一种热响应性两嵌段共聚物纳米粒的制备方法

摘要

本发明涉及一种热响应性两嵌段共聚物纳米粒的制备方法，所述方法可在聚合物浓度较高下的情况下进行，通过控制温度，利用高分子聚合物本身的性质产生机械驱动力，在力学非平衡态的情况下得到三维立体结构，通过后期处理，使得该三维立体结构保持稳定。该方法制备得到的纳米粒子可良好分散，具有很好的稳定性。制备过程中所使用的设备易购买且价格低廉，具有产业化应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及高分子材料领域，特别是涉及一种利用高分子的温度响应性特 性在非平衡态下制备出的纳米粒的制备方法，该方法可以在高分子溶液浓度比 较高的情况下实施。

背景技术

通过选择形状和亲疏水性，热响应性双亲性两嵌段共聚物进行自组装可形 成球状、柱状、层状结构。因此，这些聚合物在药物和免疫释放体系、组织工 程领域、纳米反应器和流变改性剂方面具有应用潜力。自组装技术简便易行， 无需特殊装置，通常以水为溶剂，具有沉积过程和膜结构分子级控制的优点。 可以利用连续沉积不同组分，制备膜层间二维甚至三维比较有序的结构。

目前制备三维结构需要引入一个热响应性的聚合物链段到两嵌段或者三嵌 段共聚物中。在温度低于热响应性链段的最低临界溶解温度时，两嵌段共聚物 表现为水溶性；高于最低临界溶解温度时，两嵌段共聚物进行自组装成多种三 维立体结构。只要聚合物没有发生交联反应，该过程完全可逆进行。

CN 101565497B公开了一种两亲嵌段共聚物及其纳米粒子以及它们的制备 方法，本发明的两亲嵌段共聚物及其纳米粒子都具有良好的生物降解性和生物 相容性，本发明的纳米粒子的氨基可以高效地连接许多靶向分子，PLA或PLGA 可以包覆药物，这样就可以获得具有靶向、缓释性能以及负载药物的纳米粒子， 可以用来治疗肿瘤等疾病。

CN 1299776C公开了聚(2，2-二甲基-三亚甲基碳酸酯)-聚乙二醇-聚(2，2-二 甲基-三亚甲基碳酸酯)纳米粒及其制法和用途。该发明以聚乙二醇引发5，5-二甲 基-三亚甲基碳酸酯单体开环聚合合成了两亲三嵌段共聚物，并制得相应的核- 壳型纳米粒。这种核/壳结构的纳米粒，聚乙二醇形成的溶剂化外壳包围着疏水 性链段聚集成的核，它能够有效防止蛋白质的吸附和避免纳米粒被网状内皮系 统吞噬，延长聚合物纳米粒在体内的循环时间，保证有足够量的药物到达人体 病灶部位，提高生物利用度。

尽管高分子自组装过程没有使用有害的有机溶剂，最终的结构却强烈依赖 于链段的亲疏水比例，而且仅仅局限于特稀溶液(聚合物质量分数小于1wt％)， 这些都成为了自组装技术工业化的限制因素。为了使得这种三维结构工业化使 其潜力得到施展，这些结构必须能够在高聚合物浓度下获得，尤其还要满足在 体内水溶液环境下能保持结构的稳定。

发明内容

本发明针对上述问题的不足，提出了一种可在聚合物浓度较高下的情况下 进行，通过控制温度，利用高分子聚合物本身的性质产生机械驱动力，在力学 非平衡态的情况下得到三维立体结构的方法，通过后期处理，使得该三维立体 结构保持稳定。

本发明的技术方案如下：

一种热响应性两嵌段共聚物纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

1)将1～10wt％PNIPAM_a-SC(＝S)SC₄H₉、1～10wt％STY溶于水，同时加 入0.012～0.12wt％偶氮引发剂；

2)将上述溶液在45～75℃下反应1～3小时，制备得到热响应性的两嵌段共 聚物P(NIPAM_a-b-STY_a-1)。

苯乙烯是用苯取代乙烯的一个氢原子形成的有机化合物，乙烯基的电子与 苯环共轭，不溶于水，溶于乙醇、乙醚中，暴露于空气中逐渐发生聚合及氧化。 工业上是合成树脂、离子交换树脂及合成橡胶等的重要单体。

偶氮引发剂是指一类分子结构中含有氮氮双键的自由基引发剂，英文名称 azo-initiator。一般通式为R-N＝N-R，其中R-N键为弱键，容易断裂形成自由基， 分解温度与烷基结构有关。如两端为对称烷基结构或烷基中有极性取代基团(如 -CN、-COOH、-COOR等)，则分解温度下降。偶氮引发剂的分解几乎全部为 一级反应，只形成一种自由基，没有副反应，因此被广泛应用于工业生产和科 学研究。偶氮引发剂性质稳定，便于贮存和运输。本发明所述偶氮引发剂为偶 氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异丁酸二甲酯中的一种或 几种。

本制备方法过程中还可以加入磷酸氢二钠作为催化剂，促进反应的进行。

本发明所述步骤1)优选：首先将PNIPAM_a-SC(＝S)SC₄H₉和一部分偶氮 引发剂加入到反应器中在冰水浴中进行搅拌溶解，然后对反应器充惰性气体至 少20min；再将剩余偶氮引发剂和STY加入到混合好的溶液中，再对溶液鼓吹 惰性气体至少10min。

所述a＝37～75。

本发明所述的PNIPAM_a-SC(＝S)SC₄H₉的质量百分数优选为5～9wt％， STY的质量百分数优选为5～9wt％。

P(NIPAM_a-b-STY_a-1)中，a、a-1分别表示共聚物中两嵌段的长度。在制备本 专利中的结构时，两嵌段的摩尔比尽量接近1，且两嵌段应有一定的长度方可 得到所需要的结构，故二者取值限定在37～75。如果M₁表示 PNIPAM_a-SC(＝S)SC₄H₉的加入量，M₂表示STY的加入量，要保证得到的两嵌 段的长度基本相等，那么应满足关系：M₁*a/(165+92a)＝M₂/104.14。故一旦选 定a，后面的制备反应中，二者的加料比就是一定的了。经计算得到，当a在 (37～75)中间选取时，两嵌段的摩尔比满足以上关系，需满足M₁＝M₂。

本发明所述步骤后任选进行：3)将上述反应液在1～10min内迅速从45～75 ℃降低到10～25℃，得到棒状两嵌段共聚物纳米粒。

本发明所述步骤后任选进行：3’)将上述反应液在50～70℃下加热3～6小时 以除去未反应的STY，得到球形两嵌段共聚物纳米粒。

所述棒状两嵌段共聚物纳米粒棒状伸直长度1～10μm，核部宽度约为 5～20nm。

所述棒状两嵌段共聚物纳米粒棒状伸直长度2～5μm，核部宽度约为10nm。

所述球形两嵌段共聚物纳米粒直径约为100～300nm，优选为200nm。

与已有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明可以制备出粒径在200nm左右、分布均匀的纳米颗粒；通过调整后 期的一些温度，得到纳米棒结构，其伸直长度2-5μm，核部宽度约为10nm。还 可以得到本发明可适用于高聚合物浓度溶液，突破了之前只能在稀聚合物溶液 中自组装的方法，且所有的纳米粒子都可以直接从合成的反应液直接获得。该 方法制备得到的纳米粒子可良好分散，具有很好的稳定性。制备过程中所使用 的设备易购买且价格低廉，具有产业化应用前景。

下面对本发明进一步详细说明。但下述的实例仅仅是本发明的简易例子， 并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的权利范围以权利要求书为准。

具体实施方式

为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限 制性的实施例如下：

实施例一：

1)将5wt％PNIPAM₃₇-SC(＝S)SC₄H₉、5wt％STY溶于水，同时加入0.12wt％ 偶氮二异丁腈；

2)将上述溶液在70℃下反应3小时，发生可逆加成断裂链转移聚合反应， 制备得到一个热响应性的两嵌段共聚物P(NIPAM₃₇-b-STY₃₆)；

3)将2)中的反应液在5min内迅速从70℃降低到25℃，可得到棒状的两 嵌段共聚物。该棒状伸直长度1μm，核部宽度约为5nm。

实施例二：

1)首先将7.5wt％PNIPAM₃₇-SC(＝S)SC₄H₉和一部分偶氮二异庚腈加入到 反应器中在冰水浴中进行搅拌溶解，然后对反应器充惰性气体30min；再将剩 余偶氮二异庚腈和7.5wt％STY加入到混合好的溶液中，再对溶液鼓吹惰性气体 20min；偶氮二异庚腈的总用量为0.09wt％；

2)将上述溶液在70℃下反应3小时，发生可逆加成断裂链转移聚合反应， 制备得到一个热响应性的两嵌段共聚物P(NIPAM₃₇-b-STY₃₆)；

3)将2)中的反应液在70℃下加热3小时以除去未反应的STY，得 到球形的两嵌段共聚物。两嵌段共聚物形貌为球形，直径约为200nm。

实施例三：

(1)将1wt％PNIPAM₇₅-SC(＝S)SC₄H₉、1wt％STY溶于水，同时加入 0.012wt％偶氮二异庚腈；

2)将上述溶液在45℃下反应3小时，发生可逆加成断裂链转移聚合反应， 制备得到一个热响应性的两嵌段共聚物P(NIPAM₇₅-b-STY₇₄)；

3)将2)中的反应液在1min内迅速从45℃降低到10℃，可得到棒状的两 嵌段共聚物。该棒状伸直长度2μm，核部宽度约为10nm。

实施例四：

(1)首先将10wt％PNIPAM₆₀-SC(＝S)SC₄H₉和一部分偶氮二异丁酸二甲酯 加入到反应器中在冰水浴中进行搅拌溶解，然后对反应器充惰性气体50min； 再将剩余偶氮二异丁酸二甲酯和10wt％STY加入到混合好的溶液中，再对溶液 鼓吹惰性气体35min；偶氮二异丁酸二甲酯的总用量为0.10wt％；

2)将上述溶液在75℃下反应1小时，发生可逆加成断裂链转移聚合反应， 制备得到一个热响应性的两嵌段共聚物P(NIPAM₆₀-b-STY₅₉)。

3)将2)中的反应液在50℃下加热6小时以除去未反应的STY，得 到球形的两嵌段共聚物。两嵌段共聚物形貌为球形，直径约为100nm。

实施例五：

1)首先将9wt％PNIPAM₃₇-SC(＝S)SC₄H₉和一部分偶氮二异丁腈加入到反 应器中在冰水浴中进行搅拌溶解，然后对反应器充惰性气体30min；再将剩余 偶氮二异丁腈和9wt％STY加入到混合好的溶液中，再对溶液鼓吹惰性气体 10min；偶氮二异丁腈的总用量为0.06wt％；

2)将上述溶液在60℃下反应2小时，发生可逆加成断裂链转移聚合反应， 制备得到一个热响应性的两嵌段共聚物P(NIPAM₃₇-b-STY₃₆)；

3)将2)中的反应液在60℃下加热5小时以除去未反应的STY，得 到球形的两嵌段共聚物。两嵌段共聚物形貌为球形，直径约为300nm。

实施例六：

(1)将3wt％PNIPAM₇₅-SC(＝S)SC₄H₉、3wt％STY溶于水，同时加入 0.03wt％偶氮二异戊腈；

2)将上述溶液在75℃下反应3小时，发生可逆加成断裂链转移聚合反应， 制备得到一个热响应性的两嵌段共聚物P(NIPAM₇₅-b-STY₇₄)；

3)将2)中的反应液在10min内迅速从75℃降低到20℃，可得到 棒状的两嵌段共聚物。该棒状伸直长度5μm，核部宽度约为20nm。

实施例七：

1)首先将9wt％PNIPAM₅₂-SC(＝S)SC₄H₉和一部分偶氮二异戊腈加入到反 应器中在冰水浴中进行搅拌溶解，然后对反应器充惰性气体20min；再将剩余 偶氮二异戊腈和9wt％STY加入到混合好的溶液中，再对溶液鼓吹惰性气体 20min；偶氮二异戊腈的总用量为0.02wt％；

2)将上述溶液在70℃下反应2.5小时，发生可逆加成断裂链转移聚合反应， 制备得到一个热响应性的两嵌段共聚物P(NIPAM₅₂-b-STY₅₁)；

3)将2)中的反应液在8min内迅速从70℃降低到15℃，可得到棒 状的两嵌段共聚物。该棒状伸直长度10μm，核部宽度约为14nm。

申请人声明，所属技术领域的技术人员在上述实施例的基础上，将上述实 施例某组分的具体含量点值，与发明内容部分的技术方案相组合，从而产生的 新的数值范围，也是本发明的记载范围之一，本申请为使说明书简明，不再罗 列这些数值范围。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的制备方法，但本发明 并不局限于上述制备方法，即不意味着本发明必须依赖上述制备方法才能实施。 所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原 料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范 围和公开范围之内。