一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法

摘要

本发明医药中间体制备领域，特别公开了一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法。该制备方法，以对甲基苯酚为原料，其特征为，经过羟基保护、溴代、醚化、脱保护最终制得产品，其每一步反应都是高选择性的单一产物，使得产物分离简单，最终产品成本低。本发明所用原料和溶剂价格便宜，各步反应产物容易分离，产应收率高，合成总成本低，反应条件温和，容易工业化。

说明书

（一）        技术领域

    本发明医药中间体制备领域，特别涉及一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法。

（二）        背景技术

    4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚是合成治疗心绞疼、心律不齐和高血压药物富马酸比索洛尔的关键中间体。IN2004CH835、JP2000204055、WO2007/069266以及“中国现代应用药学，22（3），193，2005”报道的4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的合成方法虽然采用的催化剂不同，但都是通过4-羟基苯甲醇与过量异丙氧基乙醇交叉醚化反应实现的。由于难以避免的各自自身醚化导致选择性低，生产成本高，价格昂贵。

（三）        发明内容

    本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种产物分离简单、生产成本低的4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备方法，以对甲基苯酚为原料，经过羟基保护、溴代、醚化、脱保护最终制得产品，其具体步骤主要为：

（1）对甲基苯酚在室温下与醋酸酐、丙酰氯、甲磺酰氯或对氯苯磺酰氯发生羟基酰化，蒸馏干燥得到对甲基苯酯；

（2）将对甲基苯酯与四氯化碳溶液混合，在光照、回流状态下滴加溴素发生甲基单溴代反应，生成对位羟基保护的溴苄；

（3）往异丙氧基乙醇中加入金属钠或氢化钠，反应得到异丙氧基乙氧基钠；

（4）将对位羟基保护的溴苄置于过量异丙氧基乙醇溶液中，并在室温下滴加异丙氧基乙氧基钠搅拌反应，生成对位羟基保护的苄基异丙氧基乙氧基醚，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇后，剩余溶液用水合肼、氨水或无机碱肼解、氨解或水解后即得产品。

本发明的更优方案为：

步骤（2）中，对甲基苯酯与四氯化碳在红外灯照射下回流滴加溴素反应，TCL检测反应进程，原料消失后蒸馏出大部分四氯化碳，冷却到室温后加入石油醚并搅拌10分钟，5℃下冷却析晶4小时，过滤，固体用石油醚洗涤，烘干得到对位羟基保护的溴苄。

步骤（3）中，在得到的对位羟基保护的苄基异丙氧基乙氧基醚中加入10%盐酸调节pH为7，过滤沉淀物，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇，得到剩余溶液。

剩余溶液肼解、氨解或水解后，用盐酸调节体系pH为6，用乙酸乙酯多次提取，无水硫酸镁干燥，过滤出干燥剂，常压蒸馏乙酸乙酯后得到产品。

本发明的合成路线如下：

    本发明的每一步反应都是高选择性的单一产物，使得产物分离简单，最终产品成本低。

本发明所用原料和溶剂价格便宜，各步反应产物容易分离，产应收率高，合成总成本低，反应条件温和，容易工业化。

（四）        具体实施方式

实施例1：对氯苯磺酰保护基法

（1）对氯甲苯磺酸对甲苯酯的制备

操作：于反应瓶中加入16.2g（0.15mol）对甲基苯酚，室温下边搅拌边慢慢加入34.8g（o.165mol）对氯苯磺酰氯，水浴冷却下缓慢滴加10%氢氧化钠水溶液，至pH≥9，继续搅拌半小时，有大量白色固体析出。用10%盐酸中和溶液至pH=7，过滤得固体，用60ml乙酸乙酯溶解固体，无水硫酸镁干燥，蒸馏至干，得到40.7克白色产品，收率96%。

（2）对氯苯磺酸对溴甲基苯酯的制备

操作：于装有搅拌、回流冷却器、恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中，依次加入28.3g（0.1mol）对氯苯磺酸对甲苯酯和40ml四氯化碳，搅拌溶解，加热至回流，恒压滴液漏斗中加入18.2g（0.1087mol）溴素，在250w红外灯照射下慢慢滴加溴素，30min滴加完毕，TCL检测反应进程，当原料消失后蒸馏出大部分四氯化碳，冷却到室温后加入10ml石油醚并搅拌十分钟，5℃下冷却析晶4小时，过滤，固体用10ml石油醚洗涤，烘干后得到白色固体30.9克产品，产率85.5%。

（3）4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备

操作：于20g异丙氧基乙醇中加入1.38g金属钠（0.06mol），当金属钠消失即得到淡黄色异丙氧基乙氧基钠溶液。

于另一反应瓶中加入50ml异丙氧基乙醇和18.1g(0.05mol) 对氯苯磺酸对溴甲基苯酯，慢慢加入上述异丙氧基乙氧基钠溶液，室温搅拌反应，TCL检测对溴甲基苯磺酸苯酯原料点消失后，加入10%盐酸调节pH=7，过滤沉淀物溴化钠，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇，剩余溶液中加入25g10%氢氧化钠，在40℃搅拌分解，TCL检测反应，当原料消失后，用盐酸调节体系pH=6，用乙酸乙酯10mlx3提取，无水硫酸镁干燥，过滤干燥剂，常压蒸馏乙酸乙酯后得到油状物产品8.6g。产率81.8%。

产品核磁共振数据：¹H-NMR (CDCl₃): δ 1.17 (d, 6H), 3.59-3.70 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.11 (t, 2H), 7.26 (d, 1H)。

实施例2：乙酰基保护基法

（1）对甲基苯乙酯制备

操作：室温下10.8g（0.1mol）对甲苯酚加50ml乙酸乙酯溶解，然后加入10.7g（0.105mol）醋酸酐和10.1g（0.1mol）三乙胺，TCL检测反应，当对甲苯酚点消失后，减压蒸馏至干，残余物即为对甲基苯乙酯，直接用于下步反应。

（2）对溴甲基苯乙酯制备

操作：于装有搅拌、回流冷却器、恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中，依次加入上步所得（0.1mol）对甲基苯乙酯和40ml四氯化碳，搅拌溶解，加热至回流，恒压滴液漏斗中加入18.2g（0.1087mol）溴素，在250w红外灯照射下慢慢滴加溴素，30min滴加完毕，TCL检测反应进程，当原料消失后蒸馏出大部分四氯化碳，冷却到室温后加入10ml石油醚并搅拌十分钟，5℃下冷却析晶4小时，过滤，固体用10ml石油醚洗涤，烘干后得到白色固体20.0g产品，产率87.3%。

（3）4-异丙氧基乙氧基甲基苯酚的制备

    操作：于20g异丙氧基乙醇中加入1.38g金属钠（0.06mol），当金属钠消失即得到淡黄色异丙氧基乙氧基钠溶液。

于另一反应瓶中加入50ml异丙氧基乙醇和11.4g(0.05mol) 对溴甲基苯乙酯，慢慢加入上述异丙氧基乙氧基钠溶液，室温搅拌反应，TCL检测对溴甲基苯乙酯原料点消失后，加入10%盐酸调节pH=7，过滤沉淀物溴化钠，减压蒸馏回收过量的异丙氧基乙醇，剩余溶液中加入2.5g80%水合肼和20ml乙醇，在40℃搅拌分解，TCL检测反应，当原料消失后，蒸出乙醇，然后慢慢加入=盐酸调节体系 pH =6，乙酸乙酯 10ml×3 提取产品，无水硫酸镁干燥有机溶剂，滤出干燥剂，蒸除乙酸乙酯得到产品 7.5g，产率 71.7%。