可复水逆向热凝胶聚合物

摘要

提供了生物可降解和生物可吸收嵌段共聚物，所述嵌段共聚物可以是可容易复水成聚合物水溶液并且暴露于高温时显示逆向热胶凝性质的固体粉末或粉末蜡状组合物形式。还提供了制造使用这些共聚物的方法。

说明书

发明背景

(a)发明领域

本发明涉及可容易地形成聚合物水溶液并且刚好在施用之前或 施用时暴露于高温(如暴露于体温)就显示逆向热胶凝性质的固体粉 末或粉末蜡状物形式的生物可降解和生物可吸收嵌段共聚物。公开的 聚合物有利于(例如)用于药物的肠胃外施用。

(b)相关技术的描述

显示逆向热胶凝的生物可降解嵌段共聚物公开于Rathi等人的美 国专利第6,201,072号、第6,117,949号和第6,004,573号以及Cha等 人的美国专利第5,702,717号。这些聚合物组合物在低温下作为液体 溶液存在，随后在生理学适当的温度可逆地形成凝胶，并且提供良好 的药物释放特性。这些组合物包括具有平均分子量介于约2000和 4990之间的的生物可降解ABA或BAB型嵌段共聚物，并且包括约 51重量％至83重量％的含生物可降解聚酯和疏水性A聚合物嵌段和 约17重量％至49重量％的含聚乙二醇的亲水性B聚合物嵌段。Piao 等人的美国专利第7,018,645号和第7,135,190号公开了显示相似逆向 热胶凝性质的三嵌段共聚物混合物。

这些聚合的药物递送聚合物显示逆向热胶凝性质，但已发现它们 特别难以形成或复水为含水药物递送组合物。使这些组合物复水的困 难迫使在制造含水药物递送产品的制造设施中进行复水步骤。复水之 后，显示逆向热胶凝的这些含水药物递送产品通常会以冷冻聚合物水 溶液形式储存直到使用。在室温下，这些逆向热胶凝聚合物的聚合物 水溶液会开始降解。因此，这些含水药物递送组合物需要以冷藏或冷 冻状态运输和储存。先前的已知逆向热胶凝药物递送组合物(如由 Rathi等人公开的那些)如果以冷冻形成储存和运输则显示良好的稳 定性。对于药物递送应用，由Rathi等人公开的聚合物可在即时注射 的预装注射器或产品小瓶配置(单瓶或双瓶)中储存和运输。所述注 射器和小瓶在注射之前解冻，这将花费24到48小时。

其它ABA三嵌段共聚物已将己内酯和乙醇酸并入具有单一亲水 性聚合物的疏水性嵌段中。参见中国公布申请第CN 1958074 A号。 然而，其中公开的合成方法不适于制造具有希望的分子量和聚合物性 质的三嵌段共聚物组合物。例如，其中公开的合成方法依靠使用公称 分子量(即1540道尔顿)的市售聚乙二醇单体。虽然除了1540之外 聚乙二醇还有其它特定的公称分子量可用，但是已经发现由具有单一 平均分子量的单一聚乙二醇成分制成的三嵌段对于使用的药物范围 以及在对控释系统必要的指标中缺乏复水、药物释放、溶胀和溶出特 性的最希望的组合。

本发明人发现，药物释放、降解、溶胀和溶出特性显著地取决于 热可逆嵌段共聚物的组成。具体来讲，已经发现精确控制亲水性聚合 物长度以及疏水性聚合物组成对于获得希望的复水、药物释放、溶胀 和溶出特性是关键性的。已经发现，先前的显示逆向热胶凝性质的嵌 段共聚物具有不足的复水、药物释放、溶胀和/或溶出特性。因此， 本领域需要一种可在室温下储存并且在使用时容易以极少时间形成 或复水具有希望的药物释放、溶胀和溶出特性的显示逆向热胶凝的含 水生物可降解聚合物药物递送组合物。

优选实施方案概述

已经开发出复水时具有热可逆胶凝性质的固体粉末或粉末蜡状 物形式的新型的可复水嵌段共聚物。所述聚合物的无水固体粉末或粉 末蜡状物形式相对于现有技术组合物提供增强的稳定性并且不需要 冷冻和/或冷藏。该稳定性允许在室温下储存，这有利地消除了从制 造到产品使用时对冷藏的需要。本发明的可复水聚合物对于不稳定和 敏感药物提供改善的处理和相容性。

所述可复水聚合物可在使用时制备成含水形式并且不需要添加 剂或加热超过60℃来制备含水形式。例如，所述可复水聚合物可在 使用时由医师制成适于肠胃外或瘤内施用的含水形式。所述聚合物可 在使用时通过使聚合物与水或缓冲液在轻微加热(即低于60℃)下 一起搅动(例如搅拌和/或旋涡)来复水。如果希望，可在复水之前、 期间或之后将药物并入所述药物递送组合物。此外，药物可作为所述 干粉组合物的一部分并入。

本文中公开的独特合成方法允许聚合物化性质(如胶凝温度)的 精确控制。例如，复水聚合物的胶凝温度可精确地控制在26至35℃ 范围内。可将此聚合物配制成具有希望的溶胀和药物释放特性。例如， 如果希望，所述聚合物可在暴露于水30天之后显示小于5％的溶胀， 并且在五天内释放介于约10％至15％之间的紫杉醇和在20天内释放 15％至20％的紫杉醇。而先前的合成方法依靠使用单一的市售亲水性 聚合物作为嵌段共聚物的结构单元，本发明的某些实施方案使用新型 的合成方法获得上述聚合物。如以下进一步详细描述，这些新型的方 法包括在形成嵌段共聚物中使用两种或两种以上亲水性聚合物。本发 明人发现，当在反应中使用具有不同平均分子量的两种亲水性聚合物 前体时可获得较好的复水、释放、降解、溶胀和/或溶出特性。例如， 在与形成生物可降解聚酯的单体的反应中，可以一起使用各种比例的 具有1000道尔顿公称分子量的第一聚乙二醇聚合物组合物和具有 1450道尔顿公称分子量的第二聚乙二醇聚合物组合物。涵盖亲水性 聚合物前体的其它组合。如附图所示，这些独特的合成方法能够制造 可在室温下储存并且在使用时容易以极少时间形成或复水具有希望 的药物释放、溶胀和溶出特性的显示逆向热胶凝的生物可降解聚合物 药物递送组合物。

本发明的可复水聚合物可在室温下注射，允许在医院、诊所或家 庭多种场合使用。所述可复水聚合物可经受γ灭菌而没有源于降解或 自由基反应的不良影响。取决于应用，所述产品还可以在两个或三个 小瓶产品装置中方便地提供。本发明的一个目的是提供以稳定固体形 式分布又在室温下形成生物可降解、生物可吸收聚合物溶液的低分子 量嵌段共聚物药物递送系统。所述聚合物溶液显示逆向热胶凝性质， 即在低温下作为液体溶液存在，在生理学适当的温度可逆地形成凝 胶，并且提供良好的药物释放特性。本发明的聚合物可具有低于或等 于体温的胶凝温度，以致注射时形成凝胶，或所述聚合物适于在施用 之前形成凝胶。

本发明的再一个目的是提供用于肠胃外或瘤内施用亲水性和疏 水性药物、肽和蛋白质药物、激素、基因/核酸、寡核苷酸和抗癌剂 的药物递送系统。抗癌剂的种类包括(例如)烷化剂、抗代谢剂、抗 生素、激素剂、抗血管形成剂或亚硝基脲。

这些和其它目的通过AB-、ABA-或BAB-嵌段共聚物组合物来实 现，所述嵌段共聚物包含至少一种含有第一疏水性A-嵌段和第一亲 水性B-嵌段的第一AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分，其中所述第 一疏水性A-嵌段是包含至少60％己内酯和至少一种第二形成聚酯的 单体的生物可降解聚酯，并且所述第一亲水性B-嵌段具有第一平均 分子量并包含聚乙二醇；至少一种含有第二疏水性A-嵌段和第二亲 水性B-嵌段的第二AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分，其中所述第 二疏水性A-嵌段包含生物可降解聚酯，并且所述第二亲水性B-嵌段 具有第二平均分子量并包含聚乙二醇，其中所述第二平均分子量不同 于所述第一平均分子量；其中所述嵌段共聚物组合物具有1500至 10,000道尔顿的总平均分子量，所述组合物的总A-嵌段含量为约60 重量％至85重量％，并且所述组合物的总B-嵌段含量为约15重量％ 至40重量％，其中所述组合物中的B-嵌段的总平均分子量是300至 2000道尔顿，其中所述嵌段共聚物组合物在室温下是粉末或蜡状物， 当作为聚合物水溶液形成时能够显示逆向热胶凝，并且能够不使用添 加剂或加热超过60℃而通过搅动在三十分钟以内转化成聚合物水溶 液。

本发明还包括以控释形式对温血动物施用至少一种药物的新型 形式。这些新型的方法包括(1)提供一种AB-、ABA-或BAB-嵌段共 聚物组合物，所述嵌段共聚物组合物在室温下是粉末或蜡状物，当作 为聚合物水溶液形成时能够显示逆向热胶凝，并且能够不使用添加剂 或加热超过60℃而通过搅动在三十分钟以内转化成聚合物水溶液； (2)通过使所述共聚物与水混合而不暴露于加热超过60℃形成所述 粉末或蜡状物组合物的水溶液；和(3)作为在所述温血动物中的凝胶 储库对所述温血动物施用所述组合物。

本发明进一步涉及制造粉末或蜡状嵌段共聚物组合物的方法。这 些方法包括(1)提供一种ABA-嵌段共聚物组合物，其包含：i)约60 重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌 段，其中所述A-嵌段包括至少60％己内酯和至少一种第二形成聚酯 的单体；和ii)约15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解 的亲水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道尔顿 之间；(2)冷冻干燥所述嵌段共聚物以形成所述粉末或蜡状嵌段共聚 物组合物，其中所述粉末或蜡状嵌段共聚物组合物在室温下是固体， 当作为聚合物水溶液形成时能够显示逆向热胶凝，并且能够不使用添 加剂或加热超过60℃而通过搅动在三十分钟以内转化成聚合物水溶 液。

这些和其它目的可通过ABA-嵌段共聚物实现，所述嵌段共聚物 包含：i)约60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解 的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85％己内酯和至少一种 第二形成聚酯的单体；和ii)约15重量％至40重量％的含聚乙二醇 的生物可降解；亲水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于1000 和1450道尔顿之间；其中所述嵌段共聚物组合物在室温下是粉末或 蜡状物，当作为聚合物水溶液形成时能够显示逆向热胶凝，并且能够 不使用添加剂或加热超过60℃而通过搅动在三十分钟以内转化成聚 合物水溶液。更优选地，所述ABA-嵌段共聚物具有从65％至80％的 A-嵌段含量且所述共聚物的B-嵌段含量为从20％至35％，并且最优 选地，具有从67％至75％的A-嵌段含量和从25％至33％的B-嵌段含 量。所述第二聚酯单体优选包含以下的至少一种残基：D，L-丙交酯、 D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、 ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁 酸、苹果酸或其共聚物，并且更优选地，所述第二聚酯单体包含来自 丙交酯或乙交酯或其共聚物的残基，并且最优选地，所述第二聚酯单 体包含来自乙交酯的残基。优选地，所述A-嵌段包含至少85％己内 酯，更优选地，所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少90摩尔％己 内酯，并且最优选地，所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含大约90％ 至95％己内酯。优选地，所述ABA-嵌段共聚物的B-嵌段具有800至 1800道尔顿的平均分子量，更优选地，所述B-嵌段的平均分子量为 1000至1600道尔顿，并且最优选地，所述B-嵌段的平均分子量为 1200至1500道尔顿。优选地，所述嵌段共聚物组合物具有4000至 8000道尔顿的总平均分子量，并且更优选地，具有5500至7500道 尔顿的总平均分子量。所述ABA-嵌段共聚物优选是不暴露于其它试 剂或超过60℃的温度而在30分钟以内形成聚合物水溶液、能够暴露 于水30天之后显示小于5％的溶胀以及能够在五天内释放介于约 10％至15％之间的紫杉醇和在20天内释放15％至20％的紫杉醇的粉 末或蜡状组合物。

这些和其它目的还可通过AB-嵌段共聚物实现，所述嵌段共聚物 包含：i)约60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解 的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85％己内酯和至少一种 第二形成聚酯的单体；和ii)约15重量％至40重量％的含聚乙二醇 的生物可降解的亲水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300 和2000道尔顿之间；其中所述嵌段共聚物组合物在室温下是粉末或 蜡状物，当作为聚合物水溶液形成时能够显示逆向热胶凝，并且能够 不使用添加剂或加热超过60℃而通过搅动在三十分钟以内转化成聚 合物水溶液。更优选地，所述AB-嵌段共聚物具有从65％至80％的 A-嵌段含量且所述共聚物的B-嵌段含量为从20％至35％，并且最优 选地，具有从67％至75％的A-嵌段含量和从25％至33％的B-嵌段含 量。所述第二聚酯单体优选包含以下的至少一种残基：D，L-丙交酯、 D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、 ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁 酸、苹果酸或其共聚物，并且更优选地，所述第二聚酯单体包含来自 丙交酯或乙交酯或其共聚物的残基，并且最优选地，所述第二聚酯单 体包含来自乙交酯的残基。优选地，所述A-嵌段包含至少85％己内 酯，更优选地，所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少90摩尔％己 内酯，并且最优选地，所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含大约90％ 至95％己内酯。所述AB-嵌段共聚物的B-嵌段优选具有300至800 道尔顿的平均分子量，更优选地，所述B-嵌段的平均分子量为500 至750道尔顿。优选地，所述嵌段共聚物组合物具有1500至4500道 尔顿的总平均分子量，并且更优选地，具有2000至4000道尔顿的总 平均分子量。所述AB-嵌段共聚物优选是不暴露于其它试剂或超过 60℃的温度而在30分钟以内形成聚合物水溶液、能够暴露于水30 天之后显示小于5％的溶胀以及能够在五天内释放介于约10％至15％ 之间的紫杉醇和在20天内释放15％至20％的紫杉醇的粉末或蜡状组 合物。

这些和其它目的可通过BAB-嵌段共聚物实现，所述嵌段共聚物 包含：i)约60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解 的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85％己内酯和至少一种 第二形成聚酯的单体；和ii)约15重量％至40重量％的含聚乙二醇 的生物可降解的亲水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300 和2000道尔顿之间；其中所述嵌段共聚物组合物在室温下是粉末或 蜡状物，当作为聚合物水溶液形成时能够显示逆向热胶凝，并且能够 不使用添加剂或加热超过60℃而通过搅动在三十分钟以内转化成聚 合物水溶液。更优选地，所述BAB-嵌段共聚物具有从65％至80％的 A-嵌段含量且所述共聚物的B-嵌段含量为从20％至35％，并且最优 选地，具有从67％至75％的A-嵌段含量和从25％至33％的B-嵌段含 量。所述第二聚酯单体优选包含以下的至少一种残基：D，L-丙交酯、 D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、 ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁 酸、苹果酸或其共聚物，并且更优选地，所述第二聚酯单体包含来自 丙交酯或乙交酯或其共聚物的残基，并且最优选地，所述第二聚酯单 体包含来自乙交酯的残基。优选地，所述A-嵌段包含至少85％己内 酯，更优选地，所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少90摩尔％己 内酯，并且最优选地，所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含大约90％ 至95％己内酯。所述BAB-共聚物中的每个B-嵌段优选具有300至 800道尔顿的平均分子量，并且更优选地，所述BAB-共聚物中的各 B-嵌段具有500至750道尔顿的平均分子量。优选地，所述BAB-嵌 段共聚物组合物具有4000至8000道尔顿的总平均分子量，并且更优 选地，具有5500至7500道尔顿的总平均分子量。所述BAB-嵌段共 聚物优选是不暴露于其它试剂或超过60℃的温度而在30分钟以内形 成聚合物水溶液、能够暴露于水30天之后显示小于5％的溶胀以及能 够在五天内释放介于约10％至15％之间的紫杉醇和在20天内释放 15％至20％的紫杉醇的粉末或蜡状组合物。

附图简述

本发明的以上和其它目的、特征和优点将会从以下详细描述和附 图变得显而易见：

图1是示出在不同浓度和温度研究的单体组成对嵌段共聚物水 溶液的胶凝性质的影响的相图。

图2是示出在不同浓度和温度研究的聚合物疏水性对嵌段共聚 物水溶液的胶凝性质的影响的相图。

图3是示出对于不同嵌段共聚物组合物的嵌段共聚物热凝胶经 数天时间的溶胀百分数的图。

图4是紫杉醇从显示对于不同嵌段共聚物组合物的大约20天的 紫杉醇累积控释的嵌段共聚物热凝胶制剂中的释放曲线。

优选实施方案详述

通过以下概述和本发明的各种实施方案的详细描述，本发明的其 它目的和优点将变得显而易见。如本文所用，以下术语应具有指定的 含义：

“肠胃外”应包括肌内、腹膜内、腹内、皮下、瘤内、颅内(或进 入切除的肿瘤腔)、关节内、眼和(在可行的范围内)静脉内和动脉 内。

“胶凝温度”表示生物可降解嵌段共聚物进行逆向热胶凝的温度， 即低于所述温度嵌段共聚物溶于水且高于所述温度嵌段共聚物进行 相变以增加粘度或形成半固体凝胶的温度。

术语“胶凝温度”和“逆向热胶凝温度”等在指胶凝温度时应可互 换使用。

“聚合物溶液”、“水溶液”等，当用于指包含于此溶液中的生物可 降解嵌段共聚物时，应表示其中溶解有一定功能性浓度的此嵌段共聚 物并且保持在低于嵌段共聚物胶凝温度的温度的水基溶液。

聚乙二醇(PEG)有时也称为聚(环氧乙烷)(PEO)或聚(氧乙烯) 并且为了本发明的目的所述术语可互换使用。

“逆向热胶凝”是当溶液的温度升高至高于共聚物的胶凝温度时， 嵌段共聚物的溶液粘度自发地增加，并且在许多情况下转变成半固体 凝胶的现象。为了本发明的目的，术语“凝胶”同时包括半固体凝胶状 态和高于胶凝温度时存在的高粘度状态。当冷却至低于胶凝温度时， 凝胶自发地可逆重新形成低粘度溶液。在溶液和凝胶之间的这种循环 可无限地重复，因为溶液/凝胶转变不涉及聚合物系统的任何化学组 成的变化。生成凝胶的所有相互作用实质上都是物理的并且不涉及共 价键的形成或断裂。

“药物递送液体”或“具有逆向热胶凝性质的药物递送液体”应表 示含有适于对温血动物施用的药物(所述药物本身可以是溶解或胶态 的)的聚合物溶液，其在温度升到嵌段共聚物的胶凝温度或更高时形 成凝胶药物储库。

“储库”表示对温血动物施用后在温度升到胶凝温度或更高时形 成凝胶的药物递送液体。

“凝胶”表示当“聚合物溶液”或“药物递送液体”的温度升到嵌段共 聚物的胶凝温度或更高时自发出现的半固体状态。在某些情况下，形 成的凝胶可能自周围环境失去或吸收水以变得更致密或溶胀，这些凝 胶也属于本发明的范围。

“含水聚合物组合物”表示由具有均匀地含在其中的药物和生物 可降解嵌段共聚物的水相组成的药物递送液体或凝胶。在低于胶凝温 度的温度时共聚物可溶于水相并且组合物将是溶液。在胶凝温度或更 高的温度时共聚物将固化以与水相形成凝胶，并且组合物将是凝胶或 半固体。

“生物可降解”表示嵌段共聚物可在体内化学分解或降解以形成 无毒成分。降解速率可与药物释放速率相同或不同。

“药物”应表示具有生物活性并且适于或用于治疗目的任何有机 或无机化合物或物质。蛋白质、激素、抗癌剂、寡核苷酸、DNA、 RNA和基因治疗均包括在药物的广泛定义内。

当指肽或蛋白质药物时，“肽”、“多肽”、“寡肽”和“蛋白质”应可 互换使用，并且除非明确说明，否则不应限于任何特定的分子量、肽 序列或长度、生物活性领域或治疗用途。这些治疗用途可包括(例如) 烷化剂、抗代谢剂、抗生素、激素剂、抗血管形成剂或亚硝基脲。

“聚己内酯-共聚-(丙交酯-共聚-乙交酯)”或“PCLGA”应表示来源 于己酸、乳酸和乙醇酸的缩合共聚或α-羟基酸前体(如己内酯、丙交 酯或乙交酯)的开环聚合的共聚物。“聚己内酯-共聚-乙交酯”或 “PCGA”应表示来源于己酸和乙醇酸的缩合聚合或α-羟基酸前体(如 己内酯或乙交酯)的开环聚合的共聚物。术语“己内酯和己酸”可互换 使用，“丙交酯”和“乳酸酯或乳酸”可互换使用，并且术语“乙交酯”和 “乙醇酸酯或乙醇酸”可互换使用。

“聚(丙交酯)”或“PLA”应表示来源于乳酸的缩合或丙交酯的开环 聚合的聚合物。术语“丙交酯”和“乳酸酯或乳酸”可互换使用。

“生物可降解聚酯”是指任何生物可降解聚酯，优选从以下至少一 种合成：D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L- 乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁 酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸或其共聚物。

“可复水”或“复水”应表示不需要添加其它试剂就可在三十分钟 以内的时段内容易地转化成聚合物水溶液的固体聚合物。术语“可复 水”或“复水”不表示聚合物组合物在以固体聚合物形式存在前后相同 或聚合物组合物在以固体聚合物形式存在前后具有相同性质。术语 “可复水”或“复水”包括第一次从固体粉末形成的聚合物水溶液，即使 固体粉末先前不作为聚合物水溶液存在。

本发明人发现根据本文中公开的方法制备时的某些AB、ABA和 BAB嵌段共聚物具有特别有利的可复水性质并且仍然显示逆向热胶 凝性质。先前的逆向热胶凝聚合物溶液仅会在涉及应用添加剂、过分 加热(＞60摄氏度)或长时间搅动的极端条件下形成。这些性质使得 先前的组合物对于在使用时复水成聚合物溶液不切实际。因此先前的 组合物以冷藏或冷冻形式运输以避免最终使用者使用之前的降解。本 文中公开的聚合物通过提供固体粉末或粉末蜡状物形式的可复水 AB、ABA或BAB嵌段共聚物来解决了一些或所有这些不足。

本文中公开的嵌段共聚物具有疏水性或“A”嵌段部分和亲水性或 “B”嵌段部分。所述嵌段共聚物通常会是AB、ABA或BAB型嵌段共 聚物。然而，所述嵌段共聚物还可以是具有BA或AB重复单元以构 成A(BA)_n或B(AB)_n共聚物的多嵌段共聚物，其中n是2至5的整数。

已经发现固体粉末或粉末蜡状嵌段共聚物可满足表1中总结的 标准，即具有在指定范围内的组成构成。为了公开分子量参数，所有 报告的分子量值均基于NMR或GPC(凝胶渗透色谱法)分析技术的 测量。报告的重均分子量和数均分子量分别通过GPC和NMR测定。 报告的己内酯和丙交酯/乙交酯比例是由NMR数据计算。在Phenogel (混合床)和Phenogel(500Angstrom柱，用PEG标准物校准)的 联合装置上使用RI检测器和四氢呋喃作为洗脱剂进行GPC分析。在 CDCl3中用Bruker 200MHz仪器获得NMR波谱。

表1

可根据公开于美国专利第5,702,717号、第6,004,573号、第 6,117,949号和第6,201,072号(在此以引用方式全部并入本文)的一 般反应方案通过开环聚合或缩合聚合来合成AB、ABA和BAB型嵌 段共聚物。例如，B(PEG)嵌段可通过酯或尿烷键等偶合至A嵌段(聚 酯)。可使用的缩合聚合和开环聚合方法可以是在偶合剂(如异氰酸 酯)存在下使单官能亲水性B嵌段在双官能疏水性A嵌段的任一末 端偶合。此外，偶合反应可在用活化剂(如羰基二咪唑、琥珀酸酐、 N-羟基琥珀酰亚胺和氯甲酸对硝基苯酯等)活化官能团后进行。

亲水性B-嵌段由适当分子量的PEG形成。由于其独特的生物相 容性、无毒性、亲水性、增溶性质和迅速从患者体内清除，选择PEG 作为亲水性、水溶性嵌段。在一个优选实施方案中，PEG成分可选自 具有不同平均分子量的PEG混合物。本发明人发现，通过使用多于 一种PEG分子量的聚合物的混合物可实现更好地控制所得组合物的 性质。虽然使用多于一种分子量PEG单体可提供灵活性，但是应理 解，对可以使用的不同分子量PEG单体的数量没有限制。例如，本 发明的益处可使用三种或三种以上不同分子量PEG单体来获得。

使用疏水性A-嵌段是因为其生物可降解、生物相容和增溶性质。 这些疏水性、生物可降解聚酯A-嵌段的体外和体内降解被充分理解 并且降解产物是容易被患者身体代谢和/或消除的天然(或具有等同 于天然产物的性质)或生物相容的化合物。

嵌段共聚物在低于胶凝温度的温度下可溶的浓度可被认为是功 能性浓度。一般来讲，可使用低至3％和最多约50重量％的嵌段共聚 物浓度并且仍然是功能性的。然而，在约5％至40％范围内的浓度是 优选的并且在约10-30重量％范围内的浓度是最优选的。为了获得共 聚物的可用凝胶相变，需要某种最低浓度(例如3重量％)。在较低 的功能性浓度范围，形成的凝胶可能是弱的并且可能引起相分离。聚 合物浓度较高时，可形成更强的凝胶网络。

生物可降解共聚物和肽/蛋白质药物和/或其它类型的药物的混合 物可在低于胶凝温度下制备成共聚物的水溶液以形成药物递送液体， 药物可在药物递送液体中部分或完全溶解。当药物部分溶解时，或当 药物基本上不可溶时，药物以胶态状态(如混悬液或乳状液)存在。 所述公开的聚合物有利的是用于肠胃外施用(如肌内或皮下给药、瘤 内给药、颅内(或进入切除的肿瘤腔)给药、关节内给药、眼部给药、 局部给药、经皮给药、阴道给药、口腔给药、透粘膜(transmucosal) 给药、肺部给药、经尿道给药、直肠给药、鼻腔给药、口服给药或耳 部给药)的所述公开的聚合物是有利的，，所述聚合物将在此进行可 逆热胶凝，这是因为体温将高于胶凝温度。

由于材料的生物相容性、凝胶的柔软性和在生理区域(溶胀可在 此对周围组织引起损伤)中的溶胀特性的精确控制，这个系统将对周 围组织产生极小的毒性和极小的机械刺激。在所述系统中的聚酯嵌段 将会在特定的时间间隔内进一步被完全生物降解成己酸、乳酸、乙醇 酸和其它相应单体。聚乙二醇嵌段通过排泄从体内除去。可通过各种 共聚物嵌段的适当设计和制备来控制，即通过改变A-嵌段和B-嵌段 的重量百分数、己内酯、乳酸酯和乙醇酸酯的摩尔百分数和ABA或 BAB嵌段共聚物的分子量和多分散性来控制药物释放、凝胶强度、 胶凝温度和降解速率。还可通过调节在药物递送液体中的聚合物浓度 来控制药物释放。

对身体施用由含有溶解的药物或呈混悬液或乳状液的药物的嵌 段共聚物溶液组成的剂型。由于嵌段共聚物的逆向热胶凝性质，随着 制剂的温度升高到体温，这个制剂随后自发地胶凝以形成药物储库。 所述制剂可装载多少药物的唯一限制就是功能性。即装载的药物可增 加直到所述共聚物的热胶凝性质被不利地影响至不可接受的程度(药 物释放性质被不利地改变)，或直到所述制剂的性质被不利地影响至 制剂的施用达到不可接受的困难程度。一般来讲，希望在大多数情况 下药物占制剂的约0.01重量％至20重量％，很常用的范围为介于约 0.01％至10％之间。这些药物装载范围不限制本发明。只要保持功能 性，在这些范围外的药物装载仍属于本发明的范围。

本文中所述的组合物的一个突出优点在于所述嵌段共聚物提高 许多药物物质溶解度的能力。疏水性A-嵌段和亲水性B-嵌段的组合 使两亲嵌段共聚物具有稳定和增溶疏水性药物的独特的亲水性和疏 水性功能域。在那方面，它的作用更像同时具有亲水性和疏水性性质 的肥皂或表面活性剂。这对疏水性或水溶性差的药物(如环孢菌素和 紫杉醇)的增溶是特别有利的。意外的是，大部分药物(如果不全是) 的药物增溶的程度，因为嵌段共聚物的主要成分是疏水性A-嵌段内 容物。然而，如已经论述的，即使疏水性聚合物嵌段是主要成分，所 述嵌段共聚物是水溶性的并且已经发现当在所述嵌段共聚物的水相 中混合时药物溶解度有额外的增加。

本文中所述的组合物的另一个优点在于所述嵌段共聚物增加许 多药物物质(例如紫杉醇)的化学稳定性的能力。当药物在所述嵌段 共聚物存在下时观测到药物降解(导致药物化学不稳定性)的各种机 理被抑制。例如，相对于在有机共溶剂存在下的这些相同药物的某些 水溶液，紫杉醇在本发明的含水聚合物组合物中基本上是稳定的。对 紫杉醇的这种稳定作用说明可以对许多其它药物物质实现同样的作 用。

在某些情况下，可以凝胶状态施用装载药物的聚合物而不是作为 溶液施用。胶凝可能是在施用之前使装载药物的聚合物溶液的温度升 高至高于聚合物的胶凝温度的结果，或可能由在施用温度下使溶液中 聚合物的浓度增加至高于饱和浓度引起，或可由向聚合物溶液中添加 使溶液胶凝的添加剂引起。无论如何，由此形成的凝胶可以肠胃外施 用方式施用，如通过肌内或皮下给药、瘤内给药、颅内(或进入切除 的肿瘤腔)给药、关节内给药、眼部给药、局部给药、经皮给药、阴 道给药、口腔给药、透粘膜给药、肺部给药、经尿道给药、直肠给药、 鼻腔给药、口服给药或耳部给药。

本发明适用于所有类型的生物活性剂和药物，包括核酸、激素、 抗癌剂，并且其提供递送多肽和蛋白质的非常有效的方法。许多不稳 定的肽和蛋白质药物能够配制到本发明的嵌段共聚物中并且可受益 于本文中所述的逆向热胶凝过程。虽然不特定限于以下的多肽和蛋白 质，但是可药用的多肽和蛋白质的实例可以是促红细胞生成素、催产 素、加压素、促肾上腺皮质激素、表皮生长因子、血小板衍生生长因 子(PDGF)、催乳素、促黄体素释放素、黄体生成素释放激素(LHRH)、 LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、生长激素(人、猪、牛等)、生长激 素释放因子、胰岛素、促生长素抑制素、胰高血糖素、白细胞介素-2 (IL-2)、干扰素-α、β或γ、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿 抑胃素、胰泌素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、血管紧张素、促甲状腺 素释放激素(TRH)、肿瘤坏死因子(TNF)、神经生长因子(NGF)、 粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子 (GM-CSF)、巨噬细胞-集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶、骨形态 发生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素样肽(GLP-1)、白细胞介 素-11(IL-11)、肾素、缓激肽、杆菌肽、多粘菌素、粘杆菌素、短 杆菌酪肽、短杆菌肽、环孢菌素或其合成类似物、修饰物和药理学活 性片段、酶、细胞因子、抗体或疫苗。

对可以使用的多肽或蛋白质药物的唯一限制是功能性。在一些情 况下，还可通过在形成固体形式之前或之后向本发明的固体粉末或粉 末蜡状AB、ABA或BAB嵌段共聚物添加各种添加剂来增加多肽和 蛋白质的功能性或物理稳定性。也可将添加剂加入多肽或蛋白质药物 的水溶液或混悬液中。添加剂(如多元醇(包括糖)、氨基酸、表面 活性剂、聚合物、其它蛋白质)和某些盐可以结合使用，使药物本身 稳定而不改变药物递送组合物的性质。这些添加剂可容易地并入嵌段 共聚物，所述嵌段共聚物将保持可复水性并具有逆向热胶凝性质。

蛋白质工程的开发可提供增加肽或蛋白质的固有稳定性的可能 性。虽然这些所得的设计的蛋白质或修饰的蛋白质根据法规的含义可 以被认为是新的实体，但其并不改变用于本发明的适应性。一个典型 修饰的实例是PEG化，其中多肽药物的稳定性可通过水溶性聚合物 (如聚乙二醇)与多肽的共价结合而显著改善。另一个实例是通过末 端和/或内部添加、删除或替换就一个或多个氨基酸残基的识别或定 位对氨基酸序列进行修饰。任何稳定性的改善均能在对患者单次施用 药物递送液体之后使治疗上有效的多肽或蛋白质经延长的时间持续 释放。

除了先前列出的基于肽或蛋白质的药物之外，还可使用所有治疗 上和医学上有用种类的其它药物。这些药物描述于众所周知的参考文 献中，如Merck Index、Physicians Desk Reference和The  Pharmacological Basis of Therapeutics。提供特定药剂的简单列表仅是 用于说明目的，而不应该认为是限制：抗癌剂(如放线菌素D)、阿 那曲唑、阿扎胞苷、贝伐珠单抗、比卡鲁胺、博莱霉素、BCNU、硼 替佐米、喜树碱、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、柔红霉素、达沙替 尼、多西他赛、多柔比星、表柔比星、埃罗替尼、依西美坦、吉非替 尼、吉西他滨、戈舍瑞林、伊马替尼、STI-571、伊立替康、拉帕替 尼、来曲唑、亮丙瑞林、甲氨蝶呤、丝裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇、 培美曲塞、利妥昔单抗、索拉非尼、舒尼替尼、三苯氧胺、泰索帝、 替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺、曲妥珠单抗、曲普瑞林、长春瑞滨)； 抗精神病药(如奥氮平(olanzapine)和齐拉西酮(ziprasidone))； 抗菌药(如头孢噻吩)；驱虫药如伊佛霉素；抗病毒药(如阿昔洛韦)； 免疫抑制剂(如环孢菌素A(环多肽型剂)、类固醇和前列腺素)。 其它抗癌剂包括丙卡巴肼、达卡巴嗪、六甲蜜胺、顺铂、巯嘌呤、硫 鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸酯、克拉屈滨、喷司他丁、氟尿嘧啶、阿糖胞 苷、阿扎胞苷、长春花碱、长春新碱、依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替 康、更生霉素、伊达比星、普卡霉素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、 氨格鲁米特、安吖啶、羟基脲、天冬酰胺酶、米托蒽醌、米托坦、视 黄酸衍生物、骨髓生长因子氨磷汀、亚硝脲氮芥、洛莫司汀、司莫司 汀、抗VEGF等。

为了说明本发明的优选实施方案，完成了具有60重量％至85重 量％疏水性A-嵌段(聚酯)和15重量％至40重量％亲水性B-嵌段(聚 乙二醇“PEG”)的各种低分子量ABA嵌段共聚物的合成。目的是用 包括至少60％ε-己内酯和另一个单体的A-嵌段及含聚乙二醇(PEG) 的B-嵌段制备具有平均分子量为约1500至10,000的AB、ABA或 BAB嵌段共聚物，其中所述B-嵌段的分子量为300至2000道尔顿。 在三嵌段共聚物的情况下，所述聚合物更优选具有4000至8000道尔 顿的重均分子量，并且最优选具有5500-7500的分子量。在AB二嵌 段聚合物的情况下，所述聚合物更优选具有从1500至4500的分子量， 并且最优选介于2000-4000之间。所述嵌段共聚物是能够显示(当形 成水溶液时)逆向热胶凝的固体粉末或粉末蜡状组合物。以下是说明 本发明的优选实施方案的实施例，但是仅希望作为代表性实施例。

实施例1

通过开环聚合合成PCLG-PEG-PCLG ABA三嵌段共聚物

将20g具有公称分子量为1000(分析检验报告上声称是981)的 聚(乙二醇)在120℃下真空(≤1mmHg)干燥3小时。将43.13g ε- 己内酯和4.87g DL-丙交酯和/或乙交酯加入反应烧瓶。当反应混合物 的温度达到80℃时，通过向反应混合物中添加27mg辛酸亚锡引发 聚合。将反应混合物在155℃再加热8小时。在140℃下真空(≤1 mmHg)除去未反应的单体并将残留的聚合物溶于水。通过在热水浴 (70℃)中使聚合物溶液析出以除去未反应的PEG、水溶性低分子 量聚合物和单体。通过冷冻干燥除去过量的水以得到白色固体粉末或 蜡状粉末聚合物。分别通过使用PEG标准物的凝胶渗透色谱法和 NMR测定所得嵌段共聚物的分子量和组成。

实施例2

通过开环共聚合成MPEG-PCG二嵌段聚合物

按照实施例1中列出的一般操作，使用公称平均分子量为550和 750的聚(乙二醇)-单甲基醚的混合物并且使所述混合物与ε-己内酯和 乙交酯反应以形成AB-嵌段共聚物，从而合成二嵌段共聚物。基于在 制造所述AB-嵌段共聚物中使用的PEG 550和PEG 750的加权平均 分子量，所述AB-嵌段共聚物具有590的PEG平均分子量。

实施例3

MPEG-PCG-PEGM BAB三嵌段共聚物的合成

将实施例2的二嵌段共聚物(25g；12.7毫摩尔)加入170mL 无水甲苯中。通过共沸蒸馏至最终体积为125mL以除去被聚合物吸 附的残留的水。在干燥氮气气氛下，将HMDI(1.25g；6.35毫摩尔) 和辛酸亚锡(0.11g；0.27毫摩尔)加入所述溶液，在60℃下搅拌10 小时并在130℃下搅拌6小时。通过蒸馏至最终体积为70mL以除 去所述溶液中的甲苯。将反应混合物在300mL二乙醚中析出两次。 通过在100℃下高真空干燥以除去残留溶剂，产生BAB三嵌段共聚 物。

实施例4

按照实施例1-3中列出的一般操作，合成其它AB、ABA和BAB 型的嵌段共聚物。使用公称分子量为550、1000和1450的PEG而不 混合不同分子量的PEG，合成编号为2、4-5和11-13的组合物。使 用多于一种选自550、750、1000和1450的分子量的PEG合成组合 物编号1、3和6-10。例如，通过在进行类似于实施例1中所述的反 应之前混合PEG 550与PEG 750来合成聚合物1。类似地，编号为3 和6-10的组合物使用各种比例的PEG 1000和PEG 1450来合成。在 以下表II中列出聚合物1、3和6-10的PEG Mw是在合成中使用的 PEG聚合物的加权平均。表II还示出了在每个嵌段共聚物中的各种ε- 己内酯、DL-丙交酯和乙交酯含量。由于在公称分子量和相应分析检 验报告上报导的分子量之间的正常和预期的差异，在表III中列出的 分子量值是近似值。

表II

实施例5

聚合物的复水

所有合成的嵌段共聚物均是可复水的并且具有可逆的热胶凝性 质。将1.15g固体聚合物和3.85g水称入20mL小瓶中并将小瓶放入 60℃水浴轻微混合约1分钟。将小瓶旋涡几秒钟，随后在4℃冷室 中混合。20分钟之后，混浊的聚合物溶液变成透明自由流动的溶液。 复水聚合物(23％，w/w)的胶凝温度在表III中提供。

表III

实施例6

相图

研究了各种嵌段共聚物水溶液的热胶凝性质。按照在实施例5中 列出的操作，制备聚合物在水中的水溶液(10-30％w/w)。观测到的 粘度变化是在10-60℃范围内的温度的函数。来自图1和图2的结果 清楚地显示疏水性成分对热胶凝性质的影响。

实施例7

聚合物溶胀性质

通过改变疏水性单体的含量和链长可实现嵌段共聚物逆向热胶 凝系统的溶胀的调节。按照在实施例5中列出的操作，制备嵌段共聚 物7、8、9和10的23％(w/w)水溶液。将这四种聚合物溶液的3mL 等份放入20mL闪烁瓶中。凝胶形成之后(37℃，20分钟)，向每 个小瓶添加5mL水(37℃)并在37℃的培养箱-振荡器中孵育。定 期性地除去水层并获取凝胶的重量。用新鲜的水替换水层并计算聚合 物溶胀％。结果在图3中提供。具有相同PEG分子量的共聚物(聚 合物8、9和10)的溶胀取决于聚合物的疏水性成分。较高ε-己内酯 含量的聚合物比较低ε-己内酯含量的聚合物具有低得多的溶胀。当 PEG分子量和ε-己内酯含量相同时，具有较长疏水性链长的聚合物比 较短疏水性链长的聚合物具有更低的溶胀。如图3所示，编号为10 的组合物的嵌段共聚物组合物能够显示暴露于水5天之后小于10％ 的溶胀，并且暴露于水30天之后显示小于5％的溶胀。

实施例8

药物溶解度的增强

紫杉醇是一种高度不溶于水的疏水性药物(在水中的溶解度大约 是4μg/mL)。然而，所述药物在(ε-己内酯-共聚-乙交酯)-PEG-(ε-己 内酯-共聚-乙交酯)共聚物水溶液中明显显示更高的溶解度。在23％ w/w共聚物水溶液中，可溶的紫杉醇高达12mg/mL。与先前合成的 聚合物(参见上述Rathi等人，美国专利第6,004,573号)相比，增 溶速率快得多。为了研究增溶作用，将计算量的紫杉醇加入嵌段聚合 物水溶液(根据实施例5制备)并在室温或4℃下搅拌10-20分钟。 聚合物-紫杉醇混悬液在20分钟内变成透明溶液并且可以通过0.2μm 孔径过滤器过滤。紫杉醇在滤过的聚合物溶液中的溶解度通过HPLC 测定确认。这个试验显示紫杉醇的溶解度提高～3000倍。其它疏水 性药物溶解度的类似的提高已经实现。

实施例9

药物释放

本实施例说明紫杉醇(一种模型药物)从(ε-己内酯-共聚-乙交 酯)-PEG-(ε-己内酯-共聚-乙交酯)聚合物凝胶中的释放曲线。如实施例 5所述，将紫杉醇(30mg)溶于4.97g 23％(w/w)聚合物水溶液。 使用改良的USP-II溶出装置进行溶出试验。在37℃下，使用138mM  NaCl、2.7mM KCl、0.2％(w/v)NaN₃和10mM磷酸盐缓冲液(pH-7.4， 含有4％(w/v)Cremophor EL和2.4％(w/v)Tween-80))作为溶 出介质研究了紫杉醇从1.0g药物-聚合物储库的释放。释放的紫杉醇 含量通过HPLC分析。结果在图4中提供。在聚合物中的ε-己内酯含 量清楚地显示对药物释放的影响，同时具有希望的复水性质。具体来 讲，编号为10的组合物在五天内释放介于约10％至15％之间的紫杉 醇并且在20天内释放15％至20％的紫杉醇。如图4所示，本发明的 可复水聚合物能够显示类似于先前的不可复水药物释放组合物(如 ReGel)的释放特性(即需要应用添加剂或延长的搅动以使含水形式 显示逆向热胶凝)。

药物稳定性的增强

紫杉醇在含水共溶剂溶液(例如在水/乙腈溶液中)中是高度不 稳定的。包含于23重量％含水(ε-己内酯-共聚-乙交酯)-PEG-(ε-己内酯 -共聚-乙交酯)三嵌段共聚物溶液(即低于共聚物的胶凝温度)或凝胶 (即高于共聚物的胶凝温度)中的紫杉醇储存(2至8℃和37℃)30 天之后＞90％完好，而在共溶剂溶液中的紫杉醇在37℃一周以内就有 ＞50％的紫杉醇降解。

以上所述将会使本领域技术人员能够制造复水时变成具有逆向 热胶凝性质的水溶液的固体粉末或粉末蜡状物形式的AB、ABA或 BAB型嵌段共聚物以及在药物递送领域中使用所述嵌段共聚物。虽 然在实施例中说明了紫杉醇的受控递送以展示由嵌段共聚物的水溶 液形成的水凝胶的功能性，但是不希望这些描述作为可以使用和装载 到生物可降解嵌段共聚物的所有药物的全面叙述。毋庸置疑，来自各 种类治疗剂的众多其它药物很适于从本文所述的嵌段共聚物的含水 组合物来递送。也没有特定地展示所有的可制备的嵌段共聚物，且这 些嵌段共聚物可显示临界逆向热胶凝性质。然而，对本领域技术人员 来说很快就会显而易见的是，可以进行各种修改而不脱离本发明的范 围，本发明的范围仅由以上权利要求书和其功能等价物限制。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种AB-、ABA-或BAB-嵌段共聚物组合物，所述嵌段共聚 物包含：

至少一种包含第一疏水性A-嵌段和第一亲水性B-嵌段的第一 AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分，其中所述第一疏水性A-嵌段是 包含至少60％己内酯和至少一种第二形成聚酯的单体的生物可降解 聚酯，并且所述第一亲水性B-嵌段具有第一平均分子量并包含聚乙 二醇；

至少一种包含第二疏水性A-嵌段和第二亲水性B-嵌段的第二 AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分，其中所述第二疏水性A-嵌段包 含生物可降解聚酯，并且所述第二亲水性B-嵌段具有第二平均分子 量并包含聚乙二醇，其中所述第二平均分子量不同于所述第一平均分 子量；

其中所述嵌段共聚物组合物的总重均分子量为1500至10,000道 尔顿，所述组合物的总A-嵌段含量为约60重量％至85重量％，所述 组合物的总B-嵌段含量为约15重量％至40重量％，其中所述组合物 中的B-嵌段的总重均分子量为300至2000道尔顿，

其中所述嵌段共聚物组合物在室温下是粉末或蜡状物，当作为聚 合物水溶液形成时能够显示逆向热胶凝，并且能够不使用添加剂或加 热超过60℃而通过搅动在三十分钟以内转化成聚合物水溶液。

2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物组合物，其中所述嵌段共 聚物组合物是适于肠胃外施用的聚合物水溶液。

3.根据权利要求1所述的嵌段共聚物组合物，其中所述组合物 的总A-嵌段含量为从65％至80％并且所述组合物的总B-嵌段含量为 从20％至35％。

4.根据权利要求1所述的嵌段共聚物组合物，其中所述组合物 的总A-嵌段含量为从67％至75％并且所述组合物的总B-嵌段含量为 从25％至33％。

5.根据权利要求1所述的嵌段共聚物组合物，其中所述第二聚 酯单体包含以下至少一种残基：D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、 D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-羟基己酸、γ-丁内 酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸或其共 聚物。

6.根据权利要求1所述的嵌段共聚物组合物，

其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少85％己内酯。

7.根据权利要求1所述的嵌段共聚物组合物，其中所述组合物 中的B-嵌段的总平均分子量为1200至1500道尔顿。

8.根据权利要求1所述的嵌段共聚物组合物，其中所述固体粉 末嵌段共聚物组合物能够不暴露于其它试剂或超过60℃的温度而在 30分钟以内形成所述聚合物水溶液，能够暴露于水30天之后显示小 于5％的溶胀，并且能够在五天内释放介于约10％至15％之间的紫杉 醇和在20天内释放15％至20％的紫杉醇。

9.根据权利要求8所述的嵌段共聚物，其中所述组合物的药物 含量介于约0.01重量％和20重量％之间。

10.一种以控释形式对温血动物施用至少一种药物的方法，所述 方法包括：

(1)提供一种AB-、ABA-或BAB-嵌段共聚物组合物，其包含：

i)约60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的 疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少60％己内酯和至少一种第 二形成聚酯的单体；和

ii)约15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的亲水性 B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道尔顿之间，其 中所述嵌段共聚物组合物在室温下是粉末或蜡状物，当作为聚合物水 溶液形成时能够显示逆向热胶凝，并且能够不使用添加剂或加热超过 60℃而通过搅动在三十分钟以内转化成聚合物水溶液。

(2)通过使所述共聚物与水混合而不暴露于加热超过60℃形成 所述粉末或蜡状物组合物的聚合物水溶液；和

(3)对所述温血动物施用所述聚合物水溶液。

11.根据权利要求10所述的方法，其中其中所述聚合物水溶液 适于肠胃外施用。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述共聚物对所述温血 动物施用时形成凝胶。

13.根据权利要求10所述的方法，其中所述聚合物水溶液包含 药物。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述聚合物水溶液的药 物含量介于约0.01和20重量％之间。

15.一种制造粉末或蜡状嵌段共聚物组合物的方法，所述方法包 括：

(1)提供一种ABA-嵌段共聚物组合物，其包含：

i)约60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的 疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少60％己内酯和至少一种第 二形成聚酯的单体；和

ii)约15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的亲水性 B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道尔顿之间；

(2)冷冻干燥所述嵌段共聚物以形成所述粉末或蜡状嵌段共聚 物组合物，其中所述粉末或蜡状嵌段共聚物组合物在室温下是固体， 当作为聚合物水溶液形成时能够显示逆向热胶凝，并且能够不使用添 加剂或加热超过60℃而通过搅动在三十分钟以内转化成聚合物水溶 液。

说明或声明(按照条约第19条的修改)

关于在PCT条约第19条修改的陈述

申请人提交此第19条的修改以减少本国际申请的待审权利要求 的数目。

该修改可从本国际申请的原始权利要求书中得到支持。具体地， 权利要求1-11和13-15相当于原始提交的权利要求1-5、8、12、17、 27、41、42、58、67和82。这些修改还可从本说明书第4-5页(第 11-13段)的详述中得到更多的支持，并且权利要求12可从本说明 书第10页第29段得到支持。

通过修改没有增加新的内容。