一种生物纸

摘要

本发明涉及一种生物纸及其制备方法，包括如下重量百分比的原料：水溶性纤维素0.2～10%、离子交联剂0～5%、增塑剂0～10%，溶剂75%～99.8%。具体制备步骤为：在溶剂中加入水溶性纤维素、离子交联剂及增塑剂，边搅拌边加热，至成透明均一溶液，再进行过滤，然后装入模具中进行预冻，然后再依次进行真空冷冻干燥、压片，即得所述生物纸。本发明的生物纸生物安全性好，表面规则，有韧性，不容易散开。

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物纸，特别涉及一种新型医用可吸收生物纸，属于医 疗器械领域。

背景技术

临床手术中对局部止血和术后防粘连较大需求。渗血等常规止血器械无 法处理的伤口，局部止血剂就变得非常有必要。术后防粘连具有重要意义： 妇产科的术后粘连可引起不孕症，腹腔组织粘连可能引起肠梗阻等严重并发 症，肌腱骨外科的局部粘连可以引起运动障碍，心胸部的粘连可引起胸痛和 心包狭窄等并发症等。

目前，生物可降解材料在止血、防粘连的临床使用中越来越多。常见产 品通常有纤维蛋白类、明胶海绵类、胶原蛋白海绵类、透明质酸类、壳聚糖 类、聚乳酸类、可吸收纤维素类。按其材料来源分为化学合成和天然提取类， 除聚乳酸类为化学合成，其余均为生物提取物或其改性应用。聚乳酸在体内 降解产生局部酸性环境，不利于组织愈合。天然提取类又可分为植物源性和 动物源性，其中可吸收纤维素为植物源性，其余均为动物源性制品。动物源 性材料需考虑动物源使用风险，尤其是免疫原性、病毒和/或传染性病原体 感染等潜在问题，存在临床应用风险。综合而言，植物源性材料临床安全性 更高。

市场上现有产品常见剂型为海绵和片状。海绵以明胶(胶原蛋白)海绵 为代表，一般采用醛类等化学交联后，真空冷冻干燥制备。所制备的海绵存 在硬度大、降解慢的缺点，也存在醛类残留的潜在危险。

专利CN1217706C还提供了以壳聚糖/甲壳素为原料，采用冷冻真空干燥 法制备止血海绵的方法。但是，该法制作中使用氨水或氨水/乙醇、丙酮、 甲醇等有毒试剂，工艺复杂，且壳聚糖/甲壳素属于动物源性材料，临床风 险较大。另外，因未进行交联，海绵结构松散，加上厚度大，使用时具有脏 器贴敷性、舒适性差的缺点。

专利CN100348272C以羧甲基纤维素与壳聚糖为主要原料，配合聚乙二 醇、蔗糖、甘油为辅料，真空冷冻干燥法制备了止血海绵。该海绵所用原料 壳聚糖为动物源性材料，且溶解时需采用具有刺激性的醋酸作为溶剂，配方 也较为复杂。同时也存在未交联，结构松散，厚度大使用时脏器贴敷性、舒 适性差的缺点。

片状产品以生物纸为代表。专利CN1281816C涉及一种生物可降解的生 物纸及制备方法。采用含氨基高分子(包括氨基寡聚糖、胶原、壳聚糖或其 衍生物，或明胶)和含羧基高分子(包括羧甲基纤维素，果胶及其衍生物， 海藻酸及其衍生物，透明质酸及其衍生物)，经活化剂(包括1-乙基-3-(3- 二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、二甲基氨丙基乙基碳二亚胺(ETC)、 环己基甲基吗啉乙基碳二亚胺p-丁稀硫酸化物(CMC)、亚苯基乙基碳二亚 胺和1，6-环六亚甲基二(碳二亚胺))交联，胶浆经真空冷冻干燥脱水后加 压成纸片。该方法制备的生物纸贴敷性、舒适性优于海绵，但其制作工艺复 杂，且过多使用有毒活化交联剂，也涉及动物源性材料的使用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种生物相容性好、制备简单的止血 防粘连用途的新型生物纸。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种生物纸，包括如下重量 百分比的原料：水溶性纤维素0.2～10％、离子交联剂0～5％、增塑剂0～10％， 溶剂75％～99.8％。

本发明的有益效果是：

1.生物安全性好。采用水溶性纤维素为主要原料，二价或三价离子交 联剂，采用甘油等为增塑剂，无任何毒性化学试剂。所制生物纸经白兔肌肉 植入实验证明，14天内可完全降解，无刺激性。

2.表面规则，有韧性，不容易散开。采用逐步降温法，避免了预冻过 快导致冰晶、冰棱过大，最终影响成品表面规则性的技术难题。

3.制作简单，容易工业化生产。传统方法存在复杂的化学交联及交联 剂去除过程，或是其他有毒化学物质洗涤/去除过程。该发明不存在此类问 题。

4.使用方便，贴敷性、舒适性好。海绵由于厚度较大，交联后强度大， 柔软性差，不适于用于体内脏器贴敷。本方法制作的生物纸厚度0.1～1mm， 柔软度好，且吸湿性强，吸收体液后可凝胶化，封闭创面。经拉力试验检测， 该生物纸具有舒适性，可随脏器、关节一起伸缩。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，所述水溶性纤维素包括羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基 纤维素等，应包括低粘度(小于50mPa·s)，中粘度(100～500mPa·s)，高粘 度(1000～3000mPa·s)中的两种或者三种。其中低粘度组分不能单独使用。

进一步，所述离子交联剂为二价或三价离子交联剂。包括钙，镁，锌， 铁，铝等一种或几种。如果用于止血，优选钙交联，更优选醋酸钙交联。

进一步，所述增塑剂为医用甘油。

进一步，所述所述溶剂为纯化水或注射用水。

本发明解决上述技术问题的另一技术方案如下：一种生物纸的制备方 法，包括以下步骤：在溶剂中加入水溶性纤维素、离子交联剂及增塑剂，边 搅拌边加热，至成透明均一溶液，再进行过滤，然后装入模具中进行预冻， 然后再依次进行真空冷冻干燥、压片，即得所述生物纸；

其中，所述水溶性纤维素、离子交联剂、增塑剂及溶剂的质量百分比为 0.2～10％∶0～5％∶0～10％∶75％～99.8％。

在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。

进一步，所述加热后的温度为40～90℃；所述过滤是用0.2微米滤膜进 行过滤。

进一步，所述预冻具体做法为：预冻起始温度为10～-5℃，并设定温度 降低速率为0～5℃/h，最终温度为-20～-30℃。

进一步，所述真空冷冻干燥的工艺条件为：在温度为-50～-90℃，压 力1～40Pa的条件下，干燥5～30小时。

进一步，所述压片后的厚度为0.1～1mm。

具体实施方式

以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并 非用于限定本发明的范围。

实施例1

按照低粘度羧甲基纤维素∶高粘度羧甲基纤维素∶乙酸钙∶甘油∶纯化 水(m∶m∶m∶v∶v)＝0.5∶0.5∶0.5∶2∶100，加热至40℃，并不断搅拌溶解至形 成透明均一溶液。再经0.2微米微孔滤膜过滤后，转入模具，静置凉至室温。 再进行预冻，起始温度10℃，最终温度为-20℃；再在温度为-90℃，压力 1Pa的条件下，进行真空冷冻干燥，干燥时间30h。干燥后海绵，压制成纸， 纸厚度为0.1mm。

其中低粘度羧甲基纤维素的粘度为50mPa·s，所述高粘度羧甲基纤维素 的粘度为3000mPa·s。

实施例2

按照低粘度羟乙基纤维素∶中粘度羧甲基纤维素∶氯化铁∶甘油∶纯化 水(m∶m∶m∶v∶v)＝0.6∶0.5∶0.3∶3∶100，加热至60℃，并不断搅拌溶解至形 成透明均一溶液。再经0.2微米微孔滤膜过滤后，转入模具，静置凉至室温。 然后进行预冻，起始温度-5℃，设定温度降低速率为3℃/h，最终温度为-30 ℃。再在温度为-80℃，压力为40Pa的条件下进行真空冷冻干燥，干燥时间 为24h。干燥后海绵，压制成纸，纸厚度为0.5mm。

其中低粘度羧甲基纤维素的粘度为30mPa·s，所述中粘度羧甲基纤维素 的粘度为500mPa·s。

实施例3

按照低粘度羧甲基纤维素∶高粘度羧甲基纤维素∶乙酸钙∶甘油∶纯化 水(m∶m∶m∶v∶v)＝0.5∶0.5∶0.5∶2∶100，加热至90℃，并不断搅拌溶解至形 成透明均一溶液。料液经0.2微米微孔滤膜过滤后，转入模具，静置凉至室 温。再进行预冻起始温度-5℃，设定温度降低速率为5℃/h，最终温度为-30 ℃；再在温度为-50℃，压力40Pa的条件下，进行真空冷冻干燥，干燥时间 5h。干燥后海绵，压制成纸，纸厚度为1mm。

其中低粘度羧甲基纤维素的粘度为0mPa·s，所述高粘度羧甲基纤维素的 粘度为1000mPa·s。

实施例4

按照中粘度羟乙基纤维素∶中粘度羟丙基纤维素∶氯化铝∶甘油∶纯化 水(m∶m∶m∶v∶v)＝0.4∶0.4∶0.2∶4∶100，加热至80℃，并不断搅拌溶解至形 成透明均一溶液。料液经0.2微米微孔滤膜过滤后，转入模具，静置凉至室 温。再进行预冻起始温度-5℃，设定温度降低速率为2℃/h，最终温度为-30 ℃。再在温度为-80℃，压力为20Pa的条件下进行真空冷冻干燥，干燥时 间20h。干燥后海绵，压制成纸，纸厚度为0.8mm。

其中中粘度羧乙基纤维素的粘度为100mPa·s，所述中粘度羧甲基纤维素 的粘度为200mPa·s。

性能检验结果：

1.植入降解试验

所制得生物纸按照ISO 16886.6进行白化兔脊柱两侧肌肉植入实验，10 天仍可见固形物，16天完全降解；进行大鼠肝部局部切除、植入实验，未见 组织异常反应。7天仍可见固形物，14天已完全降解，未见组织异常反应。

2.皮内反应试验

所制备生物纸按照ISO 16886.10进行皮内反应试验，以生理盐水和植 物油为浸提介质和对照，试验组和对照组平均几分之差为0。

3.细胞毒性

所制备生物纸按照ISO 16886.5进行细胞毒性试验，细胞毒性级别为 0-1。

4.致敏试验

所制备生物纸按照ISO 16886.10进行致敏试验，结果为无致敏性。

5.拉伸强度

对生物纸进行物理性能测试。试验样品宽度20mm，夹具40mm，拉伸速 度30mm/min，测定三个样品断裂强度为6.79N，11.46N和10.41N，高于现 有技术的生物纸的强度(0.5N～0.20N)。

6.舒适性

按照YY0471.4接触性创面敷料试验方法第四部分舒适性，对生物纸的 舒适性进行检测，测得：可伸展性IE＝1.98N/cm，远低于医用胶带可伸展性 不大于14N/cm的要求。永久变形1％，低于医用胶带永久变形应不大于5％的 要求。结果证实，所制备新型生物纸具有良好的舒适性，甚至满足外用医用 胶带的要求。

综合以上，本发明所制备的新型生物纸，具有生物相容性好，易吸收， 舒适性好的特点，值得在医用市场推广，尤其是止血、防粘连临床应用方面。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明 的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发 明的保护范围之内。