含有麦角新碱与缩宫素类似物的药物组合物及制备方法

摘要

本发明涉及一种药物组合物。其特征在于由缩宫素类似物和麦角新碱或其药学上可接受的盐及制剂过程中可接受的载体或赋形剂、抗氧剂、pH调节剂、增溶剂等辅料组成。用来预防及治疗由于子宫收缩乏力引起的产后出血及分娩第三阶段的活性管理及有助于产后机能恢复。二者合用增加疗效，降低不良反应。剂型为冻干制剂或无菌分装，制剂过程中避免了高温灭菌，药物以固体状态贮存，加入了联合抗氧剂，降低了杂质产生，更加稳定，方便室温储运。

说明书

技术领域

本发明涉及预防及治疗由于子宫收缩乏力引起的产后出血及分娩第三阶段 的活性管理及有助于产后机能恢复的药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

缩宫素在临床上主要用于引产、产前子宫收缩无力、产后出血和子宫复旧 不全。

缩宫素可以间接刺激子宫平滑肌收缩，模拟正常分娩的子宫收缩作用，导 致子宫颈扩张，子宫对缩宫素的反应在妊娠过程中逐渐增加，足月时达高峰。 还可以刺激乳腺的平滑肌收缩，有助于乳汁自乳房排出，但并不增加乳腺的乳 汁分泌量。

缩宫素能神经元在解剖上的特殊结构使得缩宫素具有激素和神经递质的 双重作用。缩宫素的主要作用是促进子宫收缩。在子宫收缩中，缩宫素和缩宫 素受体的相互关系决定了子宫活动的总体平衡。在维持子宫静息或促使其收缩 中，缩宫素受体数目若较少，就需要较多的缩宫素以产生宫缩，妊娠早期即是 如此。而妊娠后期则正相反。这就构成了人体子宫在整个妊娠过程中对缩宫素 敏感性的基础。缩宫素也可通过与受体关联的钙通道的激活和肌浆网钙的释放 来促使子宫收缩。雌激素可增加大鼠子宫和人羊膜、绒毛膜、蜕膜培养物中缩 宫素基因的表达。胸腺素对缩宫素也有一定的调节作用，因为缩宫素基因中含 有胸腺反应片段，胸腺素可使下丘脑缩宫素的mRNA表达和血、垂体中缩宫素 的水平显著增加。

许多研究表明，缩宫素通过与缩宫素受体(oxytocinreceptor，OTR)结 合起作用。当缩宫素与缩宫素受体在体外结合后，刺激G蛋白的异源亚基α将 GTP水解成GDP，并释放β、γ亚基刺激磷脂酶C，磷脂酶转化为甘油二酯和肌 醇三磷酸(IP3)。甘油二酯刺激蛋白激酶C活性，进而使其底物磷酸化，引发 特定细胞的一些反应。IP₃会刺激Ca²⁺通过钙通道进入胞浆的流量，这些Ca²⁺主要来自肌质网，但也有一些来自细胞外。增加的钙会与钙调蛋白结合，刺激 肌球蛋白轻链激酶(MLCK)产生子宫收缩功能。在蜕膜，增加的Ca2+反应的是 前列腺素的合成和释放。

缩宫素口服极易被消化液所破坏，肌内注射在3～5分钟起效，作用持续 30～60分钟，静脉滴注立即起效，15～60分钟内子宫收缩的频率与强度逐渐增 加，然后稳定，滴注完毕后20分钟，其效应渐减退。半衰期一般为1～6分钟。 本品经肝、肾代谢，经肾排泄，极少量是原形物。

卡贝缩宫素为为缩宫素类似物，由加拿大Duratocin，Ferring Inc开发， 并已进口中国。半衰期为40min，较缩宫素长4～10倍。国外和我国的多中 心随机对照研究均表明，卡贝缩宫素(100μg静脉注射)在控制选择性剖宫 产术后出血与缩宫素同样有效，二者安全性相似。它的药理作用与缩宫素相似， 卡贝缩宫素与子宫平滑肌上的缩宫素受体结合引起子宫节律性收缩并增强已有 的收缩频率，增加子宫张力。静注和肌注卡贝缩宫素起效非常快，2min内即 有子宫活性。单次静脉推注卡贝缩宫素可以保持子宫收缩(60±18)min，肌 注的维持时间(119±69)min，是肌注催产素维持时间的4倍。

麦角新碱为麦角成分中作用最强，毒性反应最小的一种，为子宫收缩药， 能明显增加子宫活动，可直接作用于子宫平滑肌，作用强而持久。

大剂量可使子宫肌强直收缩，能使胎盘种植处子宫肌内血管受到压迫而止 血，在妊娠后期子宫对缩宫药的敏感性增加。主要用在产后或流产后预防和治 疗由于子宫收缩无力或缩复不良所致子宫出血。用于产后子宫复原不全，加速 子宫复原。

小剂量时其收缩频率或强度增加，然后正常放松；剂量加大则宫缩加强并 延长，静止张力提高，甚至形成持续收缩。下段与宫体肌肉同时收缩，不利于 胎儿娩出，故只能用于产后。麦角新碱直接作用于子宫平滑肌，增加节律收缩 的张力、频率与幅度，故作用迅速、强而持久，可使子宫肌发生强直性收缩， 使胎盘附着处肌层内血管受到压迫而止血，缩短第三产程及减少出血。

马来酸麦角新碱原料收录于欧洲药典和美国药典，并且在欧洲和美国上市， 主要上市剂型为口腔崩解片。

目前临床上有麦角新碱注射液及缩宫素注射液分别单独使用。国外有人将 麦角新碱缩宫素制成复方注射液，其中含有马来酸麦角新碱和缩宫素两种药物， 二者合用明显增加了协同效果，并且更加方便，其常用规格是：1ml含麦角新 碱500ug，缩宫素5单位(IU)。商品名为Syntometrine，由诺华公司独家生 产和经销，在爱尔兰、澳大利亚、英国、马来西亚、南非和新西兰等国上市。 该复方制剂结合了缩宫素起效快和麦角新碱作用时间长的优点，且缩宫素轻微 舒张血管的作用缓和了麦角新碱引起的缩血管作用。Cochrane的系统评价认 为，与应用传统缩宫素(5IU或10IU)相比，Syntometrine减少了出血在500～ 1000mL的产后出血的风险，但出血超过1000mL的风险在两组的比较差异无 统计学意义。

Syntometrine结合了催产素的快速促子宫作用，催产素是由脑垂体后叶分 泌释放的，并含有持续子宫收缩效应麦角新碱的一种九肽激素。根据肌内注射 的情况，使用Syntometrine(大约21/2分钟)的子宫收缩发生的潜伏期要远小于 单独使用麦角新碱(大约7分钟)。而与单独使用催产素仅能持续1/2-1小时相 比，Syntometrine能够维持数小时的子宫收缩效应。

Syntometrine的这种性能使得它适合用于分娩第三阶段的活性管理，并且 能够预防或治疗产后出血，尤其是在由于任何因素导致无法静脉注射的情况下。 其用于预防及治疗产后出血的用法为：胎盘排出后，或当发生出血时肌内注射 1ml Syntometrine。如果必要的话，1ml的注射可能须在不少于2小时的间隔 内重复注射。在24小时候内的累计剂量须不超过3ml。可以实施静脉注射 Syntometrine(慢注射0.5-1ml)，但不推荐这样使用。建议在实施静脉注射 时进行监控血压。

国内目前市场上应用最多的是单方催产素注射液，价格较低，使用很广泛。 麦角新碱由于原料只有河北张药集团一家企业在生产，国内使用并不多。

缩宫素与麦角新碱的复方制剂在肌注2～3分钟后，宫缩即开始生效，作用 持续3小时，静注立即见效，作用45分钟，节律性的收缩可持续达3小时。因 此二者复方有：结合了缩宫素起效快及麦角新碱的维持期长的特点，同时缩宫 素由于有一定的舒张血管作用，加大了产后出血的机率，联用麦角新碱后，麦 角新碱有收缩血管活性，可以大大减小产后出血及子宫机能恢复的作用，临床 上具有比麦角新碱单独使用无可比拟的优势。

如上所述，目前中国还没有复方缩宫素与麦角新碱的水针剂上市。国外虽 然有Syntometrine上市，但是该水针剂存在较严重的缺陷：

水针剂的制备过程中需要进行消毒灭菌等工序。我国现行药品注册法规及 技术审评指导原则对小容量注射剂的最终灭菌的技术要求是F₀＞8。要达到这样 的要求，必须进行100℃以上温度要求的灭菌处理，而在此高温状态下，缩宫 素由于为特殊的多肽结构，结构为含有二硫键的9个氨基酸组成的肽链： H-Cys-Tyr-Ile-Glu(NH₂)-Asp(NH₂)-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂，很容易被破坏产生 杂质，主要的杂质为有关物质及相关肽以及聚合物等，从而降低药效或产生严 重不良反应，这些不良反应主要表现为严重的过敏反应、恶心、呕吐及皮肤骚 痒等。所以，本品不可以高温灭菌，国外采用的是无菌过滤除菌工艺。

如采取无菌过滤法除菌，对生产条件的要求极为苛刻，环境净化级别及生 产线自动化程度要求高，设备投入巨大，车间处于严格无菌的隔离状态，我国 目前还没有一家通过FDA或欧盟认证标准的无菌过滤水针生产线。按该工艺生 产成本高，临床很难接受。

另外，复方缩宫素与麦角新碱水针剂十分不稳定，其对保存条件要求较高： 即使是采用过滤除菌工艺生产出来的产品，也要避光，2～8℃保存和运输，这 给临床使用带来巨大不便，生产和运输成本限限制了本品水针剂的临床应用。

为克服以上缺陷，我们在大量研究的基础上研制出了一种稳定的含有麦角 新碱及缩宫素类似物的药物组合物，该种药物组合物性质稳定，可以室温贮存 和运输，该组合物可以制备成注射用冻干制剂或无菌分装制剂。

研究表明，缩宫素在高温、光照状态下对氧敏感，因此，组合物中加入一 定量的复合抗氧成份有助于增加稳定性。

冻干制剂工艺过程中不需要高温状态，采用微孔滤膜过滤工艺，生产车间 只需局部区域净化即可，避免了高温破坏所引入的杂质，使得产品有效物质的 纯度更高，药物以固体形态存放和运输，较溶液状态稳定得多，在此基础上， 组合物中所加入的抗氧剂成份，使得产品在长期留样过程中更加稳定，并且方 便储存(常温)，运输和使用更方便。临床上具有无可比拟的优势。

发明内容

本发明克服了现有技术之缺陷而提供一种可有效预防及治疗由于子宫收缩 乏力引起的产后出血及分娩第三阶段的活性管理及有助于产后机能恢复的药物 组合物，与现有技术相比，药物的稳定性、有效性、安全性、使用方便性明显 改善。

本发明的药物组合物，其特征在于由缩宫素类似物和麦角新碱或其药学上 可接受的盐及制剂过程中可接受的载体或赋形剂、复合抗氧剂(抗氧剂和协同 抗氧剂组成)、PH调节剂、增溶剂等辅料组成。

研究表明，缩宫素在高温状态下对氧敏感，因此，组合物中加入一定量的 复合抗氧成份有助于增加稳定性，可以耐受室温保存。

本发明的药物组合物，在加入了一定量的抗氧剂及协同抗氧剂成份的基础 上，采用冻干制剂工艺，可大大减少有关物质产生，增加稳定性。

冻干工艺流程：

第一步：配辅料溶液：称取处方量的辅料，置于灭菌过的容器中，加入适 量注射用水，搅拌并溶解后，加入针用活性炭，搅拌，用经灭菌的滤膜脱炭；

第二步：加入抗氧剂：称量处方量的复合抗氧剂，加入上述脱炭后的滤液， 并使之完全溶解；

第三步：配制主药：称取处方量的主药成份加入其中，充分搅拌使溶解， 加注射用水至刻度；

第四步：除菌冻干：微孔滤膜过滤除菌，按装量要求分装于西林瓶中，送 入冷冻干燥机冻干，加盖，贴标签即得。

需要说明的是：抗氧剂的加入一定要在第一步辅料溶液脱炭之后，否则活 性炭会大量吸附抗氧剂或协同抗氧剂成份，从而造成抗氧化效力下降，进而造 成稳定性下降。抗氧剂的加入一定要在主药溶解之前，以确保主药在溶解过程 中即受保护。

本发明的药物组合物，缩宫素类似物可选自缩宫素Oxytocin、卡贝缩宫素 Carbetocin、那卡缩宫素Nacartocin、卡古缩宫素Cargutocin等。

本发明的药物组合物，麦角新碱药学上可接受的盐选自麦角新碱马来酸盐、 麦角新碱苯磺酸盐、麦角新碱精氨酸盐、麦角新碱甲磺酸盐、甲麦角新碱苹果 酸盐等药学上可以接受的盐。

本发明的药物组合物，其特征在于，所述的组合物中缩宫素的含量为1～ 20单位(IU)。

本发明的药物组合物，其中以缩宫素含量优选为5～10单位(IU)。

本发明的药物组合物，以麦角新碱计麦角新碱药学上可接受的盐的含量为 0.10mg～5.00mg。

本发明的药物组合物，其中以麦角新碱计麦角新碱药学上可接受的盐的含 量优选为0.25mg～1.00mg。

本发明的药物组合物，必须含有由抗氧剂及协同剂组成的复合抗氧剂成份 才能达到对热和氧的稳定状态，其含有的特定的抗氧剂选自亚硫酸钠、焦亚硫 酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或氨基酸类、维生素C、二丁基苯酚、叔丁基 对羟基茴香醚中的一种或几种。虽然复方含有缩宫素类似物与麦角新碱的药物 组合物的水针制剂国外已有上市，但是其并不能承受超过2～8℃范围外的贮存 条件保存和运输，而本发明的药物组合物可耐受室温保存，稳定性可达2年以 上。2～8℃需要冷链运输，也加重了流通成本。

本发明的药物组合物，其抗氧剂含量为0.01mg～0.50mg。

本发明的药物组合物，其所含有的复合抗氧剂所选用的的协同抗氧剂包括： 枸橼酸、柠檬酸、酒石酸、半胱氨酸等的一种或几种。

本发明的药物组合物，其协同抗氧剂含量为0.01mg～0.50mg。

本发明的药物组合物，其特征在于，剂型可制成注射用冻干制剂(或无菌 分装)，药物以固体状态贮存和运输，使用时可用生理盐水或葡萄糖注射液配成 需要浓度静脉或肌注给药。

本发明的药物组合物，其可接受的载体或赋形剂等药用辅料选自：甘露醇、 乳糖、肌醇、葡聚糖、甘氨酸、右旋糖酐、山梨醇、L半胱氨酸等，PH调节 剂：枸橼酸、乳酸、氢氧化钠、枸橼酸钠、碳酸氢钠等中的一种或几种。

本发明涉及的任意一种药用组合物，可以用来预防及治疗由于子宫收缩乏 力引起的产后出血及分娩第三阶段的活性管理及有助于产后机能恢复的药物组 合物，并且根据病情选择不同单位剂量的药用组合物。

本发明所涉及的药物组合物可用于人或动物个体。

附图说明

无

具体实施方式

实施例1：

注射用复方缩宫素及其类似物与麦角新碱药学上可接受的盐的药物组合 物与麦角新碱缩宫素注射液有关物质含量及稳定性的对比

供试品及对照品：

国外对照品：Syntometrine注射液(麦角新碱缩宫素注射液)，10IU/ml/瓶， Zuellig Pharma公司提供，Novartis公司生产；

供试品A：麦角新碱缩宫素注射液，模拟国外Syntometrine注射液处方， 不含抗氧剂，采用无菌过滤工艺生产，未经高温灭菌处理，南京先宇科技有限 公司自制；

供试品B：麦角新碱缩宫素注射液，模拟国外Syntometrine注射液处方， 不含抗氧剂，采用高温灭菌处理，南京先宇科技有限公司提供；

供试品C：注射用麦角新碱缩宫素，不含抗氧剂，经无菌过滤后，采用冻 干生产工艺制备，南京先宇科技有限公司提供；

供试品D：注射用麦角新碱缩宫素，含抗氧剂，经无菌过滤后，采用冻干 生产工艺制备，南京先宇科技有限公司提供；

供试品E：注射用麦角新碱缩宫素，含抗氧剂及协同抗氧剂，经无菌过滤 后，采用冻干生产工艺制备，南京先宇科技有限公司提供；

缩宫素含量及有关物质测定方法：

生物检定法测定灵敏度较低，操作繁索，本发明采用HPLC法：

含量测定：照高效液相色谱法(药典附录VD)测定。

色谱条件：用十八烷基键合硅胶(25cm×0.46cm，5μm)为填充剂；以0.1mol/L 磷酸二氢钠为流动相A，水-乙腈(1∶1)为流动相B，依法进行梯度洗脱， 取本品适量加入流动相A制成一定浓度的溶液，取100μl进样，检测波长为220 nm，记录色谱图，另取本品的标准品，同法测定，按外标法以峰面积计含量， 即得。

有关物质测定方法：取供试品适量，加流动相A制成每1ml中含有一定单 位浓度的溶液，照含量测定方法，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除溶剂峰 外，按面积归一化法计算最大单一杂质和总杂质。

10天光照稳定性考察：

将上述各供试品置(4500±500Lx)的强光下放置10天，分别测定0、5、 10天缩宫素含量和有关物质，并与0天结果比较考察其在光照条件下的稳定性。

表1几种不同处方的注射用麦角新碱缩宫素的药物组合物与其注射液影响因素(强光 4500±500Lx)试验结果

对照品：Syntometrine注射液(麦角新碱缩宫素注射液)

供试品A：麦角新碱缩宫素注射液，不含抗氧剂，未经高温灭菌处理；

供试品B：麦角新碱缩宫素注射液，不含抗氧剂，采用高温灭菌处理；

供试品C：注射用麦角新碱缩宫素，不含抗氧剂，采用冻干工艺制备；

供试品D：注射用麦角新碱缩宫素，含抗氧剂，采用冻干工艺制备；

供试品E：注射用麦角新碱缩宫素，含抗氧剂及协同抗氧剂，采用冻干工艺制备。

表1结果表明，本品对光照敏感，国外对照品未经高温处理，与自制供试 品A的变化情况相似，供试品B因为经过高温处理，有效成份被大幅度破坏， 考察杂质变化已无意义，证实了缩宫素高温状态下不稳定；

供试品C采用无菌过滤法除菌后冻干制得的注射用制剂，处方中未加入任 何抗氧剂，从稳定性变化来看，10天时与对照品、供试品A相比，含量均有所 下降，单杂及总杂质均有所上升，但杂质增加幅度明显低于对照品及供试品A， 说明冻干制剂工艺所制得的供试品药物处于固体状态，稳定性要明显优于注射 液；

供试品D的处方中加入了抗氧剂，10天时含量只是稍有降低，最大单一杂 质和总杂质略有升高，说明抗氧剂对药品的保作用是有效的；

供试品E的处方中既加入了抗氧剂又加入了协同抗氧剂，保护强度更大， 从检测结果来看，含量和有关物质几乎无变化。10天时总杂质含量低于对照品 10倍以上，说明本发明所述的药物组合物及其处方、工艺远远优于国外对照品。

避免高温破坏、固体状态存贮、及联合抗氧剂等因素对产品稳定性均起了 非常重要的作用。基于此项研究的结论，如果将本发明所述的药物组合物制备 成无菌分装制剂，也可以达到稳定性的要求。

6个月高温加速稳定性考察：

经过影响因素考察，本品除了对光照敏感，还对温度敏感，在高温状态下 不稳定，因此Syntometrine注射液需要2～8℃低温保存，为进一步考察不同制 剂形式及不同处方条件下样品的长期稳定性，设计试验如下：

将上述各供试品置40±2℃的高温下放置6个月，分别测定0、1、2、3、6 个月缩宫素含量和有关物质，并与0天结果比较考察其在高温条件下的稳定性。

表2几种不同处方的注射用麦角新碱缩宫素的药物组合物与其注射液稳定性(高温40 ±2℃)考察结果

对照品：Syntometrine注射液(麦角新碱缩宫素注射液)

供试品A：麦角新碱缩宫素注射液，不含抗氧剂，未经高温灭菌处理；

供试品C：注射用麦角新碱缩宫素，不含抗氧剂，采用冻干工艺制备；

供试品D：注射用麦角新碱缩宫素，含抗氧剂，采用冻干工艺制备；

供试品E：注射用麦角新碱缩宫素，含抗氧剂及防同抗氧剂，采用冻干工艺制备；

表2结果表明：在高温40±2℃状态下，对照品和供试品A(麦角新碱缩 宫素注射液)高温加速稳定性试验至6个月时，含量已降低至60％左右，而相 应的杂质也非常明显地产生，接近40％，杂质产生也是临床上导致严重不良反 应的主要原因；

采用冻干制备工艺的注射用组合物C、D、E的稳定性明显优于麦角新碱缩 宫素注射液，说明在该条件下，注射用麦角新碱缩宫素稳定性明显优于注射液； 因此，不同处方的注射用麦角新碱缩宫素可以耐受室温长期保存；

供试品C：含量虽有所下降，总杂质和单杂也有所升高，但幅度明显低于 水针制剂！然而，按中国药典规定的限度(单杂不大于1.5％，总杂不大于5％)， 仍不在合格范围内，说明不加抗氧剂产品还是达不到长期室温保存条件下稳定 合格的要求；

供试品D：含量基本无变化，有关物质略有升高，按药典规定的限度基本 符合；

供试品E：含量基本无变化，有关物质基本不产生，产品质量稳定性最好。

实施例2：

注射用复方苯磺酸麦角新碱缩宫素

(1)处方

(2)制备工艺

称取处方量甘露醇，加入4/5量的注射用水，搅拌使完全溶解。

用1.0mol/L的盐酸调pH值3-8之间，再加入注射用水定容至1000ml。

加入0.5～1g活性炭，搅拌15min后过滤脱炭，加入处方量缩宫素、苯磺 酸酸麦角新碱、亚硫酸氢钠和半胱氨酸，用0.22um的滤膜过滤除菌。

测定中间体主药的含量，确定装量。

冻干，扣塞、轧盖。

实施例3：

注射用复方卡贝缩宫素马来酸麦角新碱

(1)处方

(2)制备工艺

称取处方量的右旋糖苷、甘氨酸，加入全量90％的注射用水中，采用 78HW-1数显恒温磁力搅拌器搅拌溶解，得溶液(1)。

称取0.1％(W/V)活性炭，加入到上述药液(1)中搅拌15min，过沙漏 滤器脱炭，以0.22um滤膜精滤。

取处方量的联合抗氧剂焦亚硫酸钠和枸橼酸，缓慢加入5％的注射用水中， 搅拌使溶解，得溶液(2)。

取处方量的麦角新碱及卡贝缩宫素缓慢加入(2)，同时搅拌使完全溶解。

将溶液(2)加入溶液(1)，搅拌均匀，调PH至4～6。用注射用水定容 至刻度，测定含量，确定装量，灌装于西林瓶。

样品分装后进入LGJ-18冷冻干燥机冷冻阱中冷冻，保持数小时，打开真 空泵抽真空至10pa，在最低共熔点附近保持一段时间，升温保持数小时，压塞、 加塞、出箱、轧盖。

实施例4：

注射用复方马来酸麦角新碱缩宫素

(1)处方

(2)制备工艺

配辅料溶液：称取处方量的乳糖、山梨醇等辅料，置于灭菌过的容器中，加 入适量注射用水，搅拌并溶解后，加入针用活性炭，搅拌，用经灭菌的滤膜 脱炭，0.22um无菌滤膜精滤；

加入抗氧剂：称量处方量的复合抗氧剂，加入上述脱炭后的滤液，并使之 完全溶解；

配制主药：称取处方量的主药成份加入其中，充分搅拌使溶解，调PH，加 注射用水至刻度；

除菌冻干：微孔滤膜过滤除菌，测定含量，按装量要求分装于西林瓶中， 送入冷冻干燥机冻干，加盖，贴标签即得。

实施例5：

注射用复方马来酸麦角新碱缩宫素(无菌分装)

(1)处方

(2)制备工艺

称取处方量的无菌级别缩宫素，马来酸麦角新碱、山梨醇、乳糖Vit C、 酒石酸混匀后分装于西林瓶，即得。

药学领域的人员应当理解，本发明不能仅限于本文所描述的具体实施例， 并且可以对其进行各种改变和修饰而不超出权利要求所限定的本发明的实质和 范围。