一种广谱高效复合抗菌药物及其制备方法

摘要

本发明公开了一种广谱高效复合抗菌药物及其制备方法，是以头孢哌酮或其生理上可以接受的盐、头孢拉定或其生理上可以接受的盐和舒巴坦或其生理上可以接受的盐为活性成分，再配入可接受的载体或辅料，采用一定的制剂技术制成临床上适用的各种剂型。该抗菌药物与其它大多数抗菌药物相比，其抗G

说明书

技术领域

本发明属于生物医药抗菌药物技术领域，具体地说涉及一种新型广谱高效 复合抗菌药物及其制备方法。

背景技术

抗感染药物(Anti-infectives)分为抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗结核和 抗寄生虫药物。抗菌药物(Antibiotics)包括抗真菌药物和抗细菌药物。抗细 菌药物按化学结构不同分为青霉素类(含β-内酰胺结构)、头孢菌素类(含 β-内酰胺结构)、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、奎诺酮类、磺胺类等。 在所有抗菌药物中，头孢菌素类由于疗效确切、抗菌效果好等优点而备受市场 欢迎，约占40％以上的市场份额。

头孢哌酮是第三代半合成头孢菌素类抗生素，主要抑制细菌细胞壁的合 成。头孢哌酮钠具有抗菌谱广、抗菌作用强和对细菌产生的β-内酰胺酶稳定 的特点，但由于临床上不合理的应用，致使细菌产生耐药性，耐药菌株逐渐增 多，其耐药性主要是由于头孢哌酮钠对细菌产生的超广谱β-内酰胺酶不稳定。 头孢哌酮对革兰阴性菌的作用较一、二代要明显增强，且对溶血性链球菌、肺 炎球菌等革兰阳性球菌的活性较强。适用于敏感菌所致的肺炎及其它下呼吸道 感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、 生殖道感染、骨和关节感染等。头孢哌酮对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较一、 二代产品差，肠球菌属、铜绿假单孢菌对本品耐药。

头孢拉定为第一代头孢菌素，对革兰阳性菌有较强的抗菌活性。对其敏感 的细菌主要有：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(包括产酶的耐药菌株)、链 球菌(包括化脓性链球菌、β-溶血性链球菌和D族链球菌)、肺炎球菌及脑膜 炎双球菌，除脆弱拟杆菌外，其余厌氧菌多数对头孢拉定敏感，对产酶淋球菌 也有抗菌活性。但对大肠杆菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属活性较差； 对假单胞菌属、耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌属耐药。

舒巴坦为半合成的不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，是第二代酶抑制 剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用， 与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢 复。其与β-内酰胺酶接触后，即作用于它们的活性部位，使其失活。舒巴坦 类酶抑制剂，因在作用于β-内酰胺酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，故 称自杀性抑制剂；由于抑制酶作用随着时间的延长而增强，所以也称进行性抑 制剂。舒巴坦仅对淋球菌和脑膜炎球菌有较强抗菌活性，对其它细菌的作用甚 差。肠球菌属和绿脓杆菌对舒巴坦耐药。舒巴坦对金葡菌和多数革兰阴性菌产 生的β-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。2μg/ml浓度对Richmond-Syks II、III、IV和V型β-内酰胺酶的抑制作用甚强，但对I型β-内酰胺酶无作 用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴坦合用时能出现协同现象，使对前两 类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感 范围之内。总之，舒巴坦单独使用时抗菌和抑菌作用很弱，但是能抑制β-内 酰胺酶对β-内酰胺类抗生素中β-内酰胺环的水解，保护此类抗生素免受破 坏，从而增强抗生素的抗菌活性甚至扩展原有抗生素的抗菌谱。

单用头孢哌酮，只对革兰阴性菌抗菌活性较强，单用头孢拉定，只对革兰 阳性菌的抗菌活性较强，而且还会产生血尿等严重不良反应。单一组分抗菌药 物往往只对某一类微生物有较强的抗菌活性，对于单一药物不能控制的严重感 染或混合感染，以及病因未明而危及生命的严重感染，单用一种抗菌药物，往 往会延误治疗，甚至危及生命。同时，单组分抗菌药物使用范围有限，市场用 量偏小。再加之临床上很多药物不合理的应用或病原菌本身易变异的特性，致 使细菌迅速产生耐药性，耐药菌株明显增多，导致抗菌药物抗菌效果减弱或下 降甚至无效的案例越来越多。因此临床上迫切需要既对革兰阳性菌有较强活 性，又对革兰阴性菌有良好杀灭活性，还能克服细菌耐药性的从而对大多数致 病菌敏感高效的抗菌药物。目前国内外虽有专利或文献报道复合抗菌药物的研 究或临床应用，但都是仅用一种抗菌药物和一种β-内酰胺酶抑制剂组成的双 组分制剂。如：哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦和替卡西林-克拉维酸 等。这类制剂虽能适当增强原抗菌药物的抗菌活性，但其抗菌谱较窄的问题仍 无法解决。

发明内容

本发明提供一种广谱高效复合抗菌药物及其制备方法，该广谱高效复合抗 菌药物含有头孢哌酮、头孢拉定和舒巴坦作为活性成分，三药具有协同或增效 作用，极大的增强了药物的抗菌作用和应用范围，同时可以降低用药量，减少 单独使用时的副作用和耐药性；本发明制备成本经济，且制备技术对环境无害。

头孢哌酮和头孢拉定虽都属于β-内酰胺类抗生素，但其抗菌谱不同，舒 巴坦为新型β-内酰胺酶抑制剂，具有广泛的β-内酰胺酶抑制作用。本发明 根据对第一代头孢菌素与第三代头孢菌素理化特性和抗菌谱特征以及细菌对 β-内酰胺类抗生素的耐药机制分析与研究，将头孢哌酮、头孢拉定和舒巴坦 及其他成分或辅料进行科学组配，采用一定方法技术制备成一种复合抗菌药 物，既可以使抗菌药物的抗菌谱显著扩大，还可以克服病原微生物对β-内酰 胺类抗生素的耐药性，明显增加抗菌药物的抗菌活性。

本发明是这样实现的：

本发明的广谱高效复合抗菌药物含有头孢哌酮、头孢拉定和舒巴坦作为活 性成分，所述头孢哌酮、头孢拉定和舒巴坦可以是游离形式，也可以是它们的 盐形式，如碱金属盐，碱土金属盐，生理碱性盐或酸性盐，也可以是它们的内 盐或酯的形式，以及任何保留其活性的衍生物的形式。该药物是由头孢哌酮或 其生理上可以接受的盐、头孢拉定或其生理上可以接受的盐和舒巴坦或其生理 上可以接受的盐为活性成分，活性成分的质量配比为1∶0.001～ 10.00∶0.001～15.00，该活性成分占药物总质量的百分比为0.1-99.90％， 再配入本复合药物可接受的载体或辅料，可接受的载体或辅料占药物总质量的 百分比为0.1-99.9％，最后，制成临床上适用的各种剂型。

所述药物可接受的载体是溶剂、助溶剂、稳定剂、赋形剂、增稠剂、崩解 剂和/或粘合剂。

所述药物可接受的载体中助溶剂、稳定剂选自苯甲酸钠、水杨酸钠、烟酰 胺、乙酰胺、碳酸钠、精氨酸和/或海藻糖。

本发明所述的广谱高效复合抗菌药物，既可做成临床上适用的注射剂、非 注射型液态制剂和固态制剂。

所述的注射剂系指可供临床上应用的粉针剂和液体针剂。

所述液体制剂系指除注射用外的液态口服液、涂剂、滴剂、搽剂、脂质体 或纳米乳。

所述的固态制剂系纳米粒、纳米囊、固体分散体、片剂、胶囊或散剂。

本发明的广谱高效复合抗菌药物优选的剂型是注射剂，更优选的是粉针剂 或冻干粉针剂，本发明优选的粉针剂或冻干粉针剂可按已知的常规粉针剂或冻 干粉针剂制备工艺操作进行，即可制备出既对革兰阳性菌敏感，又对革兰阴性 菌敏感，还对真菌较为敏感的复方粉针剂。

本发明的广谱高效复合抗菌药物，可以制成药物制剂形式，每单位制剂的 剂量可以含有活性成分头孢哌酮或其生理上可接受的盐0.125g-2.0g，头孢拉 定或其生理上可接受的盐0.125-3.0g，舒巴坦或其生理上可接受的盐 0.125g-2.0g。所述单位制剂是指每一制剂单位如：每支注射剂，在使用过程 中也可以指每次服用剂量，如每次使用量为头孢哌酮或其生理上可接受的盐 0.125g-2.0g，头孢拉定或其生理上可接受的盐0.125-3.0g，舒巴坦或其生 理上可接受的盐0.125g-2.0g，对于药物制剂，可加入药物可接受的载体或辅 料。将活性成分和药物可接受的载体或辅料按比例混合均匀，按照制剂学技术 方法制成复方制剂。

本发明的广谱高效复合抗菌药物可用于人，也可用于其他动物，如作为兽 药应用。使用本发明的广谱高效复合抗菌药物与其他抗感染药物联合使用可治 疗严重的复合感染。

本发明还提供了上述广谱高效复合抗菌药物的制备方法。该方法是将上述 组分按质量配比混合；然后，按配比配入本复合药物可接受的载体或辅料；最 后，采用一定的制剂技术，做成临床上适用的剂型。

所述药物可接受的载体是溶剂、助溶剂、稳定剂、赋形剂、增稠剂、崩解 剂和/或粘合剂。

所述制剂技术包括普通制剂技术和新型制剂技术。

所述普通制剂制备方法是指采用传统的散剂、片剂、胶囊剂、普通液体制 剂和注射剂的制备方法；新型制剂技术是指用于制备新型的脂质体或纳米乳、 纳米粒、纳米囊、固体分散体而采用的高压均质技术、乳化蒸发-低温固化技 术方法、超微粉碎技术、真空冷冻干燥技术或喷雾技术。

本发明的有益效果是：

该广谱高效复合抗菌药物对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌有很好的 抗菌活性，对真菌亦有较好的抗菌活性。该复合抗菌药物与单一或传统的复合 抗菌药物相比具有更广的抗菌谱和更高的抗菌活性，在用于病原菌及敏感情况 不明的严重感染或混合感染的治疗时，尤其在用于夹杂有由真菌引起的感染的 治疗时，其广泛的抗菌谱可以表现出明显的优势，而且该复合抗菌药物还可以 克服因临床上抗菌药物不合理应用而使病原微生物产生的耐药性，提高抗菌药 物的抗菌活性。同时，相对于临床中要分多次分别注射头孢哌酮、头孢拉定和 舒巴坦的情况，该复合抗菌药物粉针剂可一次完成，既方便使用，又可以减少 病人的痛苦。

对该广谱高效复合抗菌药物，进行的多项抗菌作用实验，结果显示其抗菌 谱大为增加，抗菌活性也明显增强，可以克服细菌耐药性。

该广谱高效复合抗菌药物的抗革兰氏阳性菌、革兰氏阳性菌和真菌的实验 效果如下表1：

表1  广谱高效复合抗菌药物最小抑菌浓度(MIC)

注：-无抑菌圈出现；+-抑菌圈不明显；+抑菌圈直径为6-7mm；++抑 菌圈直径为8-10mm；+++抑菌圈直径为11mm以上。

该广谱高效复合抗菌药物与传统抗菌药物的对比研究结果如下表2：

表2  抗菌活性对比实验结果

注：A：复合抗菌药物；B：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠；C：注射用头孢拉定；D：庆大霉素；E：强力霉素；F：洁霉素

该广谱高效复合抗菌药物与其它头孢类抗菌药物抗菌活性对比研究结果 如下表3：

表3  广谱高效复合抗菌药物与其它头孢类抗菌药物抗菌活性对比(MIC)

注：头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢拉定为第一代头孢类抗生素；头孢孟多和头孢呋辛为第二代头孢 类抗生素；头孢他啶、头孢噻肟和头孢替唑为第三代头孢类抗生素；头孢克肟、头孢匹罗和头孢吡肟为 第四代头孢类抗生素。表中“-”代表“未见有效报道”。

由表2可以清楚看出，虽然复合抗菌药物对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的 抗菌活性与注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的相似，但其抗真菌的活性却是注射用 头孢哌酮钠舒巴坦钠所无法相比的，复合抗菌药物抗革兰氏阴性菌、革兰氏阳 性菌活性分别是注射用头孢拉定的13.5倍和7.9倍，与庆大霉素、强力霉素 和洁霉素等抗菌药物相比，不仅其抗革兰氏阳性菌、革兰氏阳性菌的效果优良， 而且后者对真菌(酵母菌)几乎没有抗菌活性，但该复合抗菌药物对真菌(酵 母菌)有很好的抗菌活性。

由表3可以看出，本发明的复合抗菌药物与头孢哌酮的抗菌活性相比，复 合抗菌药物抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌活性分别是头孢哌酮的2倍、16 倍，与其它大多数头孢类抗菌药物相比，本复合抗菌药物的抗革兰氏阳性菌的 抗菌活性是传统头孢类抗菌药物的2倍-8倍，抗革兰氏阴性菌的抗菌活性是传 统头孢类抗菌药物的2-4倍。同时，本复合抗菌药物还具有显著的抗真菌活性。

本发明制备成本经济、操作简便，且制备技术对环境无害。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作详细描述：

实施例1：

处方：

工艺：取上述量的头孢哌酮250g、头孢拉定500g、舒巴坦250g、苯甲酸 钠1.0g，在粉针车间，无菌状态下，混合均匀，分装小瓶1000瓶(每瓶含头孢 哌酮0.25g、头孢拉定0.5g、舒巴坦0.25g)，即得本发明所述的复方粉针剂。

实施例2：

处方：

工艺：

取上述量的头孢哌酮375g、头孢拉定562.5g、舒巴坦375g、水杨酸钠0.5g， 在粉针车间，无菌状态下，混合均匀，分装小瓶500瓶(每瓶含头孢哌酮0.75g、 头孢拉定1.125g、舒巴坦0.75g)，即得本发明所述的复方粉针剂。

实施例3：

处方：

工艺：取上述量的头孢哌酮500g、头孢拉定750g、舒巴坦250g、烟酰胺 1.0g，在粉针车间，无菌状态下，混合均匀，分装小瓶1000瓶(每瓶含头孢哌 酮0.5g、头孢拉定0.75g、舒巴坦0.25g)，即得本发明所述的复方粉针剂。

实施例4：

处方：

工艺：取上述量的头孢哌酮500g、头孢拉定750g、舒巴坦125g、乙酰胺 1.0g，在粉针车间，无菌状态下，混合均匀，分装小瓶1000瓶每瓶含头孢哌 酮0.5g、头孢拉定0.75g、舒巴坦0.125g)，即得本发明所述的复方粉针剂。

实施例5：

处方：

工艺：取上述量的头孢哌酮500g、头孢拉定750g、舒巴坦500g、苯甲酸 钠1.0g，在粉针车间，无菌状态下，混合均匀，分装小瓶1000瓶(每瓶含头孢 哌酮0.5g、头孢拉定0.75g、舒巴坦0.5g)，即得本发明所述的复方粉针剂。

实施例6：

处方：

工艺：取上述量的头孢哌酮750g、头孢拉定750g、舒巴坦500g、苯甲酸 钠1.0g，在粉针车间，无菌状态下，混合均匀，分装小瓶1000瓶(每瓶含头孢 哌酮0.75g、头孢拉定0.75g、舒巴坦0.5g)，即得本发明所述的复方粉针剂。

实施例7：

处方：

工艺：取上述量的头孢哌酮250g、头孢拉定250g、舒巴坦250g、苯甲酸 钠1.0g，在粉针车间，无菌状态下，混合均匀，分装小瓶1000瓶(每瓶含头孢 哌酮0.25g、头孢拉定0.25g、舒巴坦0.25g)，即得本发明所述的复方粉针剂。

实施例8：

处方：

工艺：取上述量的头孢哌酮250g、头孢拉定500g、舒巴坦250g、苯甲酸 钠1.0g，在固体制剂车间，无菌状态下，混合均匀后压片，分装每片含头孢 哌酮0.0125g、头孢拉定0.025g、舒巴坦0.0125g)，即得本发明所述的复方片 剂。

实施例9：

处方：

工艺：取上述量的头孢哌酮250g、头孢拉定500g、舒巴坦250g、苯甲酸 钠1.0g，在固体制剂车间，无菌状态下，混合均匀后填充胶囊，分装(每粒含 头孢哌酮0.0125g、头孢拉定0.025g、舒巴坦0.0125g)，即得本发明所述的胶 囊剂。

实施例10：

处方：

工艺：取上述量的头孢哌酮500g、头孢拉定750g、舒巴坦500g、苯甲酸 钠1.0g，乳化剂F684000g，卵磷脂370g，硬脂酸5850g，其它溶剂适量等， 在制剂车间，采用高压均质法制备长循环固体脂质纳米粒，分装小瓶10000瓶 (每瓶含头孢哌酮0.05g、头孢拉定0.075g、舒巴坦0.05g)，即得本发明所述 的脂质体、纳米乳、纳米粒或纳米囊。

实施例11：

处方：

工艺：取上述量的头孢哌酮500g、头孢拉定750g、舒巴坦500g、苯甲酸 钠1.0g，乳化剂F684000g，卵磷脂370g，硬脂酸5850g，其它溶剂适量等， 在制剂车间，采用乳化蒸发-低温固化法制备固体分散体后再压片或充胶囊， 分装(每片含头孢哌酮0.05g、头孢拉定0.075g、舒巴坦0.05g)，即得本发明 所述的固体分散体。

实施例12：

处方：

工艺：取上述量的头孢哌酮750g、头孢拉定750g、舒巴坦500g、苯甲酸 钠1.0g，乳化剂F686000g，卵磷脂370g，硬脂酸8850g，其它溶剂适量等， 在制剂车间，采用高压乳匀法制备固体脂质纳米粒，分装小瓶10000瓶(每瓶 含头孢哌酮0.075g、头孢拉定0.075g、舒巴坦0.05g)，即得本发明所述的脂 质体、纳米乳、纳米粒或纳米囊或口服液或涂剂或搽剂。

本发明不限于上述所述的实施案例。