玳玳果总黄酮自微乳化微丸及其制备方法

摘要

本发明将一定比例的玳玳果总黄酮有效部位、丙二醇月桂酸酯和吐温-80和二乙二醇单乙醚组合成总黄酮自微乳化浓缩液，再将总黄酮自微乳化浓缩液、微晶纤维素和乳糖按一定比例组合混匀，制备成软材后进一步制备成微丸。本发明制得的玳玳果总黄酮自微乳化微丸，口服后在体内能够自微乳化形成粒径在100nm以内的微乳，提高了药效成分玳玳果总黄酮有效部位在水中的溶解度、体外溶出度和体内肠吸收，提高了其口服生物利用度。

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种中药制剂及其制备方法，尤其涉及一种玳玳果总黄酮自 微乳化微丸及其制备方法。

【背景技术】

玳玳又称代代(Citrus Aurantium L.var daidai Tanaka)是芸香科柑桔亚属 植物，为酸橙的变种，在我国福建、四川、浙江等地都有栽培。玳玳花是2002 年卫生部公布的药食同源植物。本植物的未成熟果实称玳玳花枳壳或苏枳壳， 幼果有被当作枳实入药，民间有将玳玳花枳壳用作枳壳入药，用于胸腹满闷 胀痛、食积不化、痰饮、胃下垂、脱肛、子宫脱垂等病症。

因而，申请人在公开日为2011年5月18日，公开号为CN102058701A 的中国专利“一种玳玳果总黄酮有效部位的制备方法”中，公开了从玳玳果中 提取生物总黄酮的方法，所得提取物为玳玳果总黄酮有效部位。实验研究结 果表明，玳玳果总黄酮有效部位主要含有生物总黄酮即黄酮类化合物(总黄 酮含量大于70％)，其中柚皮苷、新橙皮苷等为总黄酮的代表性成分。药理 实验证明，玳玳果总黄酮有效部位具有良好的抗氧化清除自由基作用，具有 良好的降血脂、降胆固醇的作用。

然而，玳玳果总黄酮有效部位仅微溶于水，在消化液中的溶出是其吸收 的限速步骤。由于玳玳果总黄酮有效部位的溶解度较小，且其中二氢黄酮类 成分的膜渗透性较差，直接给药机体较难吸收，导致其吸收不完全，降低其 体内生物利用度，从而影响其药物疗效的发挥。

目前市场上的中药未见以自微乳化微丸形式存在的产品，本发明将中药 玳玳果总黄酮有效部位，制备成一种自微乳化微丸形式的中药产品，即玳玳 果总黄酮自微乳化微丸。

【发明内容】

本发明所要解决的技术问题之一在于提供玳玳果总黄酮自微乳化微丸， 提高了玳玳果总黄酮有效部位在水中的溶解度和体内肠吸收，提高了其口服 生物利用度。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种玳玳果总黄酮自 微乳化微丸，包括下述各成分：10重量份的玳玳果总黄酮自微乳化浓缩液、 12重量份的微晶纤维素、5重量份的乳糖；所述总黄酮自微乳化浓缩液具体 包括下述各成分：3重量份的玳玳果总黄酮有效部位、4重量份的丙二醇月桂 酸酯、10重量份的吐温-80、6重量份的二乙二醇单乙醚。

本发明所要解决的技术问题之二在于提供一种所述的玳玳果总黄酮自微 乳化微丸的制备方法，得到了一种自微乳化微丸形式的固体中药产品，增加 了药物的溶解度和提高了生物利用度。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题之二的：一种所述的玳玳 果总黄酮自微乳化微丸的制备方法，包括以下步聚：

步聚100：往6重量份的二乙二醇单乙醚中加3重量份的玳玳果总黄酮 有效部位并搅拌至溶解，接着再加入丙二醇月桂酸酯4重量份、吐温-8010 重量份，并搅拌以获得总黄酮自微乳化浓缩液；

步聚200：将12重量份的微晶纤维素、5重量份的乳糖加至10重量份步 骤100所获得的总黄酮自微乳化浓缩液中，并混匀得到混合物，再往该混合 物中加水制成软材，其中水与混合物的重量配比为水∶混合物＝0.3～0.4∶1；

步聚300：采用筛板孔径为1.0mm的挤出机将上述软材挤出成条状物；

步聚400：将条状物置于滚圆机内滚圆3min以获得药丸，最后将药丸筛 分，得到16～30目的药丸，即为成品玳玳果总黄酮自微乳化微丸。

较佳地，所述挤出机的挤出频率为24HZ。

较佳地，所述滚圆机的滚圆频率为24HZ。

本发明的有益效果在于：将一定比例的玳玳果总黄酮有效部位、丙二醇 月桂酸酯和吐温-80和二乙二醇单乙醚组合成总黄酮自微乳化浓缩液，再将总 黄酮自微乳化浓缩液、微晶纤维素和乳糖按一定比例组合，制成玳玳果总黄 酮自微乳化微丸，提高了玳玳果总黄酮有效部位在水中的溶解度和体内肠吸 收，提高了其口服生物利用度；本发明将总黄酮自微乳化浓缩液，与微晶纤 维素、乳糖等辅料混匀制备成软材后进一步制备成微丸，得到了一种自微乳 化微丸形式的中药产品。

【附图说明】

下面参照附图结合实施例对本发明作进一步的描述。

图1为柚皮苷的大鼠空肠吸收浓度-时间曲线图。

图2为新橙皮苷的大鼠空肠吸收浓度-时间曲线图。

【具体实施方式】

实施例1

一种玳玳果总黄酮自微乳化微丸，包括下述各成分：10重量份的总黄酮 自微乳化浓缩液、12重量份的微晶纤维素、5重量份的乳糖。所述总黄酮自 微乳化浓缩液具体包括下述各成分：3重量份的玳玳果总黄酮有效部位、4重 量份的丙二醇月桂酸酯、10重量份的吐温-80、6重量份的二乙二醇单乙醚。

下面本文对本发明所述玳玳果总黄酮自微乳化微丸的制备方法作详细介 绍：

一种玳玳果总黄酮自微乳化微丸的制备方法，包括以下步聚：

步聚100：往6重量份的二乙二醇单乙醚中加3重量份的玳玳果总黄酮 有效部位并搅拌至溶解，接着再加入4重量份的丙二醇月桂酸酯、10重量 份的吐温-80，并搅拌以获得总黄酮自微乳化浓缩液。

步聚200：将12重量份的微晶纤维素、5重量份的乳糖加至步骤100所 获得的10重量份的总黄酮自微乳化浓缩液中，并混匀得到混合物，再往该混 合物中加水制成软材，其中水与混合物的重量配比为水∶混合物＝0.3∶1。

步聚300：采用筛板孔径为1.0mm的挤出机将上述软材挤出成条状物， 其中所述挤出机的挤出频率为24HZ。

步聚400：将条状物置于滚圆机内滚圆3min以获得药丸，最后将药丸筛 分，得到16～30目的药丸，即为成品玳玳果总黄酮自微乳化微丸，其中所述 滚圆机的滚圆频率为24HZ。

实施例2

本部分与实施例1不同之处在于：

步聚200：其中水与混合物的重量配比为水∶混合物＝0.4∶1。

实施例3

本部分与实施例1不同之处在于：

步聚200：其中水与混合物的重量配比为水∶混合物＝0.35∶1。

以上实施例制得的玳玳果总黄酮自微乳化微丸模拟口服后，在体内可自 微乳化形成纳米级微乳，具体实验结果见表1。

表1玳玳果总黄酮自微乳化微丸微乳的粒径(n＝3)

由表1可知，玳玳果总黄酮自微乳化微丸口服后在体内能够自微乳化形 成纳米级微乳，且微乳的粒径均在100nm以内，而目前市场上的玳玳果总黄 酮有效部位的其它制剂在体内均不能自微乳化成纳米级微乳，因而本发明制 得的玳玳果总黄酮自微乳化微丸有助于提高玳玳果总黄酮有效部位在水中的 溶解和体内肠吸收。

一般情况下，口服固体制剂给药后必须先经吸收进入血液循环，待 达到一定血药浓度后，制剂的药效方能起作用。而药物从制剂内释放出 并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出。而 溶出度是指在规定的溶剂中，药物从片剂或胶囊等固体制剂中溶出的速 度和程度，溶出度是固体制剂质量控制的一个重要指标。玳玳果总黄酮自微 乳化微丸是一种中药制剂，其药效成分是生物总黄酮即黄酮类化合物，而柚 皮苷、新橙皮苷是总黄酮的代表性成分。本发明以蒸馏水为溶出介质，考 察玳玳果总黄酮自微乳化微丸的体外释药特性，具体情况见表2、表3、表4。

表2三种物质中的总黄酮在蒸馏水介质中的溶出度(％)

表3三种物质中的柚皮苷在蒸馏水介质中的溶出度(％)

表4三种物质中的新橙皮苷在蒸馏水介质中的溶出度(％)

表2、表3、表4中所述玳玳果总黄酮有效部位是指从玳玳果中提取生物总 黄酮得到的提取物，亦即本发明的原料。表2、表3、表4中所述玳玳果总黄酮 普通微丸是指目前市场上的玳玳果总黄酮有效部位的另一种剂型。从表2可见 在60min内，玳玳果总黄酮自微乳化微丸中的总黄酮的溶出度可达99.58％， 是原料玳玳果总黄酮有效部位中的总黄酮的溶出度64％的1.5倍，是玳玳果总 黄酮普通微丸中的总黄酮的溶出度81％的1.2倍。从表3可以看到，在60min内， 玳玳果总黄酮自微乳化微丸中的柚皮苷的溶出度可达99.66％，显著优于玳玳 果总黄酮有效部位中的柚皮苷的溶出度64.37％，亦优于玳玳果总黄酮普通微 丸中的柚皮苷的溶出度81.34％。同样从表4可知，玳玳果总黄酮自微乳化微丸 中的新橙皮苷的溶出度，亦显著优于玳玳果总黄酮有效部位中的新橙皮苷和 玳玳果总黄酮普通微丸中的新橙皮苷的溶出度。

此外，本发明制得的玳玳果总黄酮自微乳化微丸在pH＝1.0盐酸溶液、 pH＝4.5醋酸-醋酸钠缓冲液、pH＝5.5磷酸盐缓冲液等另外三种不同pH水介质中 亦均可迅速溶出。在15min内，玳玳果总黄酮自微乳化微丸中的总黄酮、柚 皮苷和新橙皮苷在上述三种溶出介质中的溶出度均达85％以上，60min内几乎 完全溶出可达99％以上。另外，从实验结果可见，玳玳果总黄酮自微乳化微 丸中的总黄酮、柚皮苷和新橙皮苷量对相同溶出介质的相似因子f2均大于50， 表明柚皮苷、新橙皮苷和总黄酮具有相同的溶出行为，可达到同步释放。

由此可见，本发明制得的玳玳果总黄酮自微乳化微丸，极大改善了生物 总黄酮、柚皮苷、新橙皮苷的体外溶出度，且玳玳果总黄酮自微乳化微丸中 的药效成分的溶出度也显著优于现有的玳玳果总黄酮普通微丸。

用高效液相色谱-质谱联用技术考察玳玳果总黄酮自微乳化微丸和玳玳 果总黄酮有效部位在大鼠小肠的吸收特性和促吸收效果，具体结果见表5和 图1-2。其中，图1和图2的横坐标均为时间，纵坐标均为相关物质在大鼠空 肠内的吸收量。图1中的标识1表示：玳玳果总黄酮有效部位中的柚皮苷在 大鼠空肠内随着时间变化，玳玳果总黄酮有效部位中的柚皮苷的肠吸收趋势； 图1中的标识2表示：玳玳果总黄酮自微乳化微丸中的柚皮苷在大鼠空肠内 随着时间变化，玳玳果总黄酮自微乳化微丸中的柚皮苷的肠吸收趋势；图2 中的标识3表示：玳玳果总黄酮有效部位中的新橙皮苷在大鼠空肠内随着时 间变化，玳玳果总黄酮有效部位中的新橙皮苷的肠吸收趋势；图2中的标识 4表示：玳玳果总黄酮自微乳化微丸中的新橙皮苷在大鼠空肠内随着时间变 化，玳玳果总黄酮自微乳化微丸中的新橙皮苷的肠吸收趋势。

表5肠囊中柚皮苷和新橙皮苷90min的累积吸收量

从表5可知，相同剂量下，玳玳果总黄酮自微乳化微丸中的柚皮苷在大 鼠空肠内90min的累积吸收量为11.74±0.05，是玳玳果总黄酮有效部位中的 柚皮苷的8.79±0.07的1.2倍。同样，玳玳果总黄酮自微乳化微丸中的新橙皮 苷在大鼠空肠内90min的累积吸收量是玳玳果总黄酮有效部位中的新橙皮苷 的1.3倍。从图1-2也可看出，显然，本发明制得的玳玳果总黄酮自微乳化微 丸可显著提高药效成分如柚皮苷和新橙皮苷的肠吸收，其吸收符合一级吸收 动力学过程。

生物利用度是指药物被机体吸收进入体循环的相对量和速率，生物利用 度是用来评价制剂吸收程度的指标，是衡量一些不同制剂剂型疗效的一个重 要指标，生物利用度又分为绝对生物利用度和相对生物利用度。本文通过生 物利用度实验，考察了口服玳玳果总黄酮自微乳化微丸和玳玳果总黄酮有效 部位的药动学参数，详情参见表6-7：

表6玳玳果总黄酮自微乳化微丸和玳玳果总黄酮有效部位中的柚皮苷的各项药动学参数

表7玳玳果总黄酮自微乳化微丸和玳玳果总黄酮有效部位中的新橙皮苷的药动学参数

如表6和表7所示，分别以玳玳果总黄酮有效部位中的柚皮苷和新橙皮 苷为参照样品，玳玳果总黄酮自微乳化微丸中的柚皮苷和新橙皮苷的相对生 物利用度分别为和即玳玳果总黄酮自微乳化微 丸中的柚皮苷和新橙皮苷的相对生物利用度分别达到193.78％和165.08％。 因而，本发明将玳玳果总黄酮有效部位研制成玳玳果总黄酮自微乳化微丸制 剂后，能明显提高药效成分的生物利用度和改善其药剂学性质。

此外，与玳玳果总黄酮有效部位的液体形式的中药产品相比，本发明将 自微乳化组分即玳玳果总黄酮自微乳化浓缩液，与合适的固体赋形剂组合制 成自微乳化微丸制剂，既具有自微乳化给药系统的增加药物溶解度和提高生 物利用度等优点，又具有了固体制剂增加药物稳定性、延长中药贮存时间、 减少胃肠道刺激性、服用方便等优点。

综上所述，本发明制得的玳玳果总黄酮自微乳化微丸，口服后在体内能 够自微乳化形成粒径在100nm以内的微乳，提高了药效成分玳玳果总黄酮有 效部位在水中的溶解度、体外溶出度和体内肠吸收，提高了其口服生物利用 度。