一种治疗癌性发热的药物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗癌性发热的药物及其制备方法，其由以下按重量份配比的原料制成：人参2-12份、柴胡5-25份、石膏5-40份、青蒿5-40份、鳖甲5-35份、知母2-30份、丹皮3-20份、白薇3-30份、天花粉3-20份、玄参2-20份、肿节风5-35份、莪术3-20份、三七3-20份、茯苓5-35份、白术5-35份。制备方法如下：是将各原料的中药饮片漂洗干净后干燥，再用紫外线照射消毒，用300目粉碎机粉碎后装入胶囊，再将胶囊进行紫外线照射30分钟后消毒，得到胶囊制剂（每粒0.5g）。本药物和西药相比，具有疗效确切，降热持久、稳定，无任何副作用的优势，值得临床推广应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备方法，具体地说是一种以中草药为原料治疗癌性发热的 药物及其制备方法。

背景技术

癌性发热是指由于肿瘤组织本身血供不良，发生坏死或液化，或肿瘤细胞的代谢产物 被吸收，刺激体温调节中枢而引起的发热。单纯的癌性发热常以低热为主，或仅自觉身热， 而体温并不升高，外周血中白细胞计数及中性粒细胞比值大多正常，仅少数患者以持续高 热或不规则间歇发热为首发症状。长期发热会造成能量和体力消耗，严重影响患者的生活 质量，应给予积极控制。因感染与肿瘤因素兼而有之的缘故，也有一部分患者经抗感染治 疗后，体温有所下降，但并不能完全降至正常水平，临床大部分应用解热镇痛药物进行治 疗。因单纯抗感染治疗癌性发热无效或不能完全缓解癌性发热，而解热镇痛药又疗效不持 久，且存在胃肠道反应、多汗等副作用，患者很难坚持上述治疗。

癌性发热发病机制目前尚不清楚，现代医学认为与下列因素有关：肿瘤细胞增生和破 坏非常旺盛，在细胞分裂和溶解的过程自身产生内源性致热源，刺激体温调节中枢引起发 热；肿瘤因生长迅速而缺血缺氧引起自身组织坏死及治疗引起肿瘤细胞坏死释放肿瘤坏死 因子，导致机体发热；肿瘤侵犯或影响体温调节中枢引起中枢性发热；肿瘤组织内某些细 胞合成前列腺素E2(PGE2)能力增强，PGE2的升高触发环氧酶2(COX2)的调节和表达，也 被认为与发热密切相关；其他：肿瘤内白细胞的浸润及癌症干扰影响致热类固醇合成而引 起发热；肿瘤细胞释放的抗原物质可引起免疫反应，部分肿瘤产生异位激素引起机体各种 炎性反应等。

癌性发热应属内伤发热范畴，其病因与患者体内有形之癌肿密切相关。癌性发热当分 虚实两端。虚者多由邪羁日久，耗气伤阴，脏腑虚衰，功能失调，癌肿生长于人体，乖戾 没有节制，损伤机体正气，产生气血阴阳虚衰，现代医学的一些治疗手段如手术及化疗、 放疗等耗气伤阴也会损伤人体正气；实者多为气滞血瘀，痰凝湿聚，蕴结化火，正邪相争， 阴阳失衡而发热。本病因虚而得病，因虚而致实，是一种全身属虚，局部属实的疾病。气 阴互根，气虚日久或放、化疗后致阴液亏损，水不制火，阳亢乘阴，则生阴虚内热。故本 病以呈现气阴两虚证型者居多。

发明内容

本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种原材料丰富、制备简单、医疗 效果好的治疗癌性发热的药物及其制备方法。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种治疗癌性发热的药物，其由以下按重量份配比的原料制成：人参2-12份、柴胡5-25 份、石膏5-40份、青蒿5-40份、鳖甲5-35份、知母2-30份、丹皮3-20份、白薇3-30份、 天花粉3-20份、玄参2-20份、肿节风5-35份、莪术3-20份、三七3-20份、茯苓5-35份、 白术5-35份。

上述原料的使用量根据患者具体情况的不同，在上述范围内进行增减，效果较好。

优选的，其由以下按重量份配比的原料制成：人参8份、柴胡20份、石膏35份、青 蒿40份、鳖甲30份、知母10份、丹皮6份、白薇20份、天花粉15份、玄参6份、肿节 风10份、莪术15份、三七6份、茯苓30份、白术30份。

优选的，其由以下按重量份配比的原料制成：人参6份、柴胡18份、石膏30份、青 蒿35份、鳖甲15份、知母8份、丹皮12份、白薇15份、天花粉9份、玄参6份、肿节 风25份、莪术10份、三七3份、茯苓15份、白术15份。

经实际使用，效果最优的实施例为：

其由以下按重量份配比的原料制成：人参5份、柴胡15份、石膏20份、青蒿30份、 鳖甲20份、知母6份、丹皮9份、白薇10份、天花粉10份、玄参10份、肿节风30份、 莪术9份、三七3份、茯苓20份、白术20份。

上述配方的剂型为胶囊制剂。

制备方法：

一种治疗癌性发热(癌性疼痛)的药物的制备方法如下：是将各原料的中药饮片漂洗 干净后干燥并混合，再用紫外线照射消毒，用300目粉碎机粉碎后装入胶囊，再将胶囊进 行紫外线照射30分钟后消毒，得到胶囊制剂(每粒0.5g)。

用法用量：

服用时温水送服，每次4-8粒，每日3次。

功能主治：

补气、滋阴、清热、凉血、消瘤、散积、增强体质，用于治疗癌性发热。

本发明药物中人参、柴胡、石膏为君药。中晚期肿瘤患者，瘤毒长期居于体内，损伤 人体正气，造成中气虚，人参补益中气，鼓舞正气方能与邪抗争。其味甘、微苦，性微温， 归肺脾心经，功效大补元气、补益脾肺、安神益智等。人参作为一种能够全面提升人体元 气及提高人体免疫力的药物，它的使用已经有数百年历史，现代研究已经表明人参及其活 性组分具有明显的抗癌功能。柴胡，性苦、辛、微寒，归肝胆经，其功用：升举阳气、疏 肝解郁、和解退热。取其和解退热功效，正是取其升发培植少阳之气，以引邪外出。现代 药理研究证实，柴胡的解热作用，是其调节下丘脑体温调节中枢、影响致热原、抗病原微 生物、抗炎及调节机体免疫功能等多途径共同作用的结果。再者，对于恶性肿瘤患者，“癌 症”的字眼往往对其造成巨大精神打击，使其情志变化，更容易肝气郁滞，故方中柴胡同时 可起疏肝解郁之功。生石膏清热泻火、退热，又可解肌透表，使热邪自腠理而出，如本草 经疏云：石膏，辛能解肌，甘能缓热，大寒而兼辛甘，则能除大热，其主要成分为含水硫 酸钙。研究表明，钙离子对中枢神经系统，尤其是产热中枢、出汗中枢有明显的抑制作用。 三药合用，共奏扶助正气、和解退热、泻火除热之功效。

臣药由青蒿、鳖甲、知母、丹皮、白薇、天花粉、玄参组成，方中鳖甲入肝经至阴之 分，养阴而入络搜邪。青蒿芳香透络，从少阳领邪外出，丹皮泻血中之伏火，知母佐鳖甲、 青蒿而成搜剔之功。二方中青蒿和鳖甲配伍精当，使处方具有先入后出之妙，正如吴鞠通 所说：“青蒿不能直入阴分，有鳖甲领之入也。鳖甲不能独出阳分，有青蒿领之出也。”现 代药理研究认为，青蒿中的青蒿琥酯有明显的抗内毒素作用。鳖甲有抑制结缔组织增生， 增加血浆蛋白的作用，并能提高机体免疫力，延长抗体存在时间。知母具有显著的解热、 抗炎作用。丹皮清热凉血，且具有走而不守之性，无寒凉凝滞之嫌，兼有抗过敏、解热作 用。白薇性咸，寒，入肺、胃、肾经，凉血清热，益阴。天花粉清热生津、滋阴除热；玄 参清热凉血，滋阴。上述诸药合用，则滋阴凉血、清热生津之力倍增，可持久发挥作用， 稳定退热功效。

方中肿节风、莪术、三七、茯苓、白术为佐使药。肿节风清热解毒、活血化瘀；莪术 化瘀消积，此类药物能改善血液循环，增加血管通透性，减轻癌症患者的“高凝”状态，莪 术尚有抑瘤、提高免疫功能的作用；配三七增强活血化瘀之功，又兼止血定痛之效。研究 表明，活血化瘀药具有增强纤维蛋白溶解和降低纤维蛋白稳定性的作用，能防止或破坏肿 瘤周围及其癌灶纤维蛋白的凝集，通过改善肿瘤组织的微循环及增加血流量使抗癌药物发 挥抗癌作用，从而有助于治疗肿瘤所致的发热。因滋阴凉血、活血化瘀诸药均有碍胃之忧， 茯苓、白术健脾益气，固护胃气，“得胃气则生，失胃气则死”，为能够进行治疗奠定基础。

具体实施方式

下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解 释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1

一种治疗癌性发热的药物，其由以下按重量份配比的原料组成：人参8份、柴胡20份、 石膏35份、青蒿40份、鳖甲30份、知母10份、丹皮6份、白薇20份、天花粉15份、 玄参6份、肿节风10份、莪术15份、三七6份、茯苓30份、白术30份。

制备方法：将各原料的中药饮片漂洗干净后干燥并混合，再用紫外线照射消毒，用300 目粉碎机粉碎后装入胶囊，再将胶囊进行紫外线照射30分钟后消毒，得到胶囊制剂(每粒 0.5g)。

实施例2

一种治疗癌性发热的药物，其由以下按重量份配比的原料组成：人参6份、柴胡18份、 石膏30份、青蒿35份、鳖甲15份、知母8份、丹皮12份、白薇15份、天花粉9份、玄 参6份、肿节风25份、莪术10份、三七3份、茯苓15份、白术15份。

制备方法：将各原料的中药饮片漂洗干净后干燥并混合，再用紫外线照射消毒，用300 目粉碎机粉碎后装入胶囊，再将胶囊进行紫外线照射30分钟后消毒，得到胶囊制剂(每粒 0.5g)。

实施例3(最优的实施例)

一种治疗癌性疼痛的药物，其由以下按重量份配比的原料组成：人参5份、柴胡15份、 石膏20份、青蒿30份、鳖甲20份、知母6份、丹皮9份、白薇10份、天花粉10份、玄 参10份、肿节风30份、莪术9份、三七3份、茯苓20份、白术20份。

制备方法：将各原料的中药饮片漂洗干净后干燥并混合，再用紫外线照射消毒，用300 目粉碎机粉碎后装入胶囊，再将胶囊进行紫外线照射30分钟后消毒，得到胶囊制剂(每粒 0.5g)。

实施例4

一种治疗癌性发热的药物，其由以下按重量份配比的原料组成：人参10份、柴胡6份、 石膏40份、青蒿6份、鳖甲35份、知母20份、丹皮20份、白薇3份、天花粉5份、玄 参20份、肿节风35份、莪术20份、三七10份、茯苓10份、白术35份。

制备方法：将各原料的中药饮片漂洗干净后干燥并混合，再用紫外线照射消毒，用300 目粉碎机粉碎后装入胶囊，再将胶囊进行紫外线照射30分钟后消毒，得到胶囊制剂(每粒 0.5g)。

实施例5

一种治疗癌性发热的药物，其由以下按重量份配比的原料组成：人参12份、柴胡25 份、石膏5份、青蒿40份、鳖甲10份、知母5份、丹皮30份、白薇30份、天花粉20份、 玄参20份、肿节风5份、莪术6份、三七20份、茯苓35份、白术5份。

制备方法：将各原料的中药饮片漂洗干净后干燥并混合，再用紫外线照射消毒，用300 目粉碎机粉碎后装入胶囊，再将胶囊进行紫外线照射30分钟后消毒，得到胶囊制剂(每粒 0.5g)。

本发明药物经临床和动物实验验证，对于癌性发热有显著的治疗作用。下面以优选实 施例胶囊剂(实施例3)进行下面的临床及实验研究。

一.临床研究

1.临床资料

1.1 一般资料 80例均为本院住院的癌症患者，男性43例，女性37例；年龄29～74 岁，平均(56.25±9.17)岁；其中肺癌32例，肝癌19例，恶性淋巴瘤19例，鼻咽癌放疗后5 例，白血病2例，胃癌1例，大肠癌2例；体温37.1-38℃者46例，38.1-39℃者23例，39℃ 以上者11例；卡氏评分40分9例，50分18例，60分29例，70分20例，≥80分4例。 将80例病人随机分为两组，治疗组及对照组，每组40例，两组性别、年龄、病程、病情 等基线资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 所有入组患者均具备以下条件：均经细胞学或病理诊断确诊为中晚恶性肿 瘤患者；发热超过2周，每日至少有一次体温超过37.1℃；体检及辅助检查均排除感染因素的 存在；排除治疗性的发热及肿瘤转移至下丘脑引起的中枢性发热。

2.治疗方法 口服本发明药物，方剂组成：人参5份、柴胡15份、石膏20份、青蒿 30份、鳖甲20份、知母6份、丹皮9份、白薇10份、天花粉10份、玄参10份、肿节风 30份、莪术9份、三七3份、茯苓20份、白术20份。照前述方法制成胶囊剂后，每次8 粒，每日3次，服药期间停用其它退热药物。对照组予消炎痛25mg，每次1片，每日3次 口服。两组均以7天疗程，停药后1天、7天、14天后判定疗效。

3.疗效标准

3.1 发热疗效标准。参照卫生部1993年颁发的《中药新药临床研究指导原则》中有关高 热内容制定。完全控制：服药7天内体温恢复正常，停药后无反复；部分控制：服药7天内体 温恢复正常，停药后有反复，但较治疗前降低；有效：服药7天内体温有所降低，但未恢复正 常；无效：服药7天内体温未降或升高。其中完全控制及部分控制合称为显效。

3.2 生活质量评价。参照Karnofsky评分拟定。体力状况：一切正常，无不适病症，100 分；能进行正常活动，有轻微病症，90分；勉强可以进行正常活动，有一些症状或体征， 80分；生活可自理，但不能维持正常活动或重的工作，70分；生活能大部分自理，但偶尔 需要别人帮助，60分；需要别人更多的帮助，并经常需要医疗护理，50分；失去生活能力， 需要特别照顾和帮助，40分；严重失去生活能力，需住院，但暂无死亡威胁，30分；病重， 需要住院和积极的支持治疗，20分；垂危，10分；死亡，0分。治疗后较治疗前评分增加 10分以上者为改善，减少10分以上者为下降，增加或减少未超过10分者为稳定。治疗组 40例病人治疗前及服药7天后分别评价。

3.3 不良反应程度。不良反应主要观察：①胃肠道反应：胃不适、烧灼感、返酸、纳差、 恶心、溃疡、出血等；②神经系统不良反应：头痛、眩晕、嗜睡、兴奋等；③肝、肾功能 损害；④过敏反应；⑤其他不良反应

3.4 安全性观察指标。①常规检测指标：小便常规、大便常规，心电图、肝功能(ALT、 AST)、肾功能(BUN、Cr)。治疗前后各检测1次。②不良事件。

4.统计学分析统计学方法。采用t检验及χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

5.结果

5.1 两组降热疗效比较。由表1可见治疗组疗效高于对照组，2组疗效比较，有显著性 差异(P＜0.05)。由表2可见降热后稳定状况：治疗组停药7天后体温回升率14.7％(5/34)，对 照组为75％(18/24)，治疗组明显低于对照组(P＜0.05)；治疗组停药14天后体温回升率 26.47％(9/34)，对照组为91.67％(22/24)，治疗组明显低于对照组(P＜0.05)。

表1 两组退热疗效比较(例)

注：与对照组比较，※P＜0.05

表2 两组复发情况比较(例)

5.2 治疗组Karnofsky评分比较。治疗组40例病人治疗前为(59.78±9.13)分，治疗后 为(78.46±10.42)分，差异有非常显著性意义(P＜0.01)，其中改善20例，稳定17例，下降3 例。

5.3 不良反应情况程度比较。治疗过程中3例出现恶心、呕吐、胃部不适，1例出现便 秘，2例出现嗜睡、眩晕，均经对症处理后症状缓解消失。

5.4 安全性评价。①两组治疗后尿、大便常规、心电图、肝、肾功能均未发生与试验 药物相关的异常变化，经统计学分析(P＞0.05)。②在所有接受药物治疗的病例中，无一例发生 不良事件与严重不良事件。

二、动物实验

1.实验动物、仪器、试剂健康雄性Wistar大鼠36只，体质量180-200g。电脑数字型体 温计MC-3D型(大连欧姆龙有限公司)，使用前经标准温度计校正。干酵母粉(湖北安琪酵母 股份有限公司)。

2 实验方法

2.1 本制剂对啤酒酵母致大鼠发热的影响

2.1.1 动物分组 Wistar大鼠36只随机分为2组，模型对照组、实验组各18只。

2.1.2 药品制备 取本发明药物用蒸馏水稀释至所需用的浓度。

2.1.3 模型制备 全部大鼠均测2次肛温(任意时间，一般在早晨)，2次间隔30min，取其 平均值作为正常体温，剔除体温波动超过0.3℃者。模型对照组及本发明药物组均于背部皮下 注射20％酵母混悬液10mL/kg，约6h后测体温(剔除体温升高＜0.8℃者)。模型对照组及实验组 各有12只符合要求，进入下一步实验。

2.1.4 给药方法 实验组给予本发明药物混悬液3.3mg生药/ml，大鼠每次灌胃给药 0.04mL/g体重，相当于临床单次用量的2倍；模型对照组给予等容量蒸馏水。

2.1.5 观察指标及方法 灌胃给药30min、60min、90min、120min分别测体温并记录，并 比较各组间体温变化，体温变化如下表：

表3 本制剂对啤酒酵母致大鼠发热的影响(n＝12)

注：^*P＜0.05

本实验采用注射外源性致热因子，使机体产生和释放内热原而致大鼠体温升高，实验 组与对照组比较，经灌服本发明药物的大鼠，统计学处理差异显著，说明该制剂有显著的 解热作用。

2 急性毒性实验

为了验证制剂的安全有效，以优选实施例配成的本发明中药通过急性毒性实验，未发 现有明显的不良症状。

2.2.1 实验方法 取上述小鼠40只，健康状况良好，随机分为两组，即本发明药物组和空 白对照组，每组20只，雌雄各半。实验前禁食(不禁水)12h后，将优选本发明中药形成最大浓 度的混悬液(以不堵塞灌胃器为限度)，浓度为199.6mg生药/ml，小鼠每次灌胃给药0.04mL/g， 1天3次；空白对照组给予等容积蒸馏水。每天上、下午各观察1次，连续观察1周，观察记录 受试小鼠活动、行为及死亡等情况，死亡小鼠及时进行尸检。

2.2.2 实验结果 一般情况：本发明药物组小鼠在给药后即开始活动力减弱，但在6h后恢 复；给药后6h内未见小鼠有口、鼻、眼有异常分泌物。给药后1周内，均未见小鼠毛色、行为 活动等异常反应，也未见小鼠死亡。1周后体重变化情况：小鼠给药后1周，称体重，结果显 示；本发明药物组小鼠体重增长均稍缓于空白对照组，无显著性差异。主要脏器解剖肉眼观 察：小鼠脱颈椎处死，解剖并仔细观察心、肝、脾、肺、肾等主要脏器，结果未见脏器肿大、 萎缩、坏死等异常现象。本品临床60kg人日用量按正常服用最大量计算为12.0g，在一日内给 小鼠灌服23.952mg/g时，连续观察7天，无一死亡，相当于临床60kg人每公斤体重日用量的119 倍以上，本药的最大给药量的耐受倍数超出临床拟用日剂量的100倍以上，表明其毒副作用已 相当微弱，从毒副作用的角度来看，该药是安全的，临床使用安全性极高，能为患者服用而 无毒性之碍。

下面以本发明中药胶囊为例，结合下述病例，对本发明作进一步地说明。

病案举例1

张某，男，50岁，2011年3月11日第一次就诊，以“直肠癌术后1年”为主诉。患者3年前出 现大便后滴血，结肠镜检提示：直肠癌。随后1年前于山东省立医院行直肠癌切除术，术后病 检示：高分化腺癌。术后即进行化疗6次，具体方案不祥。近1月来已反复出现发热，体温在 37.0-37.9℃，午后体温升高明显，伴头晕，纳差，乏力等症状。曾给西药抗生素、解热镇痛 药等治疗，效果不佳，用药时体温暂时下降，停药后体温随即升高。查体：神志清，精神差， 心肺无明显阳性体征，腹平软，肝脾肋下未及。双下肢无水肿，神经系统查体无明显阳性体 征。舌质淡，苔白，脉细数。CT检查示：直肠癌肝转移。中医诊断：发热；证属：气阴两虚， 瘀毒内阻；治以益气养阴透热，解毒活血。给予本发明药物实施例3胶囊剂，1次4粒，1天3 次，3天后体温下降至36.5℃左右，腹胀、纳差、口干明显好转，继续服用1月后停药，服药 期间体温正常，停药后1月门诊复诊，体温仍在正常范围波动，诸症亦减。

病案举例2

患者宋某，男，78岁。2011年1月4日第一次就诊，以“消瘦伴憋喘半年，发热1月”为主诉。 患者自诉2010年6月上旬无明显诱因出现体重下降，约下降10kg，活动后气促胸闷，无明显咳 嗽、咯痰。2010年8月入当地医院行胸片检查，发现右肺占位，活检示右肺鳞癌。遂进行手术。 近1月在当地医院住院期间反复出现中、低热，T37.5～38.8℃，白天轻，夜间明显，无畏寒。 发热时咳嗽痰多，气促明显，出汗较多，热时周身骨节酸痛不适。每日服用布洛芬退热，病 情无明显缓解。就诊时患者精神萎靡，体重下降明显，纳差，倦怠乏力，口渴咽干而不多饮， 夜寐差，大便干结，小便排出不畅，面色晦暗，全身皮肤粗糙。查体：神志清，精神差，心 肺无明显阳性体征，腹平软，肝脾肋下未及。双下肢无水肿，神经系统查体无明显阳性体征。 舌质淡，苔白，脉细数。患者诊断肺癌，依据舌、脉、症，中医诊断为内伤发热，辨证属气 阴两虚证。治宜滋阴益气。给予本发明药物实施例2胶囊剂，1次4粒，1天3次，1周后门诊复 诊，自诉服药后白天发热大减，夜晚发热稍有减轻，体温波动在37.0～38.0℃，续用本发明药 物，1月后复诊，自诉体温基本正常，诸症得减。服用2个月后停用，随访半年未再发热。

病案举例3

韩某，男，79岁，2012年1月9日第1次就诊，以“结肠癌术后3月，伴发热1月”为主诉。2011 年10月11日诊断为结肠癌(中分化腺癌)。给予手术治疗，结肠癌术后行全身静脉化疗(草 酸铂+5FU/CF)。自2011年12月出现午后发热，体温最高38.5℃，伴恶寒，乏力，烦躁等症状。 舌黯红苔少，脉沉细数。中医诊断为内伤发热，属气阴两虚，瘀血阻滞。予本发明药物实施 例3胶囊剂，1次4粒，1天3次，3天后，体温逐渐降至正常，继服此方1周后，患者体温稳定， 未再发热，乏力、纳差症状好转，患者自行停药。1月后随诊，患者体温仍正常，无其他不适 症状。

癌性发热是指肿瘤本身引起的非感染性发热，是中晚期恶性肿瘤常见症状之一。祖国医 学认为正气不足是导致恶性肿瘤发生的根本原因，而痰、毒、血瘀内结于脏腑、经络、筋骨 是肿瘤形成的重要条件。肿瘤因虚而罹患，因虚而致实，故癌性发热常为虚实夹杂之证。由 于肿瘤性因素持续作用于机体，所以36％以上的中晚期肿瘤患者会出现癌性发热或合并感染 发热，而临床中常用的解热镇痛药并不针对肿瘤性因素起作用，且疗效不持久，存在胃肠道 反应、多汗等副作用，因此患者很难接受。而中医药在治疗癌性发热方面具有一定的优势， 中医药通过整体调理机体的内环境，达到了既能治疗发热，又有改善癌症之本的双重目的， 和西药相比，具有疗效确切，降热持久、稳定，无任何副作用的优势，值得临床推广应用。