以及在中期和晚期的 持久的皮肤渗透速率。

根据本公开，提供了这样的透皮递送系统，其中在与皮肤直接接触的 粘胶层内提供有能够将皮肤刺激最小化的粘胶以将皮肤刺激最小化。

下文将描述制备根据本公开的实施方案的透皮递送系统的方法。

具体而言，所述方法可包括：在背衬层膜的一面形成包含药物的第一 粘胶层；形成控制所述药物的递送速率的不含药物的第二粘胶层以与所述 第一粘胶层接触；和形成包含所述药物的第三粘胶层以与所述第二粘胶层 接触。

可将所述第一粘胶层涂布光或药物组分不可渗透的由无纺布、聚酯膜 或聚氨酯膜制成的背衬层上。接着，在干燥(例如通过于50-120℃热风干 燥)后，可在其上形成速率控制粘胶层。

可通过将不含药物的第二粘胶涂布在防粘膜(release film)上并接着进 行干燥(例如通过于50-120℃热风干燥)来形成所述速率控制粘胶层。当 在所述第一粘胶层上形成所述第二粘胶层后，除去附着于所述第二粘胶层 的防粘膜。

接着，在所述第二粘胶层上形成预先制备的第三粘胶层。可通过将包 含药物的第三粘胶涂布在防粘衬垫(release liner)上并接着进行干燥(例 如通过于50-120℃热风干燥)形成所述第三粘胶层。

在本公开的实施方案中，药理学活性药物可为中枢神经系统药物、消 炎镇痛药、抗抑郁药、循环系统药物、支气管药物、戒烟辅助药物、生发 药、美白药剂、抗痴呆药、解痉药、抗心绞痛药、泌尿系统药物等。所述 药物可占所述透皮递送系统的总重的1-50wt％，特别是5-40wt％。可通过 将所述药物加入所述粘胶中并接着涂布所述粘胶将所述药物包含于所述粘 胶层内。

作为非限制性实例，所述中枢神经系统药物可为抗抑郁药、治疗由阿 尔茨海默病或帕金森病引起的痴呆的抗痴呆药、用于治疗注意力缺陷多动 症(ADHD)、癫痫等的药物。

作为非限制性实例，所述抗抑郁药可为司来吉兰，所述抗痴呆药可为 多奈哌齐、利斯的明、罗替高汀、罗匹尼罗等，所述ADHD药物可为哌甲 酯，并且所述癫痫药物可为托吡酯、双丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦、 舒马普坦等。

作为非限制性实例，所述抗心绞痛药物可为硝酸甘油，所述镇痛药可 为芬太尼、丁丙诺啡、利多卡因或辣椒碱，所述支气管药物可为妥洛特罗 或克仑特罗，所述生发药可为非那雄胺或度他雄胺，所述戒烟辅助药物可 为烟碱或其衍生物，所述美白药剂可为氢醌、阿达帕林、α-硫辛酸等。

尽管不应认为具有限制性，本公开的实施方案中使用的药物可为具有 小分子量(例如500g/mol或更小)的药物，或具有相对高的起始皮肤渗透 速率的药物。

而且，在本公开的实施方案中，可使用在丙烯酸酯粘胶内比在硅酮粘 胶内具有更高溶解度的药物(大多数上述药物如此)。

另外，在本公开的实施方案中，所述药物选自在所述早期具有相对高 的皮肤渗透速率的药物。特别是可选择在所述早期表现出相对高的皮肤渗 透速率但是随着透皮基质中药物浓度的降低所述快皮肤渗透速率在所述中 期和后期降低的药物。

所述药理学活性药物的非限制性实例包括烟碱、硝酸甘油、妥洛特罗、 克仑特罗、芬太尼、丁丙诺啡、辣椒碱、多奈哌齐、罗替高汀、司来吉兰、 非那雄胺、度他雄胺、哌甲酯、利斯的明等。

所述药物还可为盐形式或碱形式。就皮肤渗透而言碱形式可能是有利 的，但是本公开并不特别限于此。

在本公开的实施方案中，所述药物可为具有例如氨基或酰胺基的含氮 药物。所述药物可能对空气中的氧或水分、光、热等不稳定。因此，根据 本公开的透皮递送系统可任选包含单独存在或以组合形式存在的防腐剂、 抗氧化剂、抗褐变剂、填充剂等。这些材料可为天然的或合成的。

作为非限制性实例，可将公知的抗氧化剂或其衍生物用作合成的抗氧 化剂。例如可单独使用或组合使用丁羟甲苯、丁羟茴醚、抗坏血酸、α-硫 辛酸、肉桂酸、没食子酸、没食子酸丙酯、甘油、丙二醇、氢醌、柠檬酸、 类黑精、亚硫酸盐例如亚硫酸酐、亚硫酸钠或硫代硫酸钠、亚氯酸盐例如 次氯酸钠、1-山梨酸、1-山梨酸钠等。

作为非限制性实例，可将选自α-生育酚及其衍生物、维生素C、植物 提取物、儿茶素、多酚、黄酮类化合物等的一种或多种用作天然抗氧化剂。

作为非限制性实例，所述防腐剂可为选自以下的一种或多种：脱氢醋 酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钙、对羟基苯甲 酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙酸钠和丙酸钙。

在本公开的示例性实施方案中，尽管不应认为具有限制性，当以游离 碱形式使用含氮药物例如利斯的明、司来吉兰、多奈哌齐、烟碱等时，可 向其中加入防腐剂、抗氧化剂、抗褐变剂和填充剂中的一种或多种。

根据本公开的实施方案的透皮递送系统可在所述第一粘胶层和/所述 第三粘胶层内包含0.01-20wt％的皮肤渗透促进剂。所述皮肤渗透促进剂可 选自但不限于各种已知的材料。作为非限制性实例，可使用天然的和合成 的脂肪、油和蜡、脂肪酸、脂肪酸酯、多羟基脂肪酸酯、多羟基脂肪酸、 脂肪醇、脂肪醇乙氧基化物、精油、植物油及其衍生物、固醇和固醇衍生 物、聚烯烃、乳化剂(emulsion)、皮肤缓和剂(emollient)、湿润剂、化妆品 可接受的局部施用的成分等。特别是可使用甘油、丙二醇或丙二醇的单酯 或二酯。

另外，在本公开的实施方案中，可使用所述透皮递送系统进行透皮给 药。例如，可将所述透皮递送系统贴在人类或动物的皮肤上来进行透皮递 送。

实施例

现讨论实施例和实验。以下实施例和实验仅用于举例说明并且不应认 为对本公开的范围具有限制性。

[实施例1]

为了制备第一粘胶层和第三粘胶层，将丙烯酸酯粘胶DT87-502A (Henkel)与利斯的明混合，并接着向其中加入丙二醇单月桂酸酯(PGML)并 充分混合。

将所得组合物分成相等的量并用Lab涂布器和干燥器(Mathis， Switzerland)分别涂布于背衬层(Scotchpak 1109聚酯膜，3M)和衬垫 (Scotchpak 9744，1022，防粘衬垫1361，9743，3M)上并于75℃热风干燥以制 备第一粘胶层和第三粘胶层。

将硅酮粘胶PSA 7-4501(Dow Corning)涂布于氟聚合物涂布的防粘衬 垫(Scotchpak 9748，3M)上并于75℃热风干燥以制备速率控制粘胶层。

将速率控制粘胶层作为中间粘胶层覆到第一粘胶层上之后，将第三粘 胶层覆于其上。由此制备的贴剂具有表1所述的组成。其大小为1.6x 1.6 cm²。

表1

[表1]

[表]

  成分   含量(wt％)   丙烯酸酯粘胶DT87-502   67％   利斯的明   16％   PGML   2％   硅酮粘胶PSA 7-4501   15％

[比较例1]

制备不含速率控制粘胶层的透皮贴剂。

将丙烯酸酯粘胶DT87-502A(Henkel，Germany)与利斯的明混合，并接 着向其中加入PGML并充分混合。将所得混合物分成相等的量并用Lab涂 布器和干燥器(Mathis，Switzerland)分别涂布于背衬层(Scotchpak 1109聚酯 膜，3M)和衬垫(Scotchpak 9744，1022，防粘衬垫1361，9743，3M)上并于75℃ 热风干燥以制备第一粘胶层和第三粘胶层。如此制备的贴剂具有表2所述 的组成。其大小为2.0x 2.0cm²。

表2

[表2]

[表]

  成分   含量(wt％)   丙烯酸酯粘胶DT87-502   82％   利斯的明   16％   PGML   2％

实施例1和比较例1中制备的贴剂包含浓度为18.1mg/10cm²的药物。

[在动物中的药物代谢动力学试验]

在制备后至少2周测试在实施例1和比较例1中制备的贴剂。在约一 周的适应期后使用从SLC(日本)购买且体重约230g的6-周龄无毛大鼠 作为试验动物。分别将实施例1、比较例1以及商购贴剂贴到6只 大鼠上。测量两次血药浓度，如表3所示。

在24小时内从每一只大鼠取血6次并根据文献(Journal of  Chromatography B，784(2003)301-304)中报告的方法进行分析。结果见表4 和表5。血药浓度显示于图2和图3。

表3

[表3]

[表]

表4

[表4]

[表]

比较例1的药物代谢动力学试验结果

  比较例1   阳性对照1   比较   终末半衰期(hr)   7.1   11.3   商购贴剂的63％

表5

[表5]

[表]

实施例1的药物代谢动力学试验结果

  实施例1   阳性对照2   比较   终末半衰期(hr)   15.28   12.79   商购贴剂的120％

如图2所示，由于在中期和后期未持续地维持药物递送速率，所以比 较例1的贴剂得到与阳性对照1相比更短的终末半衰期。相反，如图3所 示，与阳性对照2相比，实施例1的贴剂在中期和后期表现出持久的药物 递送速率以及较长的终末半衰期。总之，实施例1的贴剂比比较例1的贴 剂和在中期和末期表现出更好的药物递送。

[皮肤渗透试验]

比较实施例1的贴剂和阳性对照2贴剂的体外皮肤渗透。将常 用的Franz扩散池(Hwa-in co，Korea)和人尸体皮肤(厚度为1-3mm，Han′s Bio，Korea)用于所述皮肤渗透试验。将人尸体皮肤(3cm²)载入Franz扩散池 并将切成直径为1.5cm的圆盘形受试材料贴到所述皮肤上。将试验温度设 置为32℃。将磷酸盐缓冲液(pH 7)用作接收液(receptor solution)。通过HPLC 定量分析所述接受液中的利斯的明的含量。

表6

[表6]

[表]

如表6和图4所示，当与阳性对照2比较时，实施例1在早期表现出 更快的皮肤渗透以及更大的皮肤渗透量。

[皮肤刺激试验]

比较实施例1和阳性对照2的贴剂(大小：2.5cm x 2.5cm)的皮肤刺 激。将浸渍了已灭菌的生理盐水的纱布用作对照材料。每一组由3只雄性 新西兰白兔(体重：3.1-3.7kg)组成。在施用所述贴剂前24小时将兔的背 部脱毛。在试验日，除去剩余的汗毛并将所述贴剂贴在颈背部附近的右侧 和左侧，两个贴在完整的皮肤上，两个贴在擦伤的皮肤上。在覆盖无反应 性的不可渗透的薄固体纸后，用膜(Tegarderm^TM，3M Health Care，USA)和弹 性绷带(Coban^TM，宽：6.4cm，3M Health Care，USA)将所述贴剂覆盖并保护 起来。

根据“Guideline for Toxicity Test of Medical and Other Products)(KFDA  Notification 1999-61，1999年12月22日)”的“Text-Table 1.Erythema& Eschar”和“Text-Table 2.Edema formation”研究皮肤刺激和反应。在施用 所述贴剂后24小时和72小时记录皮肤反应评分。将红斑&焦痂、和水肿 评分以及水肿形成评分相加并求得平均值后，计算原发刺激指数(PII)。然 后根据“′Text-Table 3.Classification of skin irritation”将刺激程度分类。结果 显示于表7。

表7

[表7]

[表]

  受试材料   原发刺激指数(PII)   皮肤刺激程度   实施例1   0.165   无刺激   阳性对照2   1.5   轻度刺激

实施例1的贴剂为无刺激(PII＝0.165)，不具有皮肤刺激，而阳性对照 2的贴剂为轻度刺激(PII＝1.5)。因此，本公开的实施例1在皮肤刺激方面 优于所述商购产品。

[实施例2]

通过另外加入微孔二氧化硅和释放控制剂制备贴剂。

实施例2-1

通过在与PGML混合时另外加入丙二醇(PG)，按照表8所示的组成以 与实施例1相似的方式制备贴剂。

实施例2-2

如表8所示，将利斯的明与PGML和丙二醇混合。在将所述混合物溶 解后，在用手搅拌下将其缓慢加入二氧化硅中，使得所述溶液被 吸收到微孔二氧化硅内。如在实施例1那样将所得二氧化硅组合物与 DT87-502A(Henkel)混合。接着以与实施例1相同的方式制备贴剂。

实施例2-3

以与实施例2-2相同的方式制备贴剂，只是如表8所示将聚乙烯吡咯 酮(PVP PVP90F，BASF)与利斯的明、PG和PGML混合，在用手搅拌下将 其缓慢加入二氧化硅中使得所述溶液被吸收到微孔二氧化硅内。

表8

[表8]

[表]

[皮肤渗透试验]

使用Franz扩散池和人尸体皮肤对实施例2的贴剂进行皮肤渗透试验。 结果显示于图5。

与实施例2-1相比，其中加入了二氧化硅的实施例2-2表现出21.03％ 或更多的皮肤渗透延迟。并且，与实施例2-2相比，其中加入了释放控制 剂的实施例2-3表现出12.95％或更多的皮肤渗透延迟。

虽然已经显示并描述了示例性的实施方案，但是本领域技术人员会理 解可对其进行形式和细节的各种改变而不偏离由所附权利要求定义的本公 开的精神和范围。

另外，可进行许多修改以使具体的情况或材料适合本公开的教导而不 偏离本公开的实质范围。因此，不应认为本公开限于所公开的作为实施本 公开的最佳方式的特定示例性实施方案，而应认为本公开包括落入所附权 利要求范围内的所有实施方案。

工业实用性

根据本公开的透皮递送系统能够控制药物释放速率和药物释放时间。