改良的银阴极活化

摘要

卤化的4-氨基吡啶甲酸的选择性电化学还原通过在+1.0至+1.8伏特的最终电势活化阴极而改善。

说明书

美国专利4,217,185、4,242,183和6,352,635B2和美国专利申请公开 2009/0090639描述了通过选择性电化学还原相应高级卤化的吡啶和吡啶羧 酸衍生物制备某些卤代吡啶和卤代吡啶羧酸衍生物的方法。在该方法中，银 阴极通过阳极化处理活化，阳极化处理包括将电势从0伏特的初始值增加至 至少+0.3伏特和优选为+0.7伏特的最终值。但是，由于钝化，当进行转化时， 反应速率通常降低，有时需要通过再次阳极化处理使阴极再活化以完成一次 分批处理。期望得到活化阴极的改良方法，该方法对钝化更耐受并且允许较 短的反应时间。

现在已经发现，通过在+1.0至+1.8伏特的最终电势活化阴极，反应速率 变快，阴极不需要通常完成一次分批处理所需的再活化。更特别地，本发明 涉及制备具有式I的3-卤代吡啶或3-卤代吡啶甲酸的改良方法

其中

X表示Cl或Br；

Y表示H、F、Cl、Br或C₁-C₄烷基，条件是当X是Cl时，Y不 是Br；

R¹表示Cl或CO₂H；和

R²表示H或NH₂

其中在相对于Ag/AgCl(3.0M Cl^-)参比电极为-0.4至-1.7伏特的阴极电势，使 直流或交流电流从阳极至银阴极通过具有式II的3，5-二卤代吡啶或3，5-二卤 代吡啶羧酸的溶液，

其中

X、Y、R¹和R²按之前定义，和

其中

两个X都为Cl或Br，

所述改良的特征在于在+1.0至+1.8伏特、优选为+1.2伏特的最终电势活 化所述阴极。

该改良特别有利于从4-氨基-3，5，6-三氯吡啶-2-甲酸(毒莠定)制备4-氨基 -3，6-二氯吡啶-2-甲酸(氯氨吡啶酸)。

本发明涉及用于3，5-二卤代吡啶或3，5-二卤代吡啶甲酸的5-卤代取代基 的选择性电化学还原的改良方法。如本申请使用，术语“卤素”或“卤代”表示 Cl或Br。碱金属表示锂、钠、钾、铷和铯，其中钠和钾是优选的。

还原例如4-氨基-3，5-二卤代吡啶甲酸中所包含的反应可以如下描述：

A)中和：

B)阴极反应：

C)阳极反应：

2(OH^-)→1/2O₂+H₂O+2e^-

D)总反应：

酸化反应混合物和通过常规技术回收产物来回收该羧酸。

所需电解还原通过本领域通常已知的技术进行。通常，使式II的起始物 质溶解在溶剂中形成电解液，将该电解液添加到电解槽，同时足够的电流通 过电解液直至达到所需程度的还原。

本领域技术人员应该知道，与相当的芳基氯化物电势相比，芳基溴化物 的还原电势高0.5伏特(负的小一些)。溴总是首先还原掉。因此，当X是Cl 时，Y不能是Br。

电解槽的设计是灵活的。电解可以按照间歇或按照连续或半连续的方式 进行。电解槽可以是包含任何常规设计的电极或流动池的搅拌釜。在一些情 况下，可以期望使用隔膜以将槽划分为阳极和阴极隔室。有用的隔膜材料的 实例是各种阴离子和阳离子交换隔膜、多孔聚四氟乙烯、石棉、和玻璃。尽 管使用三个电极是优选的，其中阴极的电势相对于参比电极进行控制，但是 电解可以可替换地仅使用两个电极(阳极和阴极)和控制电解槽电流、电解槽 电压、或同时控制两者来进行。为方便，优选3-电极未划分电解槽，其中电 解液同时用作阴极电解液和阳极电解液。

阳极可以是任何化学惰性的材料，这包括例如铂、石墨、碳、金属氧化 物例如银上的氧化银、或合金例如Hastelloy C，其中石墨、碳和Hastelloy C 是优选的。阴极主要由银构成。电极的形式可以为板状、杆状、线材、筛、 薄纱、毛织品、片材或槽，其中膨胀的网筛是优选的。阳极或阴极也可以由 施涂于另一材料的涂层组成，其实例是涂布在钛上的贵金属氧化物例如氧化 钌。

最优选的阴极是按照美国专利4,217,185和4,242,183中所描述制备的活 化的银阴极。这样的活化的阴极可以通过使银微晶体的层沉积在导电基材上 以形成复合电极或通过阳极化处理银电极本身制备。例如，为说明后者，未 活化的银电极可以蘸入或浸入苛性物阴极电解液水溶液中并阳极化处理，由 此将电极表面的一些银转化为氧化银并同时粗加工该表面。然后使电极的极 性颠倒，使氧化物以电解方式转化为粘附于电极表面的微晶体银的颗粒。本 发明改良的活化过程包括将电势从0伏特的初始值增加到至少+1.0伏特至 +1.8伏特、最优选为+1.2伏特的最终值。氧化物沉积物的还原需要对阴极的 负极化。将阴极电势从在氧化步骤过程中达到的+1.0至+1.8伏特的值逐渐降 低到-0.5伏特或更低的值。在该方法中，不需要添加任何银到阴极电解液或 碱的水溶液中。

通常，阴极在下述物质存在下活化：0.5至4wt％的碱金属氯化物、溴 化物或硫酸盐，优选为NaCl；过量的碱金属氢氧化物，优选为1.0至4.0wt％ NaOH；和另外存在的待还原的起始物质。便利地，起始物质存在的浓度与 其在反应进料中的浓度相同，即，为1至20wt％，优选为8至12wt％。

水是用于电解的最优选的溶剂，但是在一些情况下，可以使用有机溶剂 作为单独的溶剂或作为助溶剂。溶剂或助溶剂体系应该溶解全部或大部分起 始物质和电解质，或至少足以使还原反应以合理的速率进行。而且，溶剂或 助溶剂体系对于电解条件应该是惰性的，即，其不会改变阴极或阴极电解质 物质或与阴极或阴极电解质物质反应达到无法接受的程度。除了水之外，优 选的溶剂/助溶剂与水溶混并且包括较低分子量醇，醚例如四氢呋喃、二氧 杂环乙烷和聚乙二醇醚，和低级酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

需要碱金属氢氧化物用作支持电解质，NaOH和KOH是最优选的支持 电解质。尽管NaCl是优选的盐，但是也可以使用其它盐，包括碱金属氯化 物、溴化物、和硫酸盐。

在反应中，在3，5-二卤代吡啶甲酸的情况下，需要一当量的碱中和起始 物质，需要另一当量碱产生在电解中消耗的氢氧根离子。该反应通常使用过 量的碱进行，优选地在整个反应中使用1至4wt％过量的碱。

3，5-二卤代吡啶或3，5-二卤代吡啶甲酸在阴极电解质或进料中的浓度可 以为1至20重量％，优选为8至12重量％。较低的浓度降低生产力，而较 高的浓度通常导致收率较低、产物纯度较低和电效率较低。

电解的适宜温度通常为5至90℃。优选的温度范围是20至60℃。最 优选的是30至50℃。

本领域技术人员会知道卤素选择性还原时的表观阴极电势取决于多种 因素，包括，例如，特定基材的结构、槽构造、和分隔电极的距离。通常， 相对于标准Ag/AgCl(3.0M C1^-)电极的阴极电势对于Br应该为-0.4至-1.1伏 特，对于Cl应该为-0.8至-1.7伏特。对于Br，阴极电势优选为-0.6至-0.9伏 特。对于Cl，阴极电势优选为-1.0至-1.4伏特。以安培每平方厘米(amp/cm²) 计的电流密度应该为至少0.005amp/cm²，优选为0.05amp/cm²或更高。

尽管产生分子氧是优选的，但是也可以使用很多其它阳极反应。实例包 括产生分子氯或溴，氧化消耗物质例如甲酸盐或草酸盐以得到二氧化碳，或 氧化有机物质以形成有价值的副产物。

在用于3，5-二卤代吡啶甲酸的操作的本发明优选模式中，将起始物质溶 解在苛性碱盐水中以形成碱水溶液(例如，～10wt％卤化的4-氨基吡啶甲酸， ～2.5wt％过量的NaOH和～1wt％NaCl)，该溶液连续流通未划分的电化学槽， 该槽具有在+1.2伏特在进料溶液的存在下通过阳极化处理活化的膨胀银网 阴极。在使反应混合物保持碱性的同时，在相对于Ag/AgCl(3.0M C1^-)参比 电极为-0.6至-1.5伏特的阴极电势持续进行电解，直至达到所需程度的还原。 所需产物通过常规技术回收。例如，通过酸化然后过滤或用不与水溶混的有 机溶剂萃取，酸可以从反应混合物中沉淀。

以下实施例说明本发明。

实施例

制备4-氨基-3，5，6-三氯吡啶-2-甲酸(毒莠定)进料溶液

向4-升(L)烧瓶中添加2420克(g)热水、250g的50重量％NaOH、30g 的NaCl、和300g毒莠定(95％)。将溶液搅拌30分钟(min)，过滤通过1微 米聚丙烯膜，并转移至5-L进料循环釜。该溶液重3000g并且包含9.5wt％ 的4-氨基-3，5，6-三氯吡啶-2-甲酸、2.0至2.5wt％的过量NaOH、和1.0wt％ 的NaCl。该进料溶液同时用于对比例和本申请的改良实施例。

实施例A通过在+0.7伏特阳极化处理制备4-氨基-3，6-二氯吡啶-2-甲酸(对比 例)

向未划分的电化学槽中添加500g的毒莠定进料溶液。该进料溶液以4 升每分钟(L/min)的速率和在43-45℃的温度流动通过一个未划分的电化学 槽。银网电极的大小为1.8cm x 15.4cm。在+0.7伏特(V)进行正常阳极化处 理之后，将槽的极性颠倒，并开始电解。阴极工作电势控制在相对于Ag/AgCl (3.0M C1^-)参比电极为-1.35V。当进料循环时，在第一个5小时内添加总共 10mL的50重量％NaOH以保持NaOH浓度为1.5-3.0％过量。电流开始为 5.0amps并在24小时缓慢降至0.6amp。

在电解开始之后，不再需要阳极化处理。在8小时，槽流出物包含68％ 氯氨吡啶酸和26％毒莠定(都以HPLC面积％计)。在24小时，槽流出物包含 88％氯氨吡啶酸和3.2％毒莠定。

实施例1通过在+1.2伏特阳极化处理制备4-氨基-3，6-二氯吡啶-2-甲酸

向实施例A中相同的未划分电化学槽中添加500g的毒莠定进料溶液。 该进料溶液以4L/min的速率和在43-45℃的温度流动通过一个未划分的电 化学槽。在+1.2伏特(V)进行正常阳极化处理之后，将槽的极性颠倒，并开 始电解。阴极工作电势控制在相对于Ag/AgCl(3.0M C1^-)参比电极为-1.35V。 当进料循环时，在第一个5小时内添加总共10mL的50重量％NaOH以保 持NaOH浓度为1.5-3.0％过量。电流开始为6.5amps并在24小时缓慢降至 0.7amp。

在电解开始之后，不再需要阳极化处理。在8小时，槽流出物包含76％ 氯氨吡啶酸和17％毒莠定(都以HPLC面积％计)。在24小时，槽流出物包含 88％氯氨吡啶酸和1.2％毒莠定。