用于评估剂型在胃肠道中的分解的方法、设备和计算机程序产品

摘要

本发明涉及一种用于评估剂型在胃肠道中的分解的设备，包括包围腔室的壁，所述腔室充以流体并用于接收剂型，所述设备进一步包括设置在所述壁外部、用于使所述壁在第一状态和第二状态之间反复变形的增压室，其中所述腔室在所述第一状态下的容量大于在所述第二状态下的容量，其中所述设备还包括控制装置，所述控制装置用于定量控制从所述单元中排出的和导入到所述单元中的流体流量，和/或用于定量控制由所述壁施加到所述剂型上的接触力。

说明书

技术领域

本申请涉及一种用于评估剂型在胃肠道内的分解的方法、一种用于评估剂 型在胃肠道内的分解的设备、以及一种用于评估剂型在胃肠道内的分解的计算 机程序产品。

背景技术

制药的化合物和营养增补剂可通过摄取剂型，例如包括这些化合物和增补 物的片剂被给予身体。在身体中吸收这些剂型成分的速度和程度通常受到胃肠 道(GI道)内当前情况的影响。为了能够提高这些成分的生物利用率，获取剂 型在GI道中的运行状况的知识，尤其有关剂型的分解和/或有效成分从剂型中 释放的知识是很重要的。

获取这些知识的一种重要方法是利用模型，在该模型中剂型被暴露在存在 于肠胃道(的不同部位)中的生理学条件下。这些生理学条件通常可通过环境 参数和力学参数来区分，环境参数例如化合物(例如摄取的物质、盐、酶、代 谢物)的pH值、温度和存在/浓度，力学参数例如GI道的一部分的壁的收缩的 压力、程度、持续时间、速度和频率。

EP 0642382描述了模拟胃和小肠中的生理学条件的一种模型。这种所谓 的“TNO摄取模型”(TIM)包括代表GI道的不同室(例如腹部、十二指肠、 空肠和回肠)的不同腔。这些腔中的每一个都被设计成模拟在其中消化酶、胆 汁和胰液各自的pH值、温度、蠕动运动、机械混合、分泌，以及消化产物通 过细胞膜的吸收过程。

该模型的多个室都包括多个玻璃套，这些玻璃套封装内部存在食糜的多个 柔性膜/套管。通过改变这些玻璃套和这些膜之间空间的(水)压，这些膜可被 压缩或放松，由此食糜被混合并且蠕动运动被模拟。这些蠕动运动被用于将食 糜从一个室运送到另一个室。进一步，环境参数的监测、食糜的运送、不同消 化液的分泌、以及消化产物和水的排出可被连续地控制。

迄今为止，TIM的使用已更多集中在环境参数的模拟而非力学参数的模拟 上。GI道的不同部位中的力学参数可在GI道中剂型的分解方面起到显著的作 用。因此，进一步合并实际的力学参数且由此考虑及时研究对于GI道的不同部 位在实际的力学参数下剂型的分解，将是一个重要的改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的设备，该设备可用做用于评估剂型在GI 道中的分解的已知设备的替代选择。本发明的目的尤其在于提供一种更正确地 模拟GI道的设备。

更特别地，本发明的目的在于提供一种适于用于评估成分从GI道中的剂型 内释放的设备。

本发明的目的进一步在于提供一种用于评估剂型在GI道中的分解的新方 法。

现已发现可利用某一增压室与特定的控制装置相结合。

相应地，本发明涉及一种用于评估剂型在胃肠道中的分解的方法，包括步 骤：

将剂型放置在被壁包围的腔室中；

通过对设置在所述壁外部的增压室分别进行增压和减压，使所述壁在第一 状态和第二状态之间反复变形，其中所述腔室在所述第一状态下的容量大于在 所述第二状态下的容量；以及

定量控制由所述壁施加到该剂型上的接触力。

本发明进一步涉及用于评估剂型在胃肠道中的分解的设备，包括包围腔室 的壁，所述壁充以流体并用于接收所述剂型，所述设备进一步包括设置在该壁 外部、用于使该壁在第一状态和第二状态之间反复变形的增压室，其中所述腔 室在所述第一状态下的容量大于在所述第二状态下的容量，其中所述设备还包 括用于定量控制由该壁施加到该剂型上的接触力的控制装置。

通过将气体或液态导入到增压室中，或者通过从该增压室中排出气体或液 体，实现壁在两个状态之间的变形。由于壁的变形，壁的容量改变；将气体或 液态导入到增压室中致使壁的容量减小，从增压室中排出气体或液体致使壁的 容量增大。由于壁的容量的减小或增大，壁中现有的流体将分别被排出壁外和 导入壁中。通过控制增压室中的压力，壁收缩或松弛。

第一状态和第二状态是壁在壁容量减小和壁容量增大的一个循环(cycle) 中的极限位置。相应地，所谓一个循环，是指壁从第一状态进入第二状态的变 形紧跟着从第二状态进入第一状态的变形，直到下一循环的第一状态到达。当 执行随后的多个循环时，随后循环中的第一状态可与前面循环中的第一状态相 同，即，多个循环的多个第一状态可对应相同的变形，使得多个循环起始于相 同的壁的容量。然而，随后循环的第一阶段也可被选择为与前面循环期间的第 一阶段不同。类似地，随后循环的第二阶段也可与前面循环的第二阶段相同或 不同。随着随后循环的第一阶段和随后循环的第二阶段中的这种变化，可从循 环到循环独立地改变壁的容量的幅值。对于本发明的目的，壁在第一状态中的 容量大于在第二状态中的容量。

应理解的是，壁可处在一个循环的第一状态和第二状态之间的中间状态， 例如当气体或液体的导入或取出被中断时。这样的操作分别引起壁的容量的阶 梯式的减小和增大。

通过定量控制被导入到增压室中的气体或液体的量和流速以及由壁施加到 剂型上的压力，已经使得利用可控的方式将力施加到剂型上变成可能。在与GI 道中的生理条件类似的生理条件下，将机械力施加和重现到剂型上以及由此独 立地控制包围该剂型的流体的流体力学。

附图说明

现仅通过实例并结合附图对本发明的实施例进行描述，附图中：

图1为根据本发明的设备的一实施例的示意侧视图；

图2a为图1中所示设备的分解单元1a的更详细的示意侧视图，其中该分 解单元1a处在第一状态下；

图2b为图1中所示设备的分解单元1a的更详细的示意侧视图，其中该分 解单元1a处在第二状态下；

图3a为根据本发明的一设备的壁部分的剖视图；

图3b为根据本发明的另一设备的壁部分的剖视图；

图3c为根据本发明的另一设备的壁部分的剖视图；

图3d为根据本发明的另一设备的壁部分的剖视图；

图3e为根据本发明的另一设备的壁部分的剖视图；

图3f为根据本发明的另一设备的壁部分的剖视图；

图4为根据本发明的包括多个增压室的设备的一实施例的示意侧视图；

图5为根据本发明的方法的一实施例的流程图；以及

图6示出了根据本发明的设备的另一实施例。

具体实施方式

附图仅是根据本发明的多个优选实施例的示意图。在附图中，相同的附图 标记指的是相同的或对应的部分。

图1为根据本发明的设备1的第一实施例的示意剖视图，包括分解单元1a 和控制装置1b。设备1被设置成用于评估GI道中剂型2的分解。另外，分解 单元1a包括具有坚硬的外壁和柔性的内壁4的腔3。腔3可替换为例如仅具有 柔性壁部分的轮带。腔3的柔性壁4界定出由柔性壁4包围的腔室5。在操作 过程中，腔室5包括待就分解进行评估的剂型2。特别地，壁4形成袋，所述 袋主要对用于接收该剂型的该腔室进行封闭。

腔室5的柔性壁4包括小到足以阻止(未分解的)剂型2通过的开口6。 腔室5经过开口6与另一腔室7流体连通；两个腔室都被充满(作为食糜或另 一流体的模型的)流体8。所述另一腔室7可设计成囊或容器。进一步，分解 单元1a包括增压室9，增压室9由腔3和柔性壁4界定。增压室9包括用于测 量增压室9中压力的测量装置10。测量装置10是设备1中的可选组件。腔室5 中的压力传感器可用于测量直接施加到剂型上的压力，举例来说以校准控制装 置1b。

分解单元1a可操作地连接到控制装置1b，控制装置1b被设计成分别定量 控制进出增压室9的气体或液体的导入或排出。所谓可操作地连接，是指可操 作的连接的存在使得气体或液体能够从分解单元1a运送到控制装置1b且反之 亦然。可操作的连接的一实例是管道11’，管道11’包括能够运送气体或液体的 导管，比如软管、胶管或管子。分解单元1a和控制装置1b还可集成在单个单 元中，其中细长形式的管道例如管道11’的存在不是必需的。

控制装置1b包括为增压室9增压或减压的增压装置，该增压装置包括活塞 11、活塞泵12和用于驱动该活塞泵12的步进电动机21。明显地，其他液压致 动器也可被应用于以可控的方式为室9增压和减压。进一步，其他类型的各种 致动器，例如机械式致动器或气动式致动器可用于改变室9中的压力。控制装 置进一步包括计算机13，计算机13能够控制用于驱动活塞泵12的步进电动机 21。计算机13能够接收来自测量装置10的数据。如果设备1中存在测量装置 10，则测量装置10可存在于图1中所示的增压室9中。但是，测量装置10也 可存在于腔室5或活塞泵中。需进一步注意的是，室9中的压力可用其他的方 法设置，例如通过采用阀和流量计，以代替使用活塞泵12。

将气体或液体导入到增压室9中导致柔性壁4的变形以及腔室5的容量的 减小。类似地，将气体或液体从增压室9中排出导致柔性壁4的变形以及腔室 5的容量的增大。因气体或液体导入到增压室9中且随后从增压室9中排出所 致的柔性壁4变形限定一个循环。壁4在腔室容量减小和腔室容量增大的一个 循环期间的极限位置，被分别称为分解单元1a的第一状态和第二状态。随着腔 室5的容量在循环中变化，食糜通过开口分别流出或流入该腔室。流体从另一 腔室7移动到该腔室中的流体连通方向被定义为方向A。流体从腔室5移动到 另一腔室7中的流体连通方向被定义为方向B。活塞泵的相应的运动方向被标 示为A’和B’。

壁4通常由柔性材料例如聚硅醚制成。聚硅醚的优势在于它是透明的，使 得能够通过光学装置(例如照相机)对剂型的分解进行实时监测。

壁4可包括多个预成型的可折叠的部分。这些部分的优势在于，壁的折叠 可以基本上可重现的方式被实现。所谓基本上可重现的方式，是指壁的变形方 式所致最终差异对于测量的精度和/或控制流体流量的精度来说是微不足道的。

尽管附图示出了非对称的腔室，但是在实际情况下，腔室可以是相对于纵 轴对称的。

图2a和图2b各自示出了分解单元1a的较详细的示意剖视图。图2a示出 了在第一状态(增压室9被减压)下的分解单元1a。图2b示出了在第二状态 (增压室9被增压)下的分解单元1a。在这点上要注意的是，图1示出了处在 第一状态和第二状态分别对应的位置之间的任意位置处的分解单元1a。剂型2 在第一状态下比在第二状态下经受更小的挤压力。

在根据本发明的一设备中，腔室可通过壁中的开口与另一腔室流体连通。 所述另一腔室可包括食糜或食糜的模型。图1、图2a和图2b示出了本发明的 实施例，其中腔室包括开口6。

图3a至图3f各自示出了根据本发明的设备1的壁部分4’的剖视图，该剖 视图沿着朝向孔6的流体连通方向A、B截取。

传统设备的一个不足之处在于，待评估的剂型在经受流体流动时通常容易 移至动到随后的多个不同位置处。这使监测剂型的分解变得困难，尤其当使用 的是关注分解设备的特定位置的电子装置时。进一步，剂型在其他多个(非预 定的)位置的分解使控制分解发生的位置变得困难，并且导致测量的可重现性 变差。这个间题可通过用柔性网捕捉剂型来解决，该柔性网使剂型保持在(或 接近于)预期位置，且允许该剂型的更小的成碎片的组成部分随流动消散。

在一个实施例中，根据本发明的设备包括开口6，该开口6被设置成用于 阻塞剂型流到另一腔室中。特别地，开口6被设置成阻塞剂型和该剂型在分解 过程中形成的至少主要碎片流到另一空间中。该开口例如可包括选自网、栅栏 和滤网的组中的一项或更多项。

根据本发明的包括设置成用于阻塞剂型流到另一空间中的开口的设备的优 势在于，该剂型——或该剂型在分解过程中形成的至少主要碎片——被阻止随 着食糜从腔室5流至另一腔室7中。另一个优势在于，用这种方法可避免使用 柔性网。

假如根据本发明的设备包括开口6，这样的开口通常小于待就分解进行评 估的剂型，按这种意义来说，剂型的至少最长尺寸比开口6的垂直于流体连通 方向的剖视图的最长尺寸长，或者按这种意义来说，剂型的至少最小尺寸比开 口6的垂直于流体连通方向的剖视图的最小尺寸长。

在一优选实施例中，开口6为垂直于流体连通方向的隙状。这样的开口例 如是图3a至图3e中所示的开口。隙状的开口可具有以大体均匀的方式沿圆周 分布的多条径向延伸的腿，例如两条径向延伸的腿(图3a至图3b)、三条径向 延伸的腿(图3c)或四条径向延伸的腿(图3d)。在一具体实施例中，开口6 可为在垂直于两个流体连通方向A和B的平面中取向为圆盘形(图3f)。

在另一实施例中，腔室可包括多个开口，特别是多个隙状的开口，更特别 的是多个径向延伸的隙状的开口，甚至更特别的是以大体均匀的方式沿圆周分 布的多个径向延伸的隙状的开口(图3e)。

在一优选实施例中，柔性壁3具有圆柱形套筒或管的形状，该圆柱形套筒 或管具有带有近似环形的开口的一开口端，其中该开口端已被挤成开口6的形 状、尤其是图3a至图3f任一所示的开口6的形状。在包括这些壁的腔室中，(在 剖视图中)壁轮廓的直径在朝开口6移动时逐渐减小。当(在剖视图中)该腔 室的面积逐渐减小时，存在该腔室中的剂型相对于允许以可重现方式增压的柔 性壁，大体保持在相同的位置。

在一个实施例中，开口6(或多个开口6，如果存在的话)可为可调节的。 特别地，如果开口6是通过挤压近似环形的开口产生的开口，则调节可采用简 易的方式通过进一步挤压该开口或通过至少部分地释放该开口上的挤压力进 行。

可就被导入的气体或液体的流速和量，由控制装置1b定量控制气体或液体 的导入和排出。由于气体或液体的流速可独立于该气体或液体的量被控制，因 此可能独立控制循环的持续时间和幅值。这是本发明的一个重要优势。例如， 当导入和排出相对少量的气体或液体时，可选择以高速或低速来进行这样的操 作。这导致随后的循环具有相对小的幅值以及分别为短的或为长的持续时间。 另一方面，当以相对低速导入和排出气体或液体时，可选择以少量或大量的气 体或液体来进行这样的操作。于是，这导致随后的循环具有相对长的持续时间 以及分别为大的或为小的幅值。需要注意的是，在本文中高速是指从第一状态 到第二状态的转换是相对快地进行的。

由上可见，循环的幅值由壁在该循环的第一状态和第二状态下的变形的差 值来确定；可能的最大幅值是柔性壁可变形的总范围：从增压室9的完全增压 到完全增压。当循环的幅值比相对于分解腔室1b的可能的最大幅值小时，可选 择在柔性壁可变形的总的范围中的不同范围上执行这样的循环。由于施加到剂 型上的力取决于壁接触到该剂型时施加给壁4的力。相应地，可结合施加到剂 型上的力的各种不同范围来执行一个具有特定持续时间和特定幅值的特定循 环。

因此，根据本发明的设备的这个特性使得以独立于施加到剂型上的力的方 式控制壁4的变形的频率、速度和幅值成为可能。如此，控制流体流量可包括 设置壁的变形序列频率与速度和/或设置各个循环之间的频率差。由于流体力学 基本上完全由变形的频率、速度和幅值来确定，根据本发明的设备使得研究作 为施加到剂型上的力的函数的流体力学成为可能。这是本发明的一大优势。进 一步，除了定量控制从腔室中排出的或导入到腔室中的流体流量外，该壁施加 到剂型上的接触力可被控制。另外，定量控制过程可以是动态的或静态的，意 味着控制设置可随着时间被分别调节或维持。

用于增压或减压增压室9的媒质可以是液体或气体。该媒质优选为液体， 因为相比气体而言，液体的相对低的压缩性使对分解腔室1a的控制更直接。

所述两个腔室之间的流体流通方向可大体上为相对于重力方向的任意方 向。特别地，方向A为相对于重力方向的0-90°范围内的角度，优选为相对于 重力方向的0-30°范围内的角度，更优选为相对于重力方向的0-10°范围内的 角度。

根据本发明的设备可包括多个增压室9，这些增压室9设置在壁的外部、 用于使壁在增压状态和减压状态之间反复变形。多个增压室9的优势在于柔性 壁4的变形可被更精确地控制。另一优势是在剂型的位置上可保持更好的控制。 图4示出了根据本发明的包括增压室9a和增压室9b的设备的一个实例。具有 多个增压室9，例如可使增压室9b保持相对减压的状态以使剂型2上的压力小， 并且引导流体流量主要经由增压室9a。这样的设置使得甚至更好地以独立于施 加到剂型2上的压力的方式控制壁4的变形的频率和幅值成为可能。

可利用壁的容量对活塞泵12中活塞11的位置的依赖性来进行设备的标定。 这样的标定例如可被执行如下：1)从开口6处移除可能的另一腔室7，然后2) 使增压室9进入增压状态，接着3)使设备的开口6进入充满液体的容器、优 选为量杯中，以致该开口处于该液体的水平以下，即它与该液体相接触，最后 3)为多个不同的活塞位置确定在给增压室9减压的过程中已经从该容器排出至 该壁中的液体的量。可容易地通过读取该量杯中液体的水平面来进行该确定。

应理解的是，在一可替换的方法中，该标定可包括用液体装满处于减压状 态下的壁，然后为多个不同的活塞位置确定在给增压室9增压的过程中已经从 所述壁释放到该容器中的液体的量。

如果增压室9中的流体具有相对高的压缩性，比如气体，也可利用增压室 9中的压力对活塞泵12中活塞11的位置的依赖性来进行设备的标定。这样的 标定例如可通过为一系列活塞位置确定增压室9中的压力来进行。测量压力例 如可使用测量装置10来进行，该测量装置10可存在于增压室9中(同样参见 图1)。

通常，增压室9中的压力对活塞泵12中活塞11的位置的依赖性通过用于 增压和减压的媒质的类型来确定。例如，与使用液体相比，使用气体时在一定 活塞位置处在增压室9中产生的压力降通常是较低的。

增压室9中的压力对活塞泵12中活塞11的位置的依赖性还可通过柔性壁 4的特性例如它的刚性来确定。

还可利用施加到剂型上的压力对增压室中存在的压力的依赖性来进行设备 的标定。例如可通过在腔室5中，尤其在评估分解的过程中剂型被放置在该腔 室中的位置处放置一个压力计来进行这样的标定。

在根据本发明的一个有利实施例中，例如为分析的目的，该方法还包括采 集代表剂型的分解程度的数据的步骤。

进一步，本发明涉及一种用于评估剂型在胃肠道中的分解的计算机程序， 该计算机程序产品包括计算机可读代码，该计算机可读代码用于致使处理器执 行定量控制从被壁包围的腔室中排出的和导入到被壁包围的腔室中的流体流 量，和/或定量控制由壁施加到被放置于腔室中的剂型上的接触力的步骤，该壁 在第一状态和第二状态之间产生反复变形，其中该腔室在第一状态下的容量大 于在第二状态下的容量。

计算机程序产品可包括存储在数据介质例如CD或DVD上的一组计算机可 执行的指令。该组计算机可执行的指令还可供从远程服务器例如经由因特网下 载，该指令允许可编程的计算机去执行上述定义的方法。用于评估剂型在胃肠 道中的分解的方法可利用专用的计算机硬件结构例如FPGA和/或ASIC组件被 执行。另外，该方法还可利用计算机程序产品被至少部分地被执行，该计算机 程序产品包括用于致使计算机系统的处理器执行例如定量控制从腔室中排出的 和导入到腔室中的流体流量，和/或定量控制由壁施加到剂型上的接触力的步 骤。

图5示出了根据本发明的方法的一实施例的流程图。该方法用于评估剂型 在胃肠道中的分解。该方法包括步骤：(100)将剂型放置在充满流体的且被壁 包围的腔室中；通过给设置在该壁外部的增压室分别增压和减压，(110)使该 壁在第一状态和第二状态之间发生反复变形，其中该腔室在第一状态下的容量 大于在第二状态下的容量；以及(120)定量控制从腔室中排出的和导入到腔室 中的流体流量，和/或定量控制由壁施加到剂型上的接触力。

图6示出了根据本发明的设备的另一实施例。这里，该设备设置有压力控 制单元，该压力控制单元用于确保室9中的压力不会超过预定的最大水平。另 外，该压力控制单元设置有压力传感器21，例如压力计，测量使泵11和室9 相互连接的管道11’中的压力。如果测得达到该预定的最大压力水平，则可通过 发送信号给控制增压装置例如泵11的控制装置1b来降低该压力。可替换地， 该压力控制单元可包括用于给管道11’降压的本地设备，例如阀。同样地，该压 力控制单元可设置有膨胀容器20，使得室9中的最大压力可被设置。

本发明不被本文中描述的实施例限制。应当理解的是，各种变体是可能的。

通过应用防止增压室中超压的安全系统，根据本发明的设备的所述室经受 的不希望的高的内压力的作用可被从根本上消除。而且，通过选择最大过压水 平，剂型上最大接触力可以相对容易的方式被设置。

需要注意的是，根据本发明的设备不仅可用于评估剂型在胃肠道中的分解， 而且可用于研究胃肠道的病理学的、极端的情况。

其他这样的变体对于本领域技术人员将是显而易见的，并被认为是包含在 正如所附权利要求所明确表达的本发明的范围内的。