一种引入生物辐射敏感性参数对正常组织并发症概率影响的方法

摘要

本发明公开了一种引入生物辐射敏感性参数对正常组织并发症概率影响的方法，其特征是基于简单正常组织器官模型，计算得到器官模型的剂量和生物有效剂量BED分布，归箱处理BED分布计算得到总生存分数SF，利用SF计算得到器官模型有效均匀剂量EUD，将NTCPLKB模型50％并发症所对应的广义有效均匀剂量gEUD置换成核素50％并发症所对应的有效均匀剂量EUD，利用EUD模型中包含的多种辐射敏感性参数，引入辐射敏感性参数对正常组织并发症概率的影响。本发明方法克服了现有NTCP LKB模型仅反映剂量变化对正常组织器官功能的损伤影响，而不能反映不同生物个体对相同剂量分布反应差异的局限性，可为放射临床工作者提供有价值的辐射生物学毒性预测依据。

说明书

技术领域

本发明涉及一种计算正常组织并发症概率(NTCP，Normal Tissue Complication  Probability)的模型，该模型可用于核医学放射免疫治疗中，研究多种辐射敏感性参数对 正常组织并发症概率NTCP的影响。

背景技术

对生物体辐射效应进行放射生物学模拟，是继传统生物实验手段之外又一行之有效的、 经济的研究途径。现代放射生物学模拟已经具有一套完整的理论，并伴随生物实验发现处于 持续地更新中。生物有效剂量(BED，Biologically Effective Dose)反映了辐射剂量对生 物体的损伤影响，BED可表达为：

BED＝D×RE-RF    (10)

式(10)中，RE是辐射粒子的相对有效因子(RE，Relative Effectiveness factor)，RF是细 胞增殖因子(RF，Regeneration Factor)。第i个细胞的BED_i可按下式计算：

${\mathrm{BED}}_i=(\frac{\stackrel{·}{D}(t=0)}{{\lambda }_{\mathrm{eff}}}-\frac{0.693}{{\mathrm{\alpha \lambda }}_{\mathrm{eff}}{T}_{\mathrm{av}}})*(1+\frac{\stackrel{·}{D}(t=0)}{(\mu +{\lambda }_{\mathrm{eff}})(\alpha /\beta )})$

$-\left(\frac{0.693}{\alpha T_{\mathrm{av}}}\right)(-\frac{1}{{\lambda }_{\mathrm{eff}}}\ln \left(\frac{0.693}{\stackrel{·}{D}(t=0)\alpha T_{\mathrm{av}}}\right))---\left(1\right)$

式(1)中，μ是细胞指数修复常量，是核素的初始剂量率，α、β为生物辐射敏 感性参数，λ_eff有效廓清常量，T_av为平均细胞克隆双倍时间。

将BED进行分箱处理，利用其归一化分布函数P(ψ_j)，就可以得到整个生物体感兴趣区 域的总生存分数SF(Survival Fraction)：

$\mathrm{SF}=\underset{j}{\overset{N}{\Sigma }}P\left({\psi }_j\right)e^{-\alpha {\psi }_j}\Delta {\psi }_j---\left(2\right)$

式(2)中，P(ψ_j)是BED_i归箱处理后得到的BED-体积直方图(BVH，BED Volume  Histogram)的归一化分布函数，ψ_j是BED第j箱的中间值，Δψ_j是第j箱的宽度值。

利用总生存分数SF，按式(3)就可以计算得到有效均匀剂量EUD：

$\mathrm{EUD}=-\frac{1}{\alpha }\ln \left(\mathrm{SF}\right)---\left(3\right)$

可见按照现代放射生物学模拟理论，EUD包含了丰富的辐射敏感性参数，如α(单位： Gy^-1)、α/β(单位：Gy)、核素衰减半衰期、生物廓清半衰期和细胞修复半衰期等。

在辐射肿瘤治疗中，肿瘤周围的正常组织和器官不可避免地会或多或少地受到辐射损伤， 严重时可引起正常组织器官功能的丧失。目前已存在若干个评价正常组织器官所受到的损伤 程度的放射生物学模型，例如临界元素模型、平行模型和LKB(Lyman-Kutcher-Burman)模型等， 其中LKB模型目前在放射生物模拟上使用较为广泛，LKB模型公式为：

$\mathrm{NTCP}\left(\mathrm{EUD}\right)=\frac{1}{\sqrt{2\pi }}\underset{-\infty }{\overset{t}{\int }}\exp ({-u}^2/2)\mathrm{du}---\left(11\right)$

t＝(gEUD-D₅₀)/(D₅₀m)

式(11)中，D₅₀是器官功能丧失50％所需要的剂量，m是LKB响应曲线最大斜率的倒数， u为积分变量。

LKB模型描述的意思是：只有当器官所受到的平均功能损伤累积达到一定限度(如50％)， 器官的并发症才会出现。此模型基于的广义有效均匀剂量(gEUD，Generalized mean  Equivalent Uniform Dose)概念，对于并行结构器官(如肺、肝脏、脑、肾等)，也是核素 治疗中通常需要考虑的危及器官，gEUD就是器官所受到的平均剂量。所以在LKB模型这个 定义中，除了剂量特征值，没有考虑诸多放射生物学参数的影响。

发明内容

本发明是为避免上述现有技术所存在的不足，提供一种引入生物辐射敏感性参数对正 常组织并发症概率影响的方法。实现在核素治疗中，研究多种辐射敏感性参数对NTCP产出 的影响，为核医学临床工作者提供有价值的辐射生物学预测。

本发明为解决技术问题采用如下技术方案：

本发明引入生物辐射敏感性参数对正常组织并发症概率影响的方法的特点是按如下步 骤进行：

步骤1、建立正常组织器官的简单模型

建立一个正方体的正常组织细胞群模型A1，所述正常组织细胞群模型A1包含有一个 球形器官模型A2，以所述球形器官模型A2表示一个被正常组织细胞群包围的人体器官， 整个正方体的正常组织细胞群模型A1是由大小相同的球形细胞所构成，细胞的材料为均匀 水介质；

步骤2、利用细胞S因子和卷积方法实现剂量分布计算

建立两个大小相同的球形细胞模型B1和B2，利用蒙特卡罗算法模拟得到所述两个球形 细胞模型B1和B2不同中心距离变化情况下的细胞S因子列表，根据所述细胞S因子列表 对应得到正常组织器官模型A1的细胞S因子分布数据，利用三维快速傅里叶卷积算法3-D FFT实现球形器官模型A2中以细胞为单位的剂量分布计算；

步骤3、计算生物有效剂量BED和总生存分数SF

采用临床文献数据，计算得到球形器官模型A2中，以细胞为单位的生物有效剂量BED 分布，并对BED分布进行归箱处理，计算得到球形器官模型A2的总生存分数SF；

所述球形器官模型A2中第i个细胞的BED_i按式(1)计算：

${\mathrm{BED}}_i=(\frac{\stackrel{·}{D}(t=0)}{{\lambda }_{\mathrm{eff}}}-\frac{0.693}{{\mathrm{\alpha \lambda }}_{\mathrm{eff}}{T}_{\mathrm{av}}})*(1+\frac{\stackrel{·}{D}(t=0)}{(\mu +{\lambda }_{\mathrm{eff}})(\alpha /\beta )})$

$-\left(\frac{0.693}{\alpha T_{\mathrm{av}}}\right)(-\frac{1}{{\lambda }_{\mathrm{eff}}}\ln \left(\frac{0.693}{\stackrel{·}{D}(t=0)\alpha T_{\mathrm{av}}}\right))---\left(1\right)$

式(1)中，μ是细胞指数修复常量，是核素的初始剂量率，α和β为生物体 辐射敏感性参数，λ_eff为有效廓清常量，T_av为平均细胞克隆双倍时间；

总生存分数SF按式(2)计算：

$\mathrm{SF}=\underset{j}{\overset{N}{\Sigma }}P\left({\psi }_j\right)e^{-\alpha {\psi }_j}\Delta {\psi }_j---\left(2\right)$

式(2)中，P(ψ_j)是BED_i归箱处理后得到的BED-体积直方图的归一化分布函数，ψ_j是 BED第j箱的中间值，Δψ_j是第j箱的宽度值；

步骤4、计算有效均匀剂量EUD

利用步骤(3)所得到的总生存分数SF，按式(3)计算得到球形器官模型A2的有效均匀剂 量EUD：

$\mathrm{EUD}=-\frac{1}{\alpha }\ln \left(\mathrm{SF}\right)---\left(3\right)$

式(3)中，α为生物体辐射敏感性参数，SF是球形器官模型A2中的所有细胞的总生存 分数；

步骤5、确定50％并发症有效均匀剂量EUD₅₀

按照EUD随平均剂量的变化关系曲线设发生50％并发症的剂量为D₅₀， 按所述的D₅₀对照所述变化关系曲线，确定对应的50％并发症有效均匀剂量EUD₅₀；

步骤6、计算正常组织并发症概率NTCP

设置正常组织并发症概率NTCP的LKB EUD模型如式(4)

$\mathrm{NTCP}\left(\mathrm{EUD}\right)=\frac{1}{\sqrt{2\pi }}\underset{-\infty }{\overset{t}{\int }}\exp ({-u}^2/2)\mathrm{du}---\left(4\right)$

式(4)中：t＝(EUD-EUD₅₀)/(EUD₅₀m)；EUD₅₀为50％并发症有效均匀剂量；m为曲 线最大斜率的倒数，m是临床经验参数；u为积分变量；

将步骤(4)所获得的EUD和步骤(5)所获得的EUD₅₀代入式(4)计算得到NTCP；

步骤7、分别变化各辐射敏感性参数的取值，按式(4)计算得到对应的NTCP；

所述辐射敏感性参数包括：细胞指数修复常量μ，生物体辐射敏感性参数α和β，有效 廓清常量λ_eff和平均细胞克隆双倍时间T_av。

本发明引入生物辐射敏感性参数对正常组织并发症概率影响的方法的特点也在于：

所述步骤2中利用蒙特卡罗算法模拟得到两球形细胞模型B1和B2不同中心距离情况 下的细胞S因子列表的方法是：建立两个相同半径的球形细胞模型，这两个球形细胞模型浸 润在均匀水介质中，以B1作为源细胞，B2作为靶细胞，核素活性均匀分布在所述源细胞 B1中；所述源细胞B1中心点位置是不变的，所述靶细胞B2的中心点位置按照1μm的步 长沿径向变化，利用蒙特卡罗算法模拟得到不同中心点距离情况下靶细胞B2中的吸收剂量， 获得细胞S因子列表；所述细胞S因子是指医用内照射剂量MIRD规定：当源细胞B1中放 射性核素每秒发生一个原子核衰变时，在靶细胞B2中吸收的平均剂量；S因子的单位是 GyBq^-1s^-1。

所述步骤2中利用三维快速傅里叶卷积算法3-D FFT，实现球形器官模型A2中以细胞 为单位的剂量分布的方法是：将步骤2中得到的正常组织器官模型A1的细胞S因子分布数 据作为3-D FFT的卷积核，将以细胞为单位的核素活度分布作为响应函数，所述以细胞为 单位的核素活度分布是指：整个正常组织器官模型A1中，各个细胞的相对活度分布，所述 卷积核和响应函数的卷积利用Matlab的三维快速傅里叶变换3-D FFT算法进行计算实现。

与已有技术相比，本发明有益效果体现在：

BED描述了无限低剂量率辐射情况下，相同剂量所产生的生物效果，它更着重强调剂 量率对组织响应的影响；EUD描述的是感兴趣区域的有效均匀剂量，它反映的是累积剂量 分布对组织响应的影响。BED是从细胞或体元个体的角度计算其生物有效剂量，若反映整 个器官或组织的总生存效果，通常采用BED的简单平均值，即而EUD是用一个值 表达整个组织或器官的有效均匀剂量。因此本质上来讲，EUD和gEUD在描述并行结构器 官(如肺、肝脏、脑、肾等)中非均匀剂量分布的均匀性效果方面是一致的。相比较而言， 对于并行结构器官，也是核素治疗中通常需要考虑的危及器官，EUD比更接近于 gEUD之意。本发明在目前普遍采用的NTCP LKB模型中植入EUD参量，以引入辐射敏感 性参数对NTCP的影响，克服了现有NTCP LKB模型仅反映剂量变化对正常组织器官功能的 损伤影响不能反映不同生物个体对相同剂量分布反应差异的局限性。本发明模型可为放射临 床工作者提供有价值的辐射生物学毒性预测依据。

附图说明

图1为本发明方法中所建立的一个简单人体正常组织细胞群模型A1，其中包含有一个 球形器官模型A2，球形器官模型A2表示一个被正常组织细胞群包围的人体器官；

图2为本发明方法中建立的一个简单人体正常组织细胞群模型中的有效均匀剂量EUD 随平均剂量的变化关系；

图3为本发明方法中建立的一个简单人体正常组织细胞群模型中的细胞增殖对各种核 素NTCP曲线的影响，其中EUD₅₀取34Gy，m取0.1；

图4为本发明中方法建立的一个简单人体正常组织细胞群模型中的各种辐射敏感性参 数变化对NTCP曲线的影响。

具体实施方式

图1显示了一个简单人体正常组织细胞群模型A1其中包含一个球形器官模型A2，球 形器官模型A2表示一个被正常组织细胞群包围的人体器官；图2给出了球形器官模型A2 中有效均匀剂量EUD随平均剂量的变化关系；图3给出了球形器官模型A2中细胞增殖 对各种核素NTCP曲线的影响，其中EUD₅₀取34Gy，m取0.1。本实施例引入生物辐射敏感 性参数对正常组织并发症概率影响的方法的特点是按如下步骤进行：

步骤1、建立正常组织器官的简单模型

如图1所示，建立一个正方体的正常组织细胞群模型A1，正常组织细胞群模型A1包 含有一个球形器官模型A2，以球形器官模型A2表示一个被正常组织细胞群包围的人体器 官，整个正方体的正常组织细胞群模型A1是由大小相同的球形细胞所构成，细胞的材料为 均匀水介质；

步骤2、利用细胞S因子和卷积方法实现剂量分布计算

建立两个大小相同的球形细胞模型B1和B2，利用蒙特卡罗算法模拟得到两个球形细胞 模型B1和B2不同中心距离变化情况下的细胞S因子列表，根据细胞S因子列表对应得到 正常组织器官模型A1的细胞S因子分布数据，利用三维快速傅里叶卷积算法3-D FFT实现 球形器官模型A2中以细胞为单位的剂量分布计算；

具体实施中，利用蒙特卡罗算法模拟得到两球形细胞模型B1和B2不同中心距离情况 下的细胞S因子列表的方法是：建立两个相同半径的球形细胞模型，这两个球形细胞模型浸 润在均匀水介质中，以B1作为源细胞，B2作为靶细胞，核素活性均匀分布在源细胞B1中； 源细胞B1中心点位置是不变的，靶细胞B2的中心点位置按照1μm的步长沿径向变化，利 用蒙特卡罗算法模拟得到不同中心点距离情况下靶细胞B2中的吸收剂量，获得细胞S因子 列表；细胞S因子是指医用内照射剂量MIRD(Medical Internal Radiation Dose)规定：当源细 胞B1中放射性核素每秒发生一个原子核衰变时，在靶细胞B2中吸收的平均剂量；S因子的 单位是GyBq^-1s^-1。

具体实施中，利用三维快速傅里叶卷积算法3-D FFT，实现球形器官模型A2中以细胞 为单位的剂量分布的方法是：将步骤2中得到的正常组织器官模型A1的细胞S因子分布数 据作为3-D FFT的卷积核，将以细胞为单位的核素活度分布作为响应函数，以细胞为单位 的核素活度分布是指：整个正常组织器官模型A1中，各个细胞的相对活度分布，卷积核和 响应函数的卷积可利用Matlab的三维快速傅里叶变换3-D FFT算法进行计算实现。

步骤3、计算生物有效剂量BED和总生存分数SF

采用临床文献数据，计算得到球形器官模型A2中，以细胞为单位的生物有效剂量BED 分布，并对BED分布进行归箱处理，计算得到球形器官模型A2的总生存分数SF；

球形器官模型A2中第i个细胞的BED_i按式(1)计算：

${\mathrm{BED}}_i=(\frac{\stackrel{·}{D}(t=0)}{{\lambda }_{\mathrm{eff}}}-\frac{0.693}{{\mathrm{\alpha \lambda }}_{\mathrm{eff}}{T}_{\mathrm{av}}})*(1+\frac{\stackrel{·}{D}(t=0)}{(\mu +{\lambda }_{\mathrm{eff}})(\alpha /\beta )})$

$-\left(\frac{0.693}{\alpha T_{\mathrm{av}}}\right)(-\frac{1}{{\lambda }_{\mathrm{eff}}}\ln \left(\frac{0.693}{\stackrel{·}{D}(t=0)\alpha T_{\mathrm{av}}}\right))---\left(1\right)$

式(1)中，μ是细胞指数修复常量，是核素的初始剂量率，α和β为生物体 辐射敏感性参数，λ_eff为有效廓清常量，T_av为平均细胞克隆双倍时间；

总生存分数SF按式(2)计算：

$\mathrm{SF}=\underset{j}{\overset{N}{\Sigma }}P\left({\psi }_j\right)e^{-\alpha {\psi }_j}\Delta {\psi }_j---\left(2\right)$

式(2)中，P(ψ_j)是BED_i归箱处理后得到的BED-体积直方图的归一化分布函数，ψ_j是 BED第j箱的中间值，Δψ_j是第j箱的宽度值；

步骤4、计算有效均匀剂量EUD

利用步骤(3)所得到的总生存分数SF，按式(3)计算得到球形器官模型A2的有效均匀剂 量EUD：

$\mathrm{EUD}=-\frac{1}{\alpha }\ln \left(\mathrm{SF}\right)---\left(3\right)$

式(3)中，α为生物体辐射敏感性参数，SF是球形器官模型A2中的所有细胞的总生存 分数；

从式(1)和式(3)可见，BED强调的是剂量率对组织响应的影响，是从细胞等个体的角度 计算其生物有效性；而EUD反映的是累积剂量分布对组织响应的影响，EUD是用一个值表 达了整个组织或器官的生物有效性。

步骤5、确定50％并发症有效均匀剂量EUD₅₀

按照EUD随平均剂量的变化关系曲线设发生50％并发症的剂量为D₅₀， 按D₅₀对照变化关系曲线，确定对应的50％并发症有效均匀剂量EUD₅₀；

由于各个核素的物理半衰期、衰变β粒子的能谱等不同(见图2)，其关系曲 线是不同的，因此对应同样的D₅₀的EUD₅₀是有差异的(见表1a)，这说明即使正常组织 器官吸收了同样的平均剂量，不同核素对其损伤程度是不同的。在所研究核素中，Y-90的 EUD₅₀值最小(34Gy)，Cu-67的EUD₅₀值最大(44Gy)。由此可推测在所研究核素中， Y-90的毒性阈值最低，毒性最强，这是和其衰变的高能β粒子和较长的物理半衰期(64.1 小时)有关。

步骤6、计算正常组织并发症概率NTCP

设置正常组织并发症概率NTCP的LKB EUD模型如式(4)

$\mathrm{NTCP}\left(\mathrm{EUD}\right)=\frac{1}{\sqrt{2\pi }}\underset{-\infty }{\overset{t}{\int }}\exp ({-u}^2/2)\mathrm{du}---\left(4\right)$

式(4)中：t＝(EUD-EUD₅₀)/(EUD₅₀m)；EUD₅₀为50％并发症有效均匀剂量；m为曲 线最大斜率的倒数，m是临床经验参数；u为积分变量；

将步骤(4)所获得的EUD和步骤(5)所获得的EUD₅₀代入式(4)计算得到NTCP；

步骤7、分别变化各辐射敏感性参数的取值，按式(4)计算得到对应的NTCP；

辐射敏感性参数包括：细胞指数修复常量μ，生物体辐射敏感性参数α和β，有效廓清 常量λ_eff和平均细胞克隆双倍时间T_av。

举例：

考虑到个人计算机内存的限制，一般正常组织细胞群模型A1取到280×280×280即可， 即表示A1含有2×10⁷个细胞，设细胞的半径为50μm，则A1整个模型的尺寸是 2.8cm×2.8cm×2.8cm，此尺寸满足所研究核素(I-131，Cu-67，Re-186，Re-188和Y-90)衰 变释放的β粒子的空间输运平衡条件。

以全肾照射为例，Emami等人1991年总结临床数据建议：全肾照射5年50％并发症的 剂量阈值D₅₀为28Gy。根据临床文献数据，选取生物模拟参数(见表1a，表1b)，计算得 到对应球形器官模型A2中(见图1)不同平均剂量时的EUD值，获得两者之间的关系曲 线(见图2)。按照D₅₀＝28Gy得到多种核素对应的EUD₅₀(见表1a)。

辐射敏感性参数按照表1b提供的数据范围进行变化，以用于研究各个参数对NTCP的 影响。例如图3给出了细胞增殖对各种核素NTCP曲线的影响(其中EUD₅₀取了上述所研 究核素中，EUD₅₀所对应的最小值34Gy(即Y-90的)，以确保所有所研究核素辐射安全 的可靠性)。可见对于剂量变化缓慢的，其增殖效果明显。而对于剂量变换比较急剧的，即 照射剂量增加的梯度比较大，则增殖效果就几乎可以忽略。图4给出了各种辐射敏感参数变 化对NTCP曲线的影响，如在平均剂量一定的情况下(注：28Gy)，图4a显示NTCP曲线 随着α/β的增大而减小，所以这样的50％并发症概率的剂量对于α/β小的器官是超限的， 要特别引起注意。图4b显示在平均剂量一定的情况下，NTCP曲线随着α的增大而减小， 所以对于拥有小的α的器官，其50％并发症概率的剂量线也应该有所降低。而如果考虑了细 胞增殖(图4c所示)，α＝0.2左右的器官应特别引起关注。对于细胞修复半衰期比较长的 器官，其危险度也相应增加(图4d所示)。

表1a所研究核素参数

注：^*生物廓清半衰期T_c取64小时；则有效廓清常量λ_eff＝ln(2)*(T_p+T_c)/(T_p×T_c)

表1b模拟所用到的参数及范围(以全肾照射参数为例)

注：^*细胞指数修复常量μ＝ln(2.)/T_μ