持续分析物测量系统和用于植入它们的系统和方法

摘要

本发明提供了小型持续分析物测量系统和用于将其植入在病人的皮肤内的系统和方法。

说明书

优先权

本申请要求于2009年7月23日提交的名称为“Continuous Analyte  Measurement Systems and Systems and Methods for Implanting Them(持续 分析物测量系统和用于植入它们的系统和方法)”的美国临时申请 No.61/227,967的优先权，该申请的公开内容结合于此作为参考用于所有目 的。

背景技术

存在许多期望或需要监测例如身体体液中的分析物(诸如葡萄糖、乳 酸盐、或氧)的浓度的情况。例如，可能期望监测血液或其它体液中可能 对人体有害的过高或过低水平的葡萄糖。在健康的人中，血液中的葡萄糖 的浓度通过多种荷尔蒙(诸如例如胰岛素和胰高血糖素)维持在约0.8 mg/mL和约1.2mg/mL之间。如果血糖水平上升到其正常水平之上，那么 会发生高血糖症并且可以导致伴随症状。如果血糖浓度降到其正常水平之 下，那么会发生低血糖症并且可以导致伴随症状，诸如神经系统症状和其 它症状。如果未及时治疗高血糖和低血糖都可以导致死亡。因此，将血糖 维持在适当的浓度是治疗诸如受糖尿病折磨的人的期望的或必要的部分， 这类人在未受协助的情况下在生理上无法做到将血糖维持在适当的浓度。

可以给予某些化合物来提高或降低体内血糖的浓度。举例来说，以各 种方式(诸如通过注射)给予人胰岛素可以降低那个人的血糖浓度。进一 步举例来说，可以各种方式(诸如直接地通过注射或施用静脉注射溶液， 或例如间接地通过摄入某些食物或饮料)给予人葡萄糖来增加那个人的血 糖水平。

无论所使用的调整类型如何，在作出适当的调整之前确定人的血糖浓 度通常是期望的或必要的。通常，血糖浓度由个人或有时候由医师利用需 要血液样本的体外检测进行监测。该人可以通过如下方式来获得血液样 本：例如使用针头和注射器从他或她的身体中的血源抽取血液，或例如通 过使用刺破装置刺破他或她的皮肤的一部分以使得可从皮肤外部获取血 液，从而获得用于体外检测的必要的样本体积。然后，将新鲜的血液样本 应用于诸如分析物检测条的体外检测装置，可以在该装置上使用适当的检 测方法来确定人的实际血糖水平，所述适当的方法诸如量热法、电化学法、 或例如光度检测法。上述程序提供了针对特定时间点或离散时间点的血糖 浓度，因此为了在较长时期内监测血糖，必须定期重复上述程序。

传统上，由于指尖的组织高度布满血管，一般进行“手指针刺”来从 手指提取足够体积的血液以用于体外葡萄糖检测。当个体在给定的时间点 肯定地开始检测时，这些检测监测离散的时期内的葡萄糖，因此，这些检 测可以称为“离散”的检测。不幸的是，指尖也密集地布满了疼痛受体， 这会导致在血液抽取过程期间显著的不适。不幸的是，在不同个体之间检 查葡萄糖水平的连贯性差别很大。许多糖尿病病人发现定期检测不方便， 他们有时会忘记检测他们的葡萄糖水平或没有时间来做适当的检测。而 且，由于指尖密集地布满了疼痛受体，这将导致在血液中提取过程中的显 著不适，有些人将不愿意检测本应该尽量经常检测的他们的葡萄糖水平。 这些情况可能会导致高血糖发作或低血糖发作。

已经开发了这样的葡萄糖监测系统：允许从除手指之外的部位抽取样 本和/或可以使用少量血液样本操作。(参见，例如美国专利No.6,120,676、 No.6,591,125和No.7,299,082，这些专利中每个的公开内容结合于此作为 参考用于所有目的)。通常，可能需要约1μL或更少的样本用于这些装置 的正常操作，这使得葡萄糖检测采用从手掌、手、手臂、大腿、小腿、躯 干、或腹部获得的血液样本成为可能。即使手指针刺的痛苦小一些，但这 些其它样本抽取方法仍然不方便并且可能也有几分痛苦。

除了上述离散的体外血糖监测系统之外，也已经描述了至少部分地可 植入的或体内的血糖监测系统，这种系统被设计成用以提供对个人的葡萄 糖浓度的持续的或半持续的体内测量。参见例如美国专利No.6,175,752、 No.6,284,478、No.6,134,461、No.6,560,471、No.6,746,582、No.6,579,690、 No.6,932,892和No.7,299,082，这些专利中的每篇的公开内容均结合于此 作为参考用于所有目的。

许多这种体内系统均基于“酶电极”技术，其中酶反应涉及诸如葡萄 糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶等酶，所述酶反应与电化学传感器相结合来确定 个体的生物流体样本中个体的葡萄糖水平。举例来说，电化学传感器可被 放置成基本上持续接触血源，例如，所述电化学传感器可以插入到诸如例 如静脉血管或其它血管等血源中，使得传感器持续接触血液并且能够有效 地监测血糖水平。进一步举例来说，电化学传感器可被放置成基本上持续 接触除血液之外的体液，诸如例如真皮流体或皮下流体，用于有效地监测 诸如间质液的这样的体液中的葡萄糖水平。

相对于使用分析物检测条的离散监测或定期监测，持续监测一般是更 可取的，因为它可以提供对葡萄糖水平的更全面的评估和更多有用信息 (包括例如预测性趋势信息)。皮下持续葡萄糖监测也是可取的，因为它 的侵害性通常比从血管进入血液中的持续葡萄糖监测小。

无论所使用的可植入分析物监测装置的类型如何，已经观察到，短暂 的偏低的传感器读数可能会出现一段时间，这种短暂的偏低的传感器读数 会导致临床上显著的传感器相关的误差。例如，已经发现，在(植入之后 的)传感器操作的最初12-24小时期间，葡萄糖传感器的灵敏度(被定义 为分析物传感器的电流水平与血糖水平之间的比率)可能相对较低-有时 将其称为“早期信号衰减”(ESA)的现象。此外，偏低的传感器读数更 可能发生在某些可预测的时间诸如在夜间使用期间——通常称为“夜间失 效”。灵敏度比正常灵敏度低的体内分析物传感器可能报告低于实际值的 血糖值，从而有可能低估了高血糖症，以及会引发错误的低血糖症报警。

在许多情况下，虽然这些短暂的低读数是罕见并且在一段时间之后消 除，但是传感器读数中的负偏差在观察到偏差的期间对分析物监测产生约 束。解决这个问题的一个方式是将分析物监测系统构造成延迟向使用者报 告读数直到过了这个负偏差时期为止。然而，这会使使用者在这段时间内 易受伤害并且要依赖于例如体外检测的分析物测量的替代装置。解决传感 器灵敏度的负偏差的另一种方法是，在使用传感器的时期内要求频繁地校 准传感器。这在持续葡萄糖监测装置的情况下通常通过在将传感器放置到 身体中之后使用参照值来完成，其中最常采用的参照值是通过手指针刺和 使用血糖检测条来获得。然而，这种多次校准是不可取的，至少因为它们 是不方便且痛苦的，如上所述。

这些可植入传感器的失真偏低的读数或失效的一个原因被认为是因 为体内传感器的插入而形成的血块的存在，血块也被称为“血栓”。这样 的血块存在于非常接近皮下葡萄糖传感器的地方，并且具有以高速率“消 耗”葡萄糖的倾向，从而降低局部葡萄糖浓度。也可能是植入的传感器压 迫相邻的血管，从而限制了葡萄糖到传感器位置的输送。

解决失效问题的一个方法是减小传感器的尺寸，从而降低在植入传感 器结构和传感器结构碰撞在相邻的血管上之后形成血栓的可能性，因此， 使得到传感器的流体流量最大化。减少传感器的至少可植入部分的大小或 表面区域的一种方式是提供这样的传感器：传感器的电极和其它传感部件 和/或层分布于传感器的两侧，从而使窄传感器轮廓成为必然。在美国专利 No.6,175,752、美国专利申请公布No.2007/0203407和于2009年3月31 日提交的美国临时专利申请No.61/165,499中公开了这样的双面传感器的 例子，这些专利申请中的每一篇的公布内容结合于此作为参考用于所有目 的。

将还期望提供用于在持续分析物监测系统中使用的传感器，这种传感 器具有可以忽略的灵敏度变化，包括从传感器到传感器之间的无变化或至 少没有统计上显著的变化和/或临床上显著的变化。这种传感器将必须适合 于具有高度可再现性并且将必然涉及对极其精确的制造工艺的使用。

提供基本上感受不到或至少使得因皮下植入的体内环境影响(诸如 ESA和夜间失效)而造成的失真偏低的读数最小化的持续分析物监测系统 也将是非常有利的。特别所关心的是这样的分析物监测装置和系统：能够 向使用者报告基本上直接和准确的分析物，使得失真偏低的读数或频繁的 校准最小化或不存在。

如果这种传感器的构造使得它们甚至比目前可用的传感器的侵害性 更低并且进一步使得使用者的疼痛和不适最小化，也将是非常有利的。

发明内容

本公开的实施方式包括持续分析物监测系统，该系统利用(与目前可 用的可植入传感器相比)具有相对较小轮廓的可植入或部分可植入分析物 传感器。所述传感器的相对较小尺寸降低了出血的可能性，并且因此使得 传感器结构植入和传感器结构撞击在相邻的血管上之后形成血栓的可能 性最小化，从而使得到传感器流体流量最大化并且降低了ESA或偏低的 传感器读数的可能性。

在某些实施方式中，传感器是双面的，也就是说，传感器的基片的两 侧均具有电化学功能，即，每一侧提供至少一个电极，从而减少了传感器 的必要的表面区域。这使得传感器有相对较小的可插入远端或尾部部分， 这减少了传感器受到的体内环境的影响。此外，传感器的不可插入的近端 或外部部分还可以具有相对减小的尺寸。

本持续分析物监测系统包括安装在皮肤上的部分或组件和远程部分 或组件。安装在皮肤上的部分至少包括数据发送器、发送器电池、传感器 电子元件的一部分、以及电触点，该电触点用于将植入的传感器与发送器 电耦接。系统的远程部分至少包括数据接收器和使用者界面，该使用者界 面也可被构造成用于基于检测条的葡萄糖监测。系统的安装在皮肤上的部 分具有壳体或基座，所述壳体或基座被构造成用以外部地安装到病人的皮 肤以及用以将植入的传感器机械地和电力地耦接至发送器。连接器部件可 移除地保持或定位在壳体/基座结构内，该连接器部件具有电触点配置，当 该连接器部件与双面传感器一起使用时，使得能够以低轮廓省空间的方式 将传感器耦接到发送器。系统的安装在皮肤上的组件包括相关的安装/耦接 结构，所述组件具有互补的小型结构，这些小型结构连同非常小的传感器 最大限度地提高病人易用性和舒适性。

实施方式进一步包括系统和装置，所述系统和装置用于将本分析物传 感器植入病人的皮肤内，同时将分析物监测系统的外部的安装在皮肤上的 单元耦接至植入的传感器。某些插入系统包括至少手动握持和/或手动操作 的插入器装置和插入针，该插入针由插入器支撑并且可拆卸地连接于插入 器。在这些实施方式的某些中，只有插入针是一次性的，而插入器或插入 枪可重复使用，降低了系统的整体成本并且提供了环境优势。在其它实施 方式中，安装在皮肤上的单元和传感器手动地插入而不使用插入装置。

本持续分析物监测系统的实施方式可以包括另外的特征和优点。例 如，某些实施方式不需要由使用者进行针对个体的特定校准，并且在这些 实施方式的某些中，也不需要基于工厂的校准。持续分析物监测系统的某 些其它实施方式能够向使用者报告基本上即刻的和准确的分析，使得失真 偏低读数或频繁的校准最小化或不存在。

本分析物传感器可与本持续分析物监测系统一起使用，所述本分析物 传感器具有高度可再现性，与对分析物灵敏度相关的传感器到传感器改变 可以忽略或几乎不存在，消除了对基于使用者的校准的需要。此外，在某 些实施方式中，提供了在闲置时和/或在体内使用期间具有可预测灵敏度漂 移的分析物传感器。还可以提供包括如下装置和/或系统的计算机可编程产 品：包括针对给定的传感器漂移轮廓进行编程的装置和/或系统。编程可以 使用漂移轮廓对系统应用校正因子，从而消除对基于使用者的校准的需 要。

本领域的那些技术人员在阅读本公开的如以下更充分地描述的细节 之后，本公开的这些和其它特征、目的和优点将变得明显。

通过引用结合

下列专利、申请和/或公布通过引用结合于此用于所用目的：美国专 利No.4,545,382；No.4,711,245；No.5,262,035；No.5,262,305；No.5,264,104； No.5,320,715；No.5,356,786；No.5,509,410；No.5,543,326；No.5,593,852； No.5,601,435；No.5,628,890；No.5,820,551；No.5,822,715；No.5,899,855； No.5,918,603；No.6,071,391；No.6,103,033；No.6,120,676；No.6,121,009； No.6,134,461；No.6,143,164；No.6,144,837；No.6,161,095；No.6,175,752； No.6,270,455；No.6,284,478；No.6,299,757；No.6,338,790；No.6,377,894； No.6,461,496；No.6,503,381；No.6,514,460；No.6,514,718；No.6,540,891； No.6,560,471；No.6,579,690；No.6,591,125；No.6,592,745；No.6,600,997； No.6,605,200；No.6,605,201；No.6,616,819；No.6,618,934；No.6,650,471； No.6,654,625；No.6,676,816；No.6,730,200；No.6,736,957；No.6,746,582； No.6,749,740；No.6,764,581；No.6,773,671；No.6,881,551；No.6,893,545； No.6,932,892；No.6,932,894；No.6,942,518；No.7,041,468；No.7,167,818； 和No.7,299,082；美国已公布申请No.2004/0186365；No.2005/0182306； No.2006/0025662；No.2006/0091006；No.2007/0056858；No.2007/0068807； No.2007/0095661；No.2007/0108048；No.2007/0199818；No.2007/0227911； No.2007/0233013；No.2008/0066305；No.2008/0081977；No.2008/0102441； No.2008/0148873；No.2008/0161666；No.2008/0267823；和 No.2009/0054748；美国专利申请序列No.11/461,725；No.12/131,012； No.12/242,823；No.12/363,712；No.12/495,709；No.12/698,124；和 No.12/714,439；美国临时专利申请序列No.61/184,234；No.61/230,686；和 No.61/347,754。

附图说明

此处结合以下简要描述的附图提供本公开的各个方面、特征和实施方 式的详细描述。附图是说明性的并且不一定按比例绘制，为清楚起见，放 大了一些部件和特征。附图示出了本公开的各个方面和特征并且可能全部 或部分地示出了本公开的一种或多种实施方式或实例。在一张附图被用来 表示具体元件或特征的附图标记、字母和/或符号可能在另一张附图中被用 来表示类似的元件或特征。附图中包括如下内容：

图1示出了可与本公开的持续分析物监测系统一起使用的数据监测 和管理系统的框图；

图2示出了图1的数据监测和管理系统的发送器单元的实施方式的框 图；

图3示出了图1的数据监测和管理系统的接收器/监测单元的实施方 式的框图；

图4示出了可与本公开一起使用的分析物传感器的实施方式的示意 图；

图5A和5B分别示出了可与本公开一起使用的分析物传感器的透视 图和截面图；

图6A、6B和6C分别示出了可与本公开一起使用的双面分析物传感 器的实施方式的顶视图、底视图和截面视图；

图7A、7B和7C分别示出了可与本公开一起使用的双面分析物传感 器的另一实施方式的顶部侧视图、底部侧视图和截面侧视图；

图8A和8B分别示出了利用双面分析物传感器的本公开的持续分析 物监测系统的一实施方式的透视图和顶视图；

图9A-9E示出了利用不同双面分析物传感器的本公开的持续分析物 监测系统的另一实施方式的各种视图；具体地，图9A是系统的控制单元 的截面图，包括发送器、安装在皮肤上的结构、和电/机械连接器，所述电 /机械连接器带有可操作地附连到其上的分析物传感器；图9B是连接器和 分析物传感器的分解图；图9C是机械/电连接器和分析物传感器的分解局 部切除视图；图9D是沿着图9C的线D-D截取的连接器的切除部分的纵 向截面图；图9E是沿着图9C的线E-E截取的耦接芯部的截面图和系统 的发送器的附带插脚；

图10A-10F是示出了使用本公开的插入系统将图9A-9E的持续分析 物监测系统插入到病人的皮肤上/中的示意图；

图11A分别示出了图10A-10F的插入系统的插入针的侧视图和顶视 图，图9A-9E的双面分析物传感器可操作地套在其中；以及

图12A和12B是本公开的另一持续分析物监测系统的顶部透视图和 底部透视图。

具体实施方式

在描述本公开的实施方式之前，应理解，本公开不仅限于所述的特定 实施方式，因为这样的实施方式当然可以变化。还应理解，此处所使用的 术语仅用于描述特定实施方式的目的，并不旨在限制，因为本公开的范围 将仅受到所附权利要求的限制。

凡提供了值的范围的情况，应理解，除非上下文清楚地另行指出之外， 在那个范围的上限和下限之间的每个中间值，到下限的单位的十分之一， 以及在那个规定范围内的任何其它规定值或中间值，包含在本公开的实施 方式内。这些较小的范围的上限和下限可以独立地包括在较小的范围内， 也包含在本公开的实施方式内，除规定范围内的任何特殊排除的限制之 外。凡规定范围包括极限中的一个或两个的情况，不包括那些被包括的极 限中的任一个或两个的范围也包括在本公开内。

一般来说，本公开的实施方式涉及用于检测体液中至少一种分析物 (诸如葡萄糖)的方法和装置。实施方式涉及使用持续分析物监测系统持 续地和/或自动地在体内监测分析物的一种或多种分析物的水平，该持续分 析物监测系统包括用于体液中的葡萄糖、乳酸盐等的体内检测的分析物传 感器。实施方式包括完全可植入的分析物传感器和如下所述的分析物传感 器，其中仅传感器的一部分定位在皮肤下并且传感器的一部分停留在皮肤 上例如用于接触控制单元、发送器、接收器、收发器、处理器等。传感器 的至少一部分可以例如可定位在病人皮下用于持续或半持续监测病人的 间质液中的分析物的水平。出于这种描述目的，半持续监测和持续监测将 被可互换地使用，除非另有说明。传感器响应可以与血液或其它流体中的 分析物水平相互关联/或转换为血液或其它流体中的分析物水平。在某些实 施方式中，分析物传感器可定位成接触间质液以检测葡萄糖的水平，这样 检测到的葡萄糖可用于推断病人的血流中的葡萄糖水平。分析物传感器可 以插入到静脉、动脉、或含有流体的身体的其它部分中。本公开的分析物 传感器的实施方式可被配置成用于监测一段时期内的分析物的水平，所述 一段时期的范围可是几分钟、几小时、几天、几周或更长。

图1示出了数据监测和管理系统，诸如例如根据某些实施方式的分析 物(例如，葡萄糖)监测系统100。进一步主要描述了与葡萄糖监测装置 和系统以及葡萄糖检测方法相关的本公开的实施方式，仅仅是为了方便起 见，这样的描述决不旨在限制本公开的范围。需要理解的是，分析物监测 系统可被配置用以例如在同一时间或不同时间监测不是葡萄糖的多种分 析物或除葡萄糖之外还监测多种分析物。

可被监测的分析物包括但不限于乙酰胆碱、淀粉酶、胆红素、胆固醇、 绒毛膜促性腺激素、肌酸激酶(例如，CK-MB)、肌氨酸、肌氨酸酐、DNA、 果糖胺、葡萄糖、谷氨酰胺、生长激素、激素、酮体、乳酸、氧气、过氧 化物、前列腺特异抗原、凝血酶原、RNA、促甲状腺激素和肌钙蛋白。还 可以监测诸如例如抗生素(例如，庆大霉素、万古霉素等)、洋地黄毒苷、 地高辛、滥用药物、茶碱、以及华法林的药物浓度。在那些监测多于一种 分析物的实施方式中，可以在同一时间或不同的时间监测那些分析物。

分析物监测系统100包括：传感器101；数据处理单元102，该数据 处理单元可连接到传感器101；以及主接收器单元104，该主接收器单元 被构造成用以经由通信链路103与数据处理单元102通信。在某些实施方 式中，主接收器单元104可以进一步被构造成用以将数据传输到数据处理 终端105以评估或以其它方式处理或格式化由主接收器单元104所收到的 数据。数据处理终端105可被构造成用以经由通信链路直接从数据处理单 元102接收数据，所述通信链路可被选择性地构造成用于双向通信。此外， 数据处理单元102可以包括发送器或收发器，所述发送器或收发器用以将 数据发送到主接收器单元104和/或数据处理终端105和/或可选地次接收 器单元106，和/或从主接收器单元104和/或数据处理终端105和/或可选 地次接收器单元106接收数据。

图1中还示出了可选的次接收器单元106，该次接收器单元可操作地 耦接到通信链路103并且被构造成用以接收从数据处理单元102所发送的 数据。次接收器单元106可被构造成用以与主接收器单元104以及与数据 处理终端105通信。次接收器单元106可被构造成用于与主接收器单元104 和数据处理终端105中的每一个进行双向无线通信。如以下进一步详细讨 论的，在某些实施方式中，与主接收器相比，次接收器单元106可以低端 (de-featured)接收器，即，与主接收器单元104相比，该次接收器可以 包括有限数量的或最小数量的功能和特征。因此，次接收器单元106可以 包括(从一个或多个(包括所有)尺寸上来说)较小的、紧凑的壳体或以 诸如例如腕表、臂带等的装置体现。可替换地，次接收器单元106可被构 造成具有与主接收器单元104相同或基本上类似的功能和特征。次接收器 单元106可以包括：对接(docking)部分，该对接部分与对接支架单元配 合，所述对接支架单元用于放置在例如床边用于例如夜间监测；和/或双向 通信装置。对接支架可以对电源再充电。

图1中所示的分析物监测系统100的实施方式中示出了仅一个传感器 101、数据处理单元102和数据处理终端105。然而，本领域的普通技术人 员之一应了解，分析物监测系统100可以包括不止一个传感器101和/或不 止一个数据处理单元102，和/或不止一个数据处理终端105。数个传感器 可以定位在病人体内用于同一时间或不同时间的分析物监测。在某些实施 方式中，由第一位置传感器获得的分析物信息可被用作与由第二传感器所 获得的分析物信息的比较。这对于确认或验证从传感器中的一个或两个所 获得的分析物信息可能是有用的。如果在关键的治疗相关的确定中预期分 析物信息，这种冗余可能是有用的。

分析物监测系统100可以是可持续监测系统或半持续的。在多部件环 境中，每个部件可被构造成用以被系统中的其它部件中的一个或多个唯一 地识别，使得能够容易地解决分析物监测系统100内不同部件之间的通信 冲突。例如，可以使用唯一ID、沟通信道等。

在某些实施方式中，传感器101物理地定位在需要监测其分析物水平 的使用者的身体之中和/或身体上。传感器101可被构造成用以根据程控的 间隔持续或半持续地对使用者的分析物水平自动地采样(不需要使用者启 动采样)，并且将采集的分析物水平转换成相应的由数据处理单元102传 送的数据，所述程控的间隔诸如例如(但不限于)每分钟一次、每五分钟 一次等。数据处理单元102可耦接到传感器101，以使得装置都定位在使 用者的身体之中或身体上，其中分析物传感器101的至少一部分经皮地定 位。数据处理单元102可以包括诸如粘合剂等的固定元件，用以将该数据 处理单元固定到使用者的身体。可以使用可附连到使用者并且可与单元 102配对的底座(未示出)。例如，底座可以包括粘合表面。数据处理单元 102执行数据处理功能，这样的功能可以包括但不限于，对数据信号的过 滤和编码以经由通信链路103传送到主接收器单元104，数据信号中的每 一个对应于采集的使用者的分析物水平。在一实施方式中，传感器101或 数据处理单元102或组合的传感器/数据处理单元可以完全植入使用者的 皮肤层之下。

在某些实施方式中，主接收器单元104可以包括：信号界面部，该信 号界面部包括无线电频率(RF)接收器和天线，该天线被构造成用以经由 通信链路103与数据处理单元102通信；以及数据处理部，该数据处理部 用于处理从数据处理单元102收到的数据，所述处理诸如数据解码、错误 检测和纠正、数据时钟产生、数据位恢复等、或其任意组合。

在操作中，在某些实施方式中主接收器单元104被构造成用于与数据 处理单元102同步以根据例如数据处理单元102的识别信息唯一地识别数 据处理单元102，并且之后，持续或半持续地接收从数据处理单元102发 送的与传感器101检测到的被监测的分析物水平相关联的信号。再参照图 1，数据处理终端105可以包括个人计算机、诸如膝上型电脑的便携式计 算机或手持装置(例如，个人数字助理(PDA)、电话诸如蜂窝式电话(例 如，多媒体和因特网使能移动电话，诸如苹果手机(iPhone)或类似的电话)、 mp3播放器、寻呼机等)、药物输送装置，这些终端中的每一个可被构造 成用于经由有线或无线连接与接收器进行数据通信。此外，数据处理终端 105可以进一步连接到数据网络(未示出)以用于存储、检索、更新和/ 或分析对应于检测到的使用者的分析物水平的数据。

数据处理终端105可以包括诸如胰岛素输液泵等的输液装置，该输液 装置可被构造成用以对病人给予胰岛素，并且该输液装置可被构造成用以 与主接收器接收104单元通信以用于接收尤其是测量的分析物水平。可替 换地，主接收器单元104可被构造成其中整合有输液装置，使得主接收器 单元104被构造成用以对病人给予胰岛素(或其它适当的药物)治疗，例 如，用于给予和修改基础率，以及用于根据尤其是从数据处理单元102收 到的检测到的分析物水平确定适当的给予剂量。输液装置可以是外部装置 或内部装置(完全可植入使用者体内的)。

在某些实施方式中，数据处理终端105可以包括胰岛素泵，该数据处 理终端可被构造成用以从数据处理单元102接收分析物信号，以及因此包 含了主接收器单元104的功能，所述功能包括用于管理病人的胰岛素治疗 和分析物监测的数据处理。在某些实施方式中，图1中所示的通信链路103 以及一个或多个其它通信界面可以使用下列协议中的一个或多个：RF通 信协议、红外通信协议、蓝牙使能通信协议、802.11x无线通信协议、或 等效的无线通信协议，这些协议允许固定几个单元(例如，每HIPPA要 求)的无线通信，同时避免潜在的数据冲突和干扰。

图2示出了图1中所示的数据监测和检测系统的数据处理单元的实施 方式的框图。可以包括使用者输入部件和/或界面部件，或者数据处理单元 可以不包括使用者输入部件和/或界面部件。在某些实施方式中，一个或多 个特定应用集成电路(ASIC)可以用于执行与使用例如一个或多个状态机 和缓冲区的数据处理单元(和/或接收器单元)相关联的一个或多个功能或 例行程序。

如能够从图2的实施方式中看到的，传感器单元101(图1)包括四 个触点，其中三个是电极，即，工作电极(W)210、参比电极(R)212、 和反电极(C)213，每个电极可操作地耦接到数据处理单元102的模拟界 面201。这种实施方式还示出了可选的防护触点(G)211。可以使用更少 的或更多的电极。例如，反电极和参比电极功能可以由单个反电极/参比电 极提供，可以具有不止一个工作电极和/或参比电极和/或反电极等。

图3是诸如图1中所示的数据监测和管理系统的主接收器单元104 的接收器单元/监测单元的实施方式的框图。主接收器单元104可以包括下 列中的一个或多个：用于体外检测的血糖检测条界面301、RF接收器302、 输入端303、温度监测部304、和时钟305，其中每个均可操作地耦接到处 理和存储部307。主接收器单元104还包括电源306，该电源可操作地耦 接到功率转换和监测部308。此外，功率转换和监测部308还耦接到接收 器处理器307。此外，还示出了接收器串行通信部309和输出端310，每 个可操作地耦接到处理和存储单元307。接收器可以包括使用者输入部件 和/或界面部件，或可以不包括使用者输入部件和/或界面部件。

在具有检测条界面301的某些实施方式中，界面包括葡萄糖水平检测 部分，用以接收血液(或其它体液样本)葡萄糖检测或与之相关的信息。 例如，界面可以包括检测条端口以接纳葡萄糖检测条。该装置可以确定检 测条的葡萄糖水平，并且选择性地显示(或以其它方式通知)主接收器单 元104的输出端310上的葡萄糖水平。可以利用任何适当的检测条，例如 这样的检测条：仅需要施加非常少量(例如，一微升或更少，例如，0.5 微升或更少，例如，0.1微升或更少)的样本到条带上以获得准确的葡萄 糖信息，例如Abbott Diabetes Care Inc.Glucose的和血糖检测条，由体外葡萄糖检测装置所获得的葡萄糖信息可用于各种目 的、计算等。例如，所述信息可用于校准传感器101(然而，对主题传感 器的校准可能没有必要)、(例如，在由传感器101所获得的信息被用在与 治疗相关决定中的情况下)确认传感器101的结果以增加其置信度等。例 如在美国专利No.6,071,391、No.6,120,676、No.6,338,790和No.6,616,819， 和在美国申请序列No.11/282,001和No.11/225,659中描述了示例性血糖监 测系统，这些专利中每一篇的公开内容结合于此作为参考用于所有目的。

在进一步实施方式中，数据处理单元102和/或主接收器单元104和/ 或次接收器单元106，和/或数据处理终端/输液部105可被构造成用以从 例如血糖仪的通信链路上的有线连接或无线连接接收血糖值。在进一步实 施方式中，操纵或使用分析物监测系统100(图1)的使用者可以使用例 如合并在数据处理单元102、主接收器单元104、次接收器单元106、或数 据处理终端/输液部105中的一个或多个中的使用者界面(例如，键盘、小 键盘、语音命令等)手动地输入血糖值。

在美国专利No.5,262,035、No.5,262,305、No.5,264,104、No.5,320,715、 No.5,593,852、No.6,103,033、No.6,134,461、No.6,175,752、No.6,560,471、 No.6,579,690、No.6,605,200、No.6,654,625、No.6,746,582和No.6,932,894 中，以及在美国公开专利申请No.2004/0186365和No.2005/0182306中提 供了另外的详细的描述，这些专利中每一篇的公开内容结合于此作为参考 用于所有目的。

图4示意性地示出了可用在上面所述的持续分析物监测系统中的分 析物传感器的实施方式。这个传感器实施方式包括在基座404上的电极 401、402和403。可以使用任何适当的技术来应用或以其它方式处理电极 (和/或其它特征)，所述适当的技术诸如化学气相沉积(CVD)、物理气 相沉积、溅射、反应溅射、印刷、涂布、烧蚀(如激光烧蚀)、喷涂、浸 渍涂布、蚀刻等。适当的导电材料包括但不限于铝、碳(如石墨)、钴、 铜、镓、金、铟、铱、铁、铅、镁、汞(作为汞合金)、镍、铌、锇、钯、 铂、铑、铼、硒、硅(例如，掺杂的多晶硅)、银、钽、锡、钛、钨、铀、 钒、锌、锆、其混合物、和合金、氧化物、或这些元素的金属化合物。

传感器可以完全植入使用者体内，或可被构造成使得仅一部分定位在 使用者体内(内部)而另一部分在使用者体外(外部)。例如，传感器400 可以包括可定位在皮肤410的表面上的部分，和定位在皮肤下面的部分。 在这样的实施方式中，外部部分可以包括(通过迹线连接到第二部分的各 个电极的)触点，用以连接到也位于使用者体外的诸如发送器单元的另一 装置。虽然图4的实施方式示出了在基座404的相同的表面上的三个并排 电极，但也可构想其它配置，例如，更少或更多的电极、一些或所有电极 位于基座的不同表面上或存在于另一基座上、一些或所有电极堆叠在一 起、一些或所有电极缠绕在一起(例如，一个电极环绕或绕另一个电极缠 绕或多个电极缠绕在一起)、不同的材料和尺寸的电极，等等。

图5A示出了本公开的电化学分析物传感器500的实施方式的透视 图，该电化学分析传感器具有：第一部分(在这个实施方式中可被称作是 主要部分或主体部分)，该第一部分可定位在皮肤表面510上，以及第二 部分(在这个实施方式中可被称作是次要部分或尾部部分)，该第二部分 包括插入末端530，该插入末端可定位在皮肤下面，例如穿透皮肤并且到 达例如皮下空间520中，接触使用者的生物流体诸如间质液。工作电极 501、参比电极502、以及反电极503的接触部分定位在传感器500的位于 皮肤表面510上的部分。工作电极501、参比电极502、和反电极503示 出处于第二部分处并且尤其是处于插入末端530处。可以从末端处的电极 向触点提供迹线，如图5A中所示。需要理解的是，更多或更少的电极可 以提供在传感器上。例如，传感器可以包括不止一个工作电极，和/或反电 极和参比电极可以是单个反电极/参比电极等。

图5B示出了图5A传感器500的一部分的截面视图。传感器500的 电极501、502和503以及基片和介电层设置成分层配置或结构。例如， 如图5B中所示，一方面，传感器500(诸如图1传感器单元101)包括： 基片层504，和第一导电层501(诸如碳、金等)，该第一导电层布置在基 片层504的至少一部分上，并且该第一导电层可以提供工作电极。还示出 了在下面更详细地讨论的传感部件或传感层508，所述传感部件或传感层 布置在第一导电层501的至少一部分上。导电层的被传感层覆盖的区域在 此处简称为有效区域。诸如第一介电层505的第一绝缘层布置在或层堆在 第一导电层501的至少一部分上，并且进一步，第二导电层502可以布置 在或堆叠在第一绝缘层(或介电层)505的至少一部分的顶部上，并该第 二导电层可以提供参比电极。-方面，导电层502可以包括一层银/氯化银 (Ag/AgCl)、金等。在一实施方式中诸如介电层的第二绝缘层506可以 布置在或层堆在第二导电层509的至少一部分上。此外，第三导电层503 可以提供反电极503。它可以布置在第二绝缘层506的至少一部分上。最 后，第三绝缘层507可以布置在或层堆在第三导电层503的至少一部分上。 以这种方式，传感器500可以分层以使得导电层中每一层的至少一部分通 过各个绝缘层(例如，介电层)分离。图5A和5B的实施方式示出了具 有不同长度的层。一些或所有的层可以具有相同或不同的长度和/或宽度。

除了电极、传感层和介电层之外，传感器500还可以包括温度探针、 质量运输限制层、生物相容层、和/或其它可选部件(均未示出)。这些部 件中的每一个都提高了传感器的运作机能和/或结果。

基片504可以使用各种非导电材料形成，所述非导电材料包括例如聚 合材料或塑性材料和陶瓷材料。(需要理解的是，基片包括传感器的任何 介电材料，例如环绕传感器的电极和/或传感器的电极之间的介电材料，所 述传感器诸如导线形式的传感器，其中传感器的电极是通过基片隔开的导 线。)在一些实施方式中，基片是柔性的。例如，如果传感器被构造成用 于植入病人体内，那么传感器可被制成柔性的(虽然刚性传感器也可以用 于可植入的传感器)，以减少病人的疼痛和因传感器的植入和/或佩戴而造 成的对组织的损伤。柔性基片往往会增加病人的舒适度，并且允许更宽范 围的活动。用于柔性基片的适当材料包括例如非导电塑性材料或聚合材料 和其它非导电柔性可变形的材料。有用的塑性材料或聚合材料的例子包括 热塑性塑料，诸如聚碳酸酯、聚酯(例如，Mylar^TM和聚对苯二甲酸乙二 醇酯(PET))、聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯、聚醚、聚酰胺、聚酰亚胺、或 这些热塑性塑料的共聚物，诸如乙二醇改性聚对苯二甲酸乙二醇酯 (PETG)。

在其它实施方式中，传感器，或者传感器的至少一部分使用例如相对 刚性的基片制造以提供抗弯曲或折断的结构支撑。可以用作基片的刚性材 料的例子包括导电性较弱的陶瓷，诸如氧化铝和二氧化硅。具有刚性基片 的可植入传感器的一个优点是，传感器500可以具有尖点和/或锋利的边缘 以在无需另外的插入装置的情况下帮助植入传感器。应了解，针对许多传 感器和传感器应用，刚性和柔性传感器都将恰当地操作。传感器的柔性可 以受到控制并且，并且通过改变例如基片的成分和/或厚度和/或宽度(和/ 或传感器的一个或多个电极或其它材料的成分和/或厚度和/或宽度)沿着 连续体变化。

除关于柔性的考虑因素之外，往往期望可植入传感器应该具有无毒的 基片。例如，供在体内使用的基片可能经一个或多个适当的政府机构或民 间团体的批准。

虽然在至少一些实施方式中传感器基片沿着传感器的整个长度具有 一致的尺寸，但是在其它实施方式中，基片的远端或尾部部分和近端或主 体部分分别具有不同宽度，如图5A中所示。在这些实施方式中，传感器 的末端530可以具有相对狭窄的宽度。对于可植入到皮下组织或病人身体 的另一部分的体内传感器，基片的远端的窄宽度可以有利于传感器的植 入。通常情况下，传感器的宽度越窄，在传感器植入期间和之后病人感到 的疼痛会越轻。

对于被设计为用于在病人的正常活动期间持续或半持续地监测分析 物的皮下植入传感器，待植入到病人体内的传感器的尾部部分或远端可以 具有约2mm或更小的宽度，例如约1mm或更小，例如约0.5mm或更小， 例如约0.25mm或更小，例如约0.15mm或更小。然而，可以使用更宽或 更窄的传感器。传感器的近端的宽度可以大于远端的宽度以促进电极触点 与控制单元上的触点之间的连接，或所述宽度可以基本上与远端部分相 同。

基片的厚度可以由基片材料的机械性能(如材料的强度、弹性模量、 和/或柔软性)、对传感器的期望用途(包括因那所述用途而在基片上产生 的应力)、以及可以形成在基片上的任何凹槽或压痕的深度来确定，如下 文所讨论的。用于当病人从事正常活动时持续或半持续地监测分析物的水 平的皮下植入传感器的基片的厚度范围可以从约50μm至约500μm，例如， 从约100μm至约300μm。然而，可以使用更厚和更薄的基片。

传感器的长度可以具有宽范围的值，这取决于多种因素。影响可植入 传感器的长度的因素可以包括植入到病人体内的深度、和病人对于操纵小 型柔性传感器以及建立传感器和传感器控制单元/发送器之间连接的能力。 图5A的皮下可植入传感器可以具有从约0.3cm至约5cm的总体长度，但 也可以使用更长或更短的传感器。传感器的尾部部分的长度(例如，插入 到病人皮下的部分)通常是从约0.25cm至约2cm长。然而，可以使用更 长和更短的部分。这个狭窄部分的全部或仅一部分可以植入到病人皮下。 其它植入传感器的长度会有所不同，这至少部分地取决于传感器将被植入 或插入到病人的哪一部分中。

电极501、502和503使用布置在基片504上的导电迹线形成。这些 导电迹线可以形成在基片的光滑表面上或形成在通过例如压印、刻凹痕或 以其它方式在基片上形成凹部的凹槽内。导电迹线可以沿着传感器的长度 延伸大部分距离，如图5A中所示，虽然这是没有必要的。对于可植入传 感器，特别是皮下植入传感器，导电迹线通常可以靠近传感器的末端延伸 以使得必须被植入的传感器的量最小化。

导电迹线可以通过各种技术形成在基片上，所述技术包括例如光刻、 丝网印刷、或其它冲击或非冲击印刷技术。导电迹线还可以通过使用激光 将导电迹线碳化在有机(例如，聚合或塑料)基片中而形成。在美国专 利和此处指出的申请中提供了用于形成传感器的一些示例性方法的描述， 所述专利包括美国专利No.5,262,035、No.6,103,033、No.6,175,752和 No.6,284,478，这些专利中每篇的公开内容结合于此作为参考用于所有目 的。

用于将导电迹线布置在基片上的另一种方法包括在基片的一个或多 个表面中形成凹槽并且随后采用导电材料填充这些凹槽。凹槽可以通过刻 压凹、压印、或以其它方式在基片的表面中形成凹部而形成。用于在基片 的表面中形成凹槽和电极的示例性方法能够在美国专利No.6,103,033中找 到，该专利的公开内容结合于此作为参考用于所有目的。凹槽的深度通常 与基片的厚度有关。在一实施方式中，凹槽的深度范围为约12.5μm至约 75μm，例如，约25μm至约50μm。

通常使用导电材料，如碳(如石墨)、导电聚合物、金属或合金(如 金或金合金)、或金属化合物(如二氧化钌或二氧化钛)形成导电迹线。 碳、导电聚合物、金属、合金或金属化合物的薄膜的形成方法是众所周知 的，并且包括例如化学气相沉积(CVD)、物理气相沉积、溅射、反应溅 射、印刷、涂布、和喷涂。在导电材料被填充到形成在基片中的凹槽的实 施方式中，往往使用前体材料(诸如导电油墨或浆糊)形成导电材料。在 这些实施方式中，使用散布仪器(诸如涂布刀片)使用诸如涂布、喷涂、 或涂敷材料等方法将导电材料沉积在基片上。因此，凹槽之间过剩的导电 材料通过例如使刀片沿着基片的表面运行而除去。

在某些实施方式中，一些或所有电极501、502、503可以设置在如上 所述的分层结构的基片504的相同侧上，或可替换地，可以共面的方式设 置，以使得两个或更多电极可以(例如，并排(例如，平行地)或相对于 彼此成角度地)定位在基片504上的同一平面上。例如，共面电极可以包 括在电极之间的适当的间距和/或包括布置在导电层/电极之间的介电材料 或绝缘材料。此外，在某些实施方式中，一个或多个电极501、502、503 可以布置在基片504的相对侧部上。在图6和7中示出了这样的双面传感 器的变型，下文详细地讨论和描述了这些变型。在这样的双面传感器实施 方式中，相应的电极触点可以位于基片的相同侧或不同侧上。例如，电极 可以在第一侧上，并且其相应触点可以在第二侧上，例如，连接所述电极 与所述触点的迹线可以横跨基片。

如上所指出的，分析物传感器包括分析物响应酶，以提供接近工作电 极的表面或在工作电极的表面上的传感部件或传感层508，从而电氧化或 电还原工作电极上的目标分析物。一些分析物(诸如氧气)能够直接被电 氧化或电还原，而诸如葡萄糖和乳酸盐的其它分析物需要存在至少一个被 设计为旨在促进分析物的电气化学氧化或还原的部件。传感层可以包括： 例如催化剂，该催化剂用以催化分析物的反应以及在工作电极处产生响 应；电子转移剂，该电子转移剂用以转移分析物和工作电极(或其它部件) 之间的电子，或两者。

在某些实施方式中，传感层包括一种或多种电子转移剂。可被利用的 电子转移剂是可电还原和可电氧化的离子或分子，所述离子或分子的氧化 还原电位高出或低出标准甘汞电极(SCE)的氧化还原电位几百毫伏。电 子转移剂可以是有机的、有机金属性的或无机的。有机氧化还原物质的例 子是醌类和物质，所述醌类和物质在它们的氧化状态下具有醌型结构，诸 如尼罗蓝和靛酚。有机金属性氧化还原物质的例子是茂金属，诸如二茂铁。 无机氧化还原物质的例子是铁氰化物(III)、六甲基四胺钌等。

在某些实施方式中，电子转移剂具有这样的结构或电荷：其防止或大 大降低电子转移剂在样品正被分析的那段时间期间的扩散损耗。例如，电 子转移剂包括(但不限于)例如键合到聚合物的氧化还原物质，所述聚合 物进而能够布置在工作电极上或靠近工作电极。氧化还原物质和聚合物之 间的键合可以是共价的、配位价的、或离子的。虽然任何有机、有机金属 性的或无机氧化还原物质可以键合到聚合物并且被用作电子转移剂，但是 在某些实施方式中，氧化还原物质是过渡金属化合物或复合物，例如，锇、 钌、铁、以及钴化合物或复合物。应该意识到，还可以使用许多氧化还原 物质，这些氧化还原物质被描述为供与聚合物成分一起使用而不含聚合物 成分。

一种类型的聚合物电子转移剂包含共价地键合在聚合物组合物中的 氧化还原物质。这种类型的介质的例子是聚(乙烯基二茂铁)。另一种类型 的电子转移剂包含离子键合的氧化还原物质。这种类型的介质可以包括充 电的聚合物，该充电的聚合物耦接至电性相反的氧化还原物质。这种类型 的介质的例子包括带负电荷的聚合物，该负电荷的聚合物耦接到带正电荷 的氧化还原物质，诸如锇或钌吡啶阳离子。离子键合介质的另一个例子是 带正电荷的聚合物诸如季铵化聚(4-乙烯基吡啶)或聚(1-乙烯基咪唑)，其耦 接到带负电荷的氧化还原物质诸如铁氰化物或亚铁氰化物。在其它实施方 式中，电子转移剂包括配位地键合到聚合物的氧化还原物质。例如，介质 可以通过锇或钴2，2′-联吡啶复合物与聚(1-乙烯基咪唑)或聚(4-乙烯基吡 啶)的配位而形成。

适当的电子转移剂是带有一个或多个配基的锇过渡金属复合物，每个 配基具有含氮杂环，诸如2，2′-联吡啶、1，10-邻二氮杂菲、1-甲基、2-吡啶 基联咪唑、或其衍生物。电子转移剂还可以具有共价键合在聚合物中的一 个或多个配基，每个配基具有至少一个含氮杂环，诸如吡啶、咪唑、或其 衍生物。电子转移剂的一个例子包括(a)具有吡啶或咪唑官能团的聚合 物或共聚物和(b)与两个配基复合的锇阳离子，每个配基含有2，2′-联吡 啶、1，10-邻二氮杂菲、或其衍生物，这两个配基不一定是相同的。用于与 锇阳离子络合的2，2′-联吡啶的一些衍生物包括但不限于4，4′-二甲基-2，2′- 联吡啶、以及单烷氧基-2，2′-联吡啶、双烷氧基-2，2′-联吡啶、和聚烷氧基-2，2′- 联吡啶，诸如4，4′-二甲氧基-2，2′-联吡啶。用于与锇阳离子络合的1，10-邻 二氮杂菲的衍生物包括但不限于4，7-二甲基-1，10-邻二氮杂菲、以及单烷氧 基1，10-邻二氮杂菲、双烷氧基-1，10-邻二氮杂菲、和聚烷氧基-1，10邻二氮 杂菲，诸如4，7-二甲氧基-1，10邻二氮杂菲。与锇阳离子络合的聚合物包括 但不限于聚(1-乙烯基咪唑)(称为“PVI”)和聚(4-乙烯基吡啶)(称为“PVP”) 的聚合物和共聚物。适当的聚(1-乙烯基咪唑)的共聚物取代基包括丙烯腈、 丙烯酰胺、和取代或季铵化N-乙烯基咪唑，例如，带有与聚(1-乙烯基咪 唑)的聚合物或共聚物络合的锇的电子转移剂。

实施方式可以利用与标准甘汞电极(SCE)相比具有的氧化还原电位 的范围从约-200mV至约+200mV的电子转移剂。

如上所述，传感层还可以包括能够催化分析物的反应的催化剂。在一 些实施方式中，催化剂还可以起到电子转移剂的作用。当所关心的分析物 是葡萄糖时，可以使用诸如葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶(例如，吡咯喹 啉醌(PQQ)、依赖性葡萄糖脱氢酶或低聚糖脱氢酶、黄素腺嘌呤二核苷 酸(FAD)依赖性葡萄糖脱氢酶、或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖 性葡萄糖脱氢酶)的催化剂。当所关心的分析物是乳酸时，可以使用乳酸 氧化酶或乳酸脱氢酶。当所关心的分析物是氧气时或当响应于分析物的反 应生成或消耗氧气时，可以使用漆酶。

在某些实施方式中，催化剂可以附着到聚合物，使催化剂与另一电子 转移剂交联，如上所述，所述另一电子转移剂可以是聚合物。在某些实施 方式中还可以使用第二催化剂。这种第二催化剂可以用于催化因分析物的 催化反应而产生的产品化合物的反应。第二催化剂可以与电子转移剂配合 以电解产品化合物从而在工作电极处产生信号。可替换地，可以在干扰物 消除层中提供第二催化剂以催化除去干扰物的反应。

某些实施方式包括Wired Enzyme^TM传感层(诸如由Abbott Diabetes  Care Inc.在FreeStyle持续葡萄糖监测系统中所使用的)，该传感 层在例如约+40mV的电位的缓慢氧化电位下工作。这种传感层使用锇 (Os)基介质，该锇基介质被设计用于低电位操作，并且被稳定地固定在 聚合物层中。因此，在某些实施方式中，传感元件是氧化还原活性成分， 该氧化还原活性成分包括(1)锇基介质分子，所述锇基介质分子被稳定 的(双齿)配基附着，所述配基固定到聚合物骨干，和(2)葡萄糖氧化 酶分子。这两种组分交联在一起。

在某些实施方式中，传感系统检测过氧化氢来推断葡萄糖水平。例如， 过氧化氢检测传感器可以构造如下：其中传感层包括酶(诸如葡萄糖氧化 酶，葡萄糖脱氢酶等)，并且定位成接近工作电极。传感层可以被一个或 多个层覆盖，例如，选择性地可渗透葡萄糖的膜。一旦葡萄糖穿过所述膜， 葡萄糖可能会被酶氧化，并且还原的葡萄糖氧化酶因此能够通过与分子氧 反应而被氧化从而产生过氧化氢。

某些实施方式包括过氧化氢检测传感器，该过氧化氢检测传感器由通 过将两种成分交联在一起所制备的传感层所构造，所述两种成分例如：(1) 氧化还原化合物，诸如含有侧基锇多吡啶复合物的氧化还原聚合物，该侧 基锇多吡啶复合物与SCE相比具有约200mV的氧化电位，和(2)高碘 酸氧化辣根过氧化物酶(HRP)。这种传感器以还原模式起作用；工作电 极被控制在相对于Os复合物的电位为负的电位下，导致过氧化氢通过 HRP催化剂的介导还原。

在另一个例子中，电位测定传感器可以构造如下。葡萄糖传感层通过 将如下交联在一起而构造：(1)含有侧基锇多吡啶复合物的氧化还原聚合 物，该侧基锇多吡啶复合物的氧化电位与SCE相比为约-200mV到 +200mV，和(2)葡萄糖氧化酶。因此，可以通过在零位电流的条件下将 传感器暴露于含葡萄糖的溶液中并且允许还原的/氧化的锇比率达到平衡 值而在电位测定模式下使用这种传感器。还原的/氧化的锇比率连同葡萄糖 浓度以可再现的方式变化，并且将促使电极的电位以类似的方式变化。

传感层的部件可以位于接近或接触工作电极的流体或凝胶中。可替换 地，传感层的部件可被布置在接近工作电极或在工作电极之上的聚合基质 或溶胶凝胶基质中。优选地，传感层的部件不可沥滤地布置在传感器内。 更优选地，传感器的部件固定在传感器内。

在美国专利和此处所指出的申请中描述了可以利用的传感层的例子， 包括例如美国专利No.5,262,035、No.5,264,104、No.5,543,326、 No.6,605,200、No.6,605,201、No.6,676,819和No.7,299,082，这些专利中 每一篇的公开内容结合于此作为参考用于所有目的。

不论构成给定传感层的特定组件如何，可以使用各种不同的传感层构 造。在某些实施方式中，传感层覆盖整个工作电极表面，例如，工作电极 表面的整个宽度。在其它实施方式中，仅工作电极表面的一部分(例如， 仅工作电极表面的宽度的一部分)被传感层覆盖。可替换地，传感层可以 延伸到工作电极的导电材料之外。在一些情况下，传感层还可以延伸遍及 其它电极，例如，遍及反电极和/或参比电极(或提供反电极/参比电极)， 并且可以覆盖所述电极的所有或仅一部分。

在其它实施方式中，传感层不直接布置在工作电极上。替代地，传感 层可以与工作电极间隔开并且例如通过隔离层与工作电极分离。隔离层可 以包括一片或多片膜或薄膜或物理距离。除了将工作电极与传感层分离之 外，分离层还可以起到质量运输限制层、和/或干扰物消除层、和/或生物 相容层的作用。

在某些包括不止一个的工作电极的实施方式中，工作电极中的一个或 多个可以不具有相应的传感层，或可以具有不包含用于电解分析物所需的 一种或多种成分(例如，电子转移剂和/或催化剂)的传感层。因此，在这 个工作电极处的信号可以与背景信号一致，可以通过例如减去信号而将所 述背景信号从分析物信号中除去，所述分析物信号从与全功能传感层相关 联的一个或多个其它工作电极获得。

无论利用传感部件或传感层的何种构造，至少在相同的传感器批次或 组次(或根据相同规格制造的所有传感器)内，在最小化传感器灵敏度的 改变上的至少一个因素是严格地维持有效区域的尺寸(宽度、长度、直径 和厚度)，即，从传感器到传感器之间的工作电极接触传感部件或传感层 的区域。最优化灵敏度，包括针对一组或一批传感器内的传感器复制基本 上相同的灵敏度，减少并且在某些实施方式中消除使用者对传感器校准的 需要。因此，实现了这样的传感器，在将传感器插入到身体中用于测试之 后，不需要使用者使用例如体外检验条等对传感器进行校准。供在本公开 的一个或多个实施方式中使用的传感器的例子能够在尤其是专利美国专 利申请No.12/714,439中找到，该专利的公开内容结合于此作为参考用于 所有目的。

当使用了电化学葡萄糖传感器时，校准通常涉及将原始电流信号 (nA)转换成葡萄糖浓度(mg/dL)。完成这种转换的一种方式是通过使 原始分析物信号与校准测量(即参比测量))相关联或相等，并且获得转 换因子(原始分析物信号/参比测量值)。这种关系往往称为传感器的灵敏 度，这种关系一旦确定，就可以用来例如通过简单的除法(原始分析物信 号/灵敏度＝校准的分析物浓度)将传感器信号转换成校准的分析物浓度 值。例如，10nA的原始分析物信号可以与100mg/dL的校准分析物的浓度 相关联，因此，随后的20nA原始分析物信号可被转换为200mg/dL的分 析物浓度，如对于给定的分析物(诸如例如葡萄糖)可能适当的。

存在许多可以获得转换因子的方法。例如，敏感因子可以从多个分析 物信号/校准测量数据对的简单平均中得到，或从多个分析物信号/校准测 量数据对的加权平均中得到。进一步举例来说，可以根据通过经验得到的 加权因子来修改灵敏度，或可以根据另一测量值(诸如温度)修改灵敏度。 应了解，这样的方法和/或其它适当的方法的任意组合在此处是预期的。

对于皮下葡萄糖传感器，在制造现场的校准，存在对可行性的诸多挑 战，而在传感器的使用寿命期间校准传感器信号可能依赖于这种制造现场 的校准。这种不可行性可以基于多个因素中的任何一个。例如，在分析物 传感器的批内灵敏度的变化和/或传感器漂移的变化可能太大。

本公开提供了传感器实施方式，所述实施方式试图既解决体内环境影 响又解决能够导致传感器灵敏度的变化的基于制造的不一致，和/或排除对 无论是在工厂还是由使用者在传感器的有效使用之前或期间的任何时间 进行任何形式的校准的需要。

这些传感器实施方式中的某些是双面的，即，传感器的基片的两侧均 具有电化学功能，每侧提供至少一个电极。因为利用了传感器的两侧，所 以每侧所需的用以支撑电极的必要表面区域变小了。这种高效利用空间的 结构允许传感器小型化，并且比传统传感器小得多，并且，特别地，具有 相对较窄的尾部部分，即，使被构造成位于使用者皮肤表面之下的传感器 的至少一部分小型化。较窄的结构减少在植入部位处对组织的创伤，从而 减少出血和传感器周围血栓的产生。较小的结构还使得对相邻血管的撞击 最小化。除分析物(例如，葡萄糖)的垂直扩散之外，传感器的较小宽度 还允许分析物分子朝着有效传感区域的横向扩散。这些效果基本上(如果 不是完全的话)消除失真偏低的读数。

除了提供微小尾部部分之外，这些双面传感器的设计和配置具有高度 可再现性。此外，这类传感器可以通过如下方法、技术和装置制造，这使 得如此处所述的传感器部件的配准、沉积和分辨率的不一致最小化。

现在参照图6A-6C，示出了这样的双面传感器的实例，其中示出了传 感器的可植入部分600(例如传感器的尾段的远端部分)。具体地，图6A 和6B分别提供了尾段600的顶视图和底视图，并且图6C提供了沿图6A 中的线C-C截取的尾段600的截面侧视图。

传感器尾部部分600包括基片602(参见图6C)，该基片具有顶部导 电层604a，该顶部导电层基本上覆盖基片602的整个顶表面区域，即，导 电层基本上延伸基片的整个长度直到远端边缘612并且从侧边缘614a到 侧边缘614b横跨基片的整个宽度。同样地，底部导电层604b基本上覆盖 尾部部分600的基片的整个底部侧。然而，导电层中的一个或两个可以终 止于远端边缘612的近端和/或可以具有小于基片602宽度的宽度，其中该 宽度终止于离基片的侧边缘614a、614b选定距离处，该距离可以相等或 因侧边缘中的每个而异。

顶部导电层或底部导电层中的一个(这里是顶部导电层604a)充当 传感器的工作电极。相对的导电层(这里是底部导电层604b)充当参比电 极和/或反电极。在导电层604b充当参比电极或反电极中的任一个但不是 两者的情况下，第三个电极可以选择性地设置在传感器的近端部分的表面 区域上(未示出)。例如，导电层604b可以充当参比电极，并且仅存在于 传感器的不可植入的近端部分上的第三导电迹线(未示出)可以充当传感 器的反电极。

布置在导电层/工作电极604a的长度的远端部分上的是传感部件或传 感层606。将传感层设置得更靠近传感器的远端使得将传感材料布置在最 佳位置以接触含分析物的流体。由于只需少量的传感材料用以促进分析物 的电氧化或电还原，所以将传感层606定位在传感器尾部的远端处或其附 近减少了所需的材料量。传感层606可以设置在连续的条/带中，所述条/ 带位于基片侧边缘614a、614b之间并且基本上正交于基片侧边缘614a、 614b，工作电极604a与传感层606的交叠部分或交叉部分限定了传感器 的有效区域。由于传感层606和导电层604a之间的正交关系，有效区域 具有直线多边形配置；然而，可以提供任何适当的形状。有效区域的尺寸 可以通过改变传感层和导电层的相应宽度尺寸中的一者或两者改变。传感 层606的宽度W_S可以覆盖整个工作电极的整个长度或仅覆盖工作电极的 一部分。由于在该实施方式中导电层的宽度W_C由尾部的基片的宽度表示， 所以排除了导电层和基片之间任何配准或分辨率不一致。在某些实施方式 中，传感层的宽度W_S的范围从约0.05mm至约5mm，例如从约0.1mm至 约3mm；导电层的宽度W_C的范围从约0.05mm至约0.6mm，例如，从约 0.1mm至约0.3mm，有效区域的范围从约0.0025mm²至约3mm²，例如， 从约0.01mm²至约0.9mm²。

再次参照电极，相同的材料和方法可以用于制造顶部电极和底部电 极，虽然也可以使用不同的材料和方法。如在图6A-6C示出的实施方式中， 工作电极和参比电极定位在基片的相对侧的情况下，此处，使用两种或更 多不同类型的导电材料来形成相应的电极没有额外的不便，因为仅一种类 型的导电材料需要施用到基片的每一侧，从而减少了在制造过程中的步骤 的数量。

对各个电极的导电材料的选择部分地基于电极处传感层的介质的期 望的反应速率。在某些情况下，反电极/参比电极处的氧化还原介质的反应 速率通过例如挑选如下材料用于反电极/参比电极而受到控制，所述材料需 要过电位或高于所施加电位的电位以提高反电极/参比电极处的反应速率。 例如，一些氧化还原介质在碳电极处可以比在银/氯化银(Ag/AgCl)或金 电极处反应更快。然而，由于Ag/AgCl和金比碳更昂贵，可能明智地期望 使用先前的材料。

图6A-6C的传感器实施方式提供了这样的结构：其中全长导电层 604a、604b可以是诸如碳的材料，诸如Ag/AgCl的材料的导电层610的 第二层布置在底部导电层604b的远端部分上以共同形成传感器的参比电 极。就传感层606来说，导电材料610可以设置在连续的条/带中，所述条 /带位于基片的侧边缘614a、614b之间并且基本上正交于基片的侧边缘 614a、614b。虽然层610示出为布置在传感层606的近端的基片602上(但 位于基片的相对侧上)，但是层610可以位于参比电极604b的尾部部分600 上的任何适当位置处。例如，如图7A-7C所示，参比电极708b的二次导 电材料710可以与传感层706对准和/或位于传感层706的远端。

再次参照传感器600，绝缘层/介电层608a、608b布置在传感器的每 一侧上，遍及至少传感器的主体部分(未示出)，用以使电极的近端部分 绝缘，所述近端部分即为电极的在植入之后仍然部分地保持位于皮肤外部 的部分。布置在工作电极604a上的顶部绝缘层608a可以向远端延伸但优 选不在传感层606的任何部分上延伸。可替换地，如图7A-7C中所示，传 感器的工作电极侧上的介电层708A可以设置在传感706之前，因而介电 层708a在导电层704a上具有至少两个相互隔开的部分，在图7C中最佳 地示出。因此，在这两个部分之间的间隙中提供传感材料706。

至于在传感器的底部/参比电极侧上的介电层，它可以延伸传感器的 尾段的任何适当长度，即，它可以延伸主导电层和次导电层两者的整个长 度或主导电层和次导电层的部分长度。例如，如图6A-6C中所示，底部介 电层608b延伸遍及次导电材料610的整个底表面区域，但是终止于主导 电层604b的长度的远端边缘612的近端。应注意的是，至少沿着基片602 的侧边缘614a、614b延伸的次导电材料610不被介电层608b覆盖，因此 当有效使用时暴露于体内环境。相反，如图7A-7C所示，底部介电层708b 的长度终止于在底部主导电层704b上的次导电层710的近端。额外的导 电层和介电层可以设置在传感器的任一侧或两侧上，如上所述。

最后，一片或多片膜(所述膜可以用作在下文更详细地讨论的分析物 通量调整层和/或干扰物消除层和/或生物相容层中的一个或多个)可以绕 传感器设置，例如，设置为最外层中的一层或多层。在某些实施方式中， 如图6C中所示，第一膜层616可以单独地设置在工作电极604a上的传感 部件或传感层606上，用以调整分析物到传感层的扩散速率或通量。对于 膜层设置在单个部件/材料上的实施方式，采用与用于其它材料/部件的相 同的条带化配置和方法可能是适当的。在这里，膜材料条/带616的宽度优 选大于传感条/带606的宽度。由于所述膜材料条/带起到限制分析物到传 感器的有效区域的通量的作用，从而有助于传感器的灵敏度，所以控制膜 616的厚度是很重要的。以条/带形式提供膜616有利于对所述膜的厚度的 控制。还可以提供第二膜层618(该第二膜层覆盖传感器尾部的剩余表面 区域)以充当生物相容保形涂层和提供遍及整个传感器的平滑的边缘。在 其它传感器实施方式中，如图7C中所示，单一均质膜718可以覆盖遍及 整个传感器表面区域，或至少遍及远端尾部部分的两侧。应注意的是，为 了覆盖传感器的远边缘和侧边缘，必须在对传感器前体分切之后施用膜材 料。

基于电流传感器制造技术，提供传感器的导电层可以比提供传感层更 精确地完成。因此，改进了在传感器上提供传感部件的精度以及因此改进 了所形成的有效区域的精度，这可以大大降低任何传感器到传感器的灵敏 度变化性并且排除了对校准传感器的需要。因此，本公开还包括用于制造 具有精确地限定的有效区域这样的分析物传感器的方法。此外，该方法提 供了成品传感器，该成品传感器比目前可用的带有微尺寸尾部部分的传感 器小，所述微尺寸尾部部分远不易受到可能会导致失真偏低的读数的原位 环境条件的影响。

在本方法的一个变型中，基于网状物的制造技术被用来执行在制备主 题传感器中的一个或多个步骤，其中美国专利No.6,103,033中公开了所述 步骤中的许多步骤。为了启动制备过程，提供基片材料的连续薄膜或网状 物并且根据需要对其进行热处理。该网状物可以具有预切部分或穿孔，所 述预切部分或穿孔限定了单独的传感器前体。因此，不同的导电层通过如 上所述的各种技术中的一种或多种形成在基片网状物上，其中工作电极和 参比电极(或反电极/参比电极)设置在网状物的相对侧上。如前所述，电 极迹线可以设置在形成在基片材料的表面中的凹槽中，然而，对于期望提 供具有尾部部分的传感器(所述尾部部分带有可能的最小功能性轮廓)， 特别具有两个功能侧的传感器尾部的情况下，使用凹槽可能不是最佳的， 因为它需要较厚的基片材料。此外，如前所述，(例如，可以用作反电极 的)第三可选电极迹线可以设置在传感器前体的近端主体部分上。设置在 前体传感器的尾部部分的区域上的“主”导电迹线的宽度尺寸大于最终传 感器的尾部部分的预期宽度尺寸。这些导电迹线的前体宽度范围从约 0.3mm至约10mm，包括范围从约0.5mm至约3mm的宽度，或可以更窄。 主导电层形成得沿着传感器前体的尾段向远端延伸到任何适当的长度，但 是优选至少延伸至最终传感器的预期远端边缘以使得所需的传感器尾部 长度最小化。

接着，如果利用了传感层和次导电层，所述传感层和次导电层形成在 基片或基片网状物的相应侧上的主导电层上。如所讨论的，这些层中的每 一层优选形成在正交于主导电层/传感器尾部的长度所布置的相应材料条/ 带中。采用单一连续的沉积过程，传感条的平均宽度沿着基片边带并最终 从传感器到传感器基本上是常量。如果提供了次导电层(例如，参比电极 上的Ag/AgCl)，该次导电层也可以采用类似的技术以连续的正交条/带形 成。在传感器上提供各种材料条/带的一个特定方法是借助于喷墨印刷工艺 (例如，由Scienion Inc.制造并且由BioDot Inc.销售的压电喷墨)通过沉 积、印刷或涂覆传感部件/材料。应用这些材料的另一种方式是通过高精度 泵(例如，柱塞驱动或通过蠕动运动驱动的那些泵)和/或有脚针。各个条 /带可以设置在传感器分切之前顺序对齐的传感器前体的边带上或多个传 感器/电极上，其中在设置一个或多个条/带之前传感器已经相互分离。

对于具有基本上恒定宽度并且基本上相互正交设置的传感层和导电 层/条来说，它们的交叉部分形成的有效区域沿着传感器的长度和宽度也基 本上是常量。在这样的实施方式中，有效区域(以及主导电层和次导电层 的形成参比电极的相交区域)具有直线多边形形状，该形状从传感器到传 感器可以更容易地以可再现的方式提供；然而，可以利用所述层的形成任 何适当有效区域的任何相对布置。

传感器前体，即，基片材料的模板(以及导电和传感材料，如果在分 切时设置在基片上)，可以使用任何方便的切割或分离方法进行相互之间 的分切，所述方法包括切条、剪切、冲压、激光分切等，这些切割方法也 非常精确，进一步保证了传感器的有效区域，当部分地取决于传感器的宽 度(即，基片的尾部部分)时，从传感器到传感器具有非常精确的尺寸。 而且，对于其宽度和/或长度尺寸延伸得超出最终传感器单元的预期尺寸或 边界之外的每种材料(即，主导电材料和次导电材料、传感部件、介电材 料、膜等)来说，需要使得材料的分辨率和配准问题最小化(如果所有问 题不能一起排除的话)。

最终分切的双面传感器结构具有如下尺寸范围：宽度从约500μm至 约100μm，包括宽度范围从约300μm至约150μm；尾部长度从约10mm 至约3mm，包括长度范围从约6mm至约4mm；以及厚度从约500μm至 约100μm，包括厚度范围从约300μm至约150μm。因此，传感器的可植 入部分的尺寸与传统传感器相比在宽度上以及在截面上减小了约20％至 约80％。减小的尺寸使得在植入传感器和撞击相邻组织后的出血和血栓形 成最小化，从而使得对分析物到传感器的传感部件或传感层的横向扩散的 阻碍最小化。

基片网状物可以具有预切部分或穿孔，所述预切部分或穿孔为最终切 割提供引导，所述最终切割用于分切前体。取决于传感器前体的布局和方 向，分切线可以具有固定的或变化的间隔。例如，如果遍及基片材料的区 域的传感器前体的方向和间距是连续的和恒定的，那么分切线在所有的方 向上通常具有固定的间隔。然而，在传感器具有不规则或不对称的形状(例 如，如图5A中所示)的情况下，可以优先将传感器前体定位成交替(例 如，从头到脚)或镜像(例如，背靠背)布置，以使得未使用的基片材料 和布置在基片材料上的任何传感器材料最小化。在传感器前体的定位是交 替或镜像布置的情况下，分切线可以不具有固定间隔。

实施方式包括这样的传感器组，其中组内的传感器的灵敏度具有非常 小的变化。低灵敏度变化使得这样的传感器成为可能，在将传感器放置在 身体中之后不需要由使用者校准传感器。因此，在某些实施方式中，提供 了这样的传感器组，其变化系数(CV)为约5％或更低，例如约4.5％或 更低，例如约4％或更低，例如约3％或更低。

提供了具有可预测的传感器体内灵敏度和信号的传感器。例如，还提 供了具有可预测的保存期限灵敏度漂移(制造和使用之间的时间段)和可 预测的体内灵敏度漂移的传感器，包括基本上没有保存期限和体内灵敏度 漂移的传感器。在具有漂移的传感器(例如，在传感器灵敏度在一定的时 间内漂移预期百分比的情况下)的实施方式中，漂移轮廓是预期的。漂移 轮廓可以通过监控系统的算法来预期以确定漂移校正因子，该校正因子可 以应用于传感器信号以获得葡萄糖测量(mg/dL)。至少部分地因为导致低 制造变化系数(CV)的制造过程的高度重复性，单一漂移校正因子可以 用于给定传感器制造组次或批次的所有传感器。

在某些实施方式中，传感器灵敏度可以由制造商在制造现场在制造后 确定。因此，这种“工厂确定的”的灵敏度可以用在算法中用以针对传感 器的可用寿命校准传感器信号，取消使用者例如从检验条获得用于校准的 参比值的需要。灵敏度可以包括确定传感器信号与诸如体外参比(传感器 组中的一个或多个传感器可以与之相比较的葡萄糖水平)的参比的关系。 灵敏度可以包括确定如此处所述的转换因子。在某些实施方式中，确定的 灵敏度可以进一步增大。例如，一个或多个另外的因素(例如，考虑到血 液与皮下组织葡萄糖、氧气的影响、温度等的关系)可以预期。在任何情 况下，灵敏度值是确定的。例如在美国专利No.7,299,082中描述了示例性 校准方法，该专利的公开内容结合于此作为参考用于所有目的。

根据此处的实施方式，因为给定制造批号的每个传感器的灵敏度基本 上相同，所以工厂确定的灵敏度可以适用于这一批的所有传感器，即，单 一校准算法可以用于给定批号的所有传感器。在一实施方式中，信息被编 程或可编程到监控系统的软件中，例如编程到一个或多个处理器中。例如， 工厂确定的灵敏度可以通过传感器提供给使用者，并且手动或自动地(例 如，通过条形码和阅读器等)上载至校准算法。因此，传感器信号的校准 可以使用系统的适当的硬件/软件实现。

传感器可以包括质量运输限制层或膜(例如分析物通量调整层)，以 起到扩散限制阻碍的作用，从而降低分析物(例如葡萄糖或乳酸)到工作 电极周围区域中的质量运输速率。质量运输限制层在限制分析物到电化学 传感器中的工作电极的通量方面是有用的，使得传感器在大范围的分析物 浓度上线性地响应。质量运输限制层可以包括聚合物并且可以是生物相容 的。质量运输限制层可以提供许多功能，例如，生物相容性和/或消除干扰 物等。

膜可以通过在原地交联聚合物而形成，所述聚合物采用两性离子部分 和非吡啶共聚物成分改性。改性的聚合物可以由含有杂环氮基团的前体聚 合物制成。例如，前体聚合物可以是聚乙烯基吡啶或聚乙烯基咪唑。实施 方式还包括由聚氨酯、聚醚聚氨酯、或化学相关的材料制成的膜，或由硅 树脂等制成的膜。

或者，另一亲水性或疏水性和/或具有其它合乎需求的性质的部分或 改性剂可以用来“微调”所形成的膜对所关心的分析物的渗透性。可选的 亲水性改性剂，诸如聚(乙烯乙二醇)、羟基或多羟基改性剂，可以用于增 强聚合物或所形成的膜的生物相容性。

膜还可以通过将交联剂和改性聚合物的酒精缓冲溶液应用到含有酶 的传感层上并且允许溶液固化约一到两天或其它适当的时间周期而在原 位形成。交联剂聚合物溶液可以通过将一滴或多滴溶液放置到传感器上、 通过将传感器浸入溶液中等来施加至传感层。一般情况下，膜的厚度受到 如下因素的控制：溶液的浓度、所施加的溶液的液滴数量、传感器被浸入 溶液中的次数、或这些因素的任意组合。以这种方式应用的膜可以具有以 下功能的任意组合：(1)质量运输限制，即，能够到达传感层的分析物的通 量减少，(2)生物相容性增强，或(3)干扰物减少。在美国专利和此处所指 出的申请中描述了示例性质量运输层，所述美国专利包括例如美国专利 No.5,593,852、No.6,881,551和No.6,932,894，这些专利中的每一篇的公开 内容结合于此作为参考用于所有目的。

传感器还可以包括活性剂，诸如布置在放置于使用者体内的传感器的 至少一部分上的抗凝剂和/或抗糖分解剂。抗凝剂可减少或消除传感器周围 血液或其它体液的凝固，尤其是在插入传感器之后。有用的抗凝剂的例子 包括肝磷脂和组织纤溶酶原激活剂(TPA)，以及其它已知的抗凝剂。实施 方式可以包括抗糖分解剂或其前体。抗糖分解剂的例子是甘油醛、氟化物 离子和甘露糖。

本公开的电化学传感器可以利用任何适当的测量技术，例如，可以检 测电流、可以利用电位测定法等。技术可以包括但不限于安培法、库仑法、 以及伏安法。在一些实施方式中，传感系统可以是光学的、比色的等。

本分析物测量系统可以包括可选的报警系统，该可选的报警系统例如 根据来自处理器的信息向病人警告分析物的潜在的不利状况。例如，如果 葡萄糖是分析物，那么报警系统就会警告使用者诸如低血糖和/或高血糖和 /或即将发生低血糖、和/或即将发生高血糖的状况。当分析物水平接近、 达到、或超过阈值时，可以触发报警系统。或可替换地，当分析物水平的 改变速率或改变速率的加速度增加或减小接近、达到或超过阈值速率或加 速度时，也可以激活报警系统。系统还可以包括系统报警，向使用者通知 系统信息，诸如电池状况、校准、传感器移动、传感器故障等。报警可以 是例如听觉和/或视觉的。可以使用其它感官刺激报警系统，包括当激活报 警系统时报警系统发热、变凉、振动、产生轻度电击。

本公开还包括在基于传感器药物输送系统中使用的传感器。该系统响 应于来自一个或多个传感器的信号，可以提供药物来中和分析物的高水平 或低水平。可替换地，该系统可监测药物浓度，以确保药物保持在期望的 治疗范围内。药物输送系统可以包括一个或多个(例如，两个或更多个) 传感器、诸如发送器的处理单元、接收器/显示单元、和给药系统等。在一 些情况下，一些或所有组件可以整合在单个单元中。基于传感器的药物输 送系统可以使用来自一个或多个传感器的数据来为控制算法/机制提供必 要的输入，以例如自动或半自动地调整药物的配给。作为例子，葡萄糖传 感器可以用于控制和调整来自外部的或植入的胰岛素泵的胰岛素的配给。

现在参照图8A-12B，其中示出的持续分析物测量系统特别适合于与 此处所公开的双面分析物传感器一起使用。这些系统包括安装在皮肤上的 部分或组件和和远程部分或组件。安装在皮肤上的部分至少包括数据发送 器、发送器电池和电触点，所述电触点用于将植入的传感器与发送器电耦 接，并且该安装在皮肤上的部分具有壳体或基座，所述壳体或基座被构造 成外部地安装至病人的皮肤以及构造成将植入的传感器与发送器机械耦 接和电耦接。连接器部件可移除地保持或定位在壳体/基座结构内，该连接 器部件具有电触点配置，当该连接器部件与双面传感器一起使用时，使得 能够以低矮省空间的方式将传感器耦接至发送器。系统的远程部分至少包 括数据接收器和使用者界面，该使用者界面也可被构造成用于基于检测条 的葡萄糖监测。现在更详细地介绍这些系统和使用方法的各种实施方式。

图8A和8B示出了本公开的持续分析物监测系统的安装在皮肤上的 部分或组件800的一实施方式。组件800包括连接器或基座802和发送器 804，所述连接器或基座和发送器两者均具有长方形或正方形结构，当所 述连接器或基座和发送器可操作地耦接在一起时，它们被并排安装在皮肤 上同一平面内。两个部件的下面均具有粘合层，该粘合层用于固定到皮肤 表面。连接器802包住沿其长度延伸的导电芯部或细长构件806。导电线 芯806图示为具有圆柱型配置，但是该导电芯部可以具有任何适当的形状。 连接器主体和导电芯部分别由任何适当的非导电性和导电材料制成。为了 提供非刚性或半柔性实施方式，连接器主体802或其绕导电芯部806的一 部分可以由诸如硅树脂等柔性或可压缩的材料制成，并且连接器芯部806 可以由例如碳掺杂硅树脂的导电聚合材料制成。连接器802和其连接器芯 部806可以以两个部分或半部802a和802b提供，因而在这里具有两个功 能侧的系统的分析物传感器808可以夹在所述两个部分或半部之间。芯部 806的内端中的每个紧靠传感器808的各个电极814a、814b。可以采用支 架或夹具816将两个连接器主体802/连接器芯部806件夹在一起或将压力 施加在所述两个连接器主体/连接器芯部件的相对端上，以确保连接器芯部 806与传感器电极814a、814b之间的充分连续的电接触。连接器802的主 体在其一侧具有中空孔或插座810a、810b，所述中空孔或插座延伸至导电 芯部806或位于导电芯部806内。孔810a、810b的尺寸和空间适于容纳 从发送器804的一端815延伸的相应导电插脚812a、812b。当连接器802 和发送器804可操作地耦接时，如图8B中所示，插脚812a、812b在连接 器802内延伸并且与导电芯部806以及因此与传感器808电连通。连接器 802的可压缩非导电材料提供了发送器804与传感器808之间的基本上密 封。发送器壳体可以容纳用于对发送器804提供功率的电池(未示出)、 传感器808、和系统的控制电子器件的至少一部分(例如数据处理单元) 等。

图9A-9E示出了本公开的持续分析物监测系统的安装在皮肤上的部 分或组件900的另一实施方式。参照图9A，组件900包括发送器902，该 发送器安装在安装结构或基座904的顶上，在所述安装结构或基座的下面 具有用于固定到皮肤表面的粘合层。这里，发送器902具有圆脚印和凸形 低矮顶表面。发送器壳体可以容纳用于对发送器902提供功率的电池(未 示出)、传感器906、和系统的控制电子器件的至少一部分(例如数据处理 单元)等。在基座904的顶表面上的凸缘916或类似的特征的形状和尺寸 被制成为以卡扣构造紧紧地固持发送器902。基座904还具有布置在其顶 表面中心处的支座908，该支座用于接纳和紧密地固持连接器910。如图 9B中最佳所示，当可操作地被连接器910支撑时，基座904的侧壁具有 向外延伸部分914，该向外延伸部分在其中限定了狭缝或键孔以容纳传感 器906(以及插入针，如将在下文解释的)。在将连接器910放置到支座908 内之后，支座908的底部内的孔(未示出)允许传感器尾部906的通过。 支座908的大小可以适于朝向彼此压缩连接器910的两端，从而确保连接 器与传感器906之间的恒定电连接。

如图9C-9E中所示，连接器910具有圆柱形配置，该圆柱形配置具 有几个同心层或材料：非导电内部构件910a、导电中间层910b、和外部 介电覆盖件或外壳910c。在一实施方式中，圆柱形连接器是柔软的，其每 一层由如关于图8A和8B的实施方式所述的柔软材料制成。可选的内部 构件910a由非导电性柔软的或基本上刚性材料制成，该内部构件延伸穿 过传感器906的近端906a处的孔906c并且因此充当定位销。双面传感器 906的工作电极和参比电极的终端形成孔906c周围的导电区域或环906d。 导电环906d可以由金或其它高导电材料制成。连接器的中间层910b由柔 软的导电材料制成，所述导电材料诸如关于图8A和8B的实施方式所述 的导电聚合材料，该中间层紧靠传感器的导电区域906d的两侧。连接器 的外壳910c延伸遍及中间层910b的导电端中的每一个并且使所述每个导 电端绝缘，该外壳由诸如硅树脂的柔软介电材料制成，这确保了发送器、 连接器和传感器之间相互连接部的密封。在外壳910c的顶表面上有一对 小孔或孔918，用于接纳从发送器902的底侧延伸的相应对的插脚或插头 920。小孔和插脚可以具有各自的配合构造，以确保发送器902和连接器 910之间的适贴配合和密封。例如，如图9E中所示，小孔918可以具有 阶梯配置，并且插脚920可以具有圆锥形配置。每个插脚920的至少远端 末端922由诸如金的导电材料制成，用以在发送器902和传感器906之间 建立电连通。

图10A-10F示出了用于安装持续分析物监测系统的皮肤上的组件900 的本公开的方法中的不同的步骤，所述步骤包括利用本公开的插入装置 1000将传感器906植入到皮肤内。然而，传感器/连接器可被构造成在不 使用插入装置的情况下手动地插入/安装。

插入装置1000包括主体1002，该主体具有远端基座部分1008，该远 端基座部分1008具有底表面，该底表面被构造成用于放置在皮肤表面 1005上。应注意的是，出于说明和便于描述的目的，附图采用实线示出了 插入装置和分析物监测系统的部件，否则当这些部件被定位在或容纳在装 置主体102中就看不见了。例如，在图10A-10C中，组件900的安装基座 904(图9A)被示为被可解除地容纳在装置主体1002底表面中的开口内。 插入装置1000进一步包括柱塞机构1004，该柱塞机构定位在壳体1002 内并且在垂直于皮肤表面1005的方向上可活动。柱塞机构1004的远端带 有插入针1006。插入装置1000的部件通常使用诸如金属或硬质塑料的结 构上刚性的材料形成。优选的材料包括不锈钢和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯 (ABS)塑料。

结合图11A和11B，插入针1006的杆可以包括纵向开口，该纵向开 口具有用于可解除地支承分析物传感器的前边缘906e的截面形状(参见 图11B)。特别地，针杆1006可以是C型、U型或V形，用以支撑传感 器并且限制传感器在插入期间可以弯曲或弯成弓形的量。插入针1006的 截面的宽度和高度的大小适合于支撑被插入的传感器。在示出的实施方式 中，插入针1006在末端1012处是尖的和/或锋利的以便于穿透病人的皮肤。 尖细的插入针可以减轻插入传感器后病人所感到的疼痛。在其它实施方式 中，插入针的末端具有其它形状，包括钝形或扁平形。当插入针不旨在穿 透皮肤而是在传感器是被推进到皮肤中时充当传感器的结构支撑件时，这 些实施方式可能特别有用。因此，传感器本身可以包括可选特征以便于插 入。例如，传感器906可以具有尖尾部部分906b以方便插入。此外，传 感器可以包括倒钩(未示出)，该倒钩有助于在插入传感器之后将传感器 保持在皮下组织中。该传感器还可以包括凹口(未示出)，该凹口可被用 于与插入针中的相应结构(未示出)配合以在插入传感器期间对传感器施 加压力，但当插入针被移除时脱离传感器。

为了开始传感器插入/发送器安装程序，传感器906的前边缘906e被 滑进放置到插入针1006内，该前边缘可操作地保持在连接器910内(如 图9B中所示，但图10A-10F中所提供的侧视图中不明显)。而预先装载的 插入针1006可操作地装载到柱塞1004的远端上。然后，诸如通过卡扣布 置将安装基座904连同所附的连接器支座908耦接到插入主体1002的底 端，在活塞1004完全下移的情况下，该卡扣装置是可释放的。然后，将 组合组件放置在目标皮肤表面1005上，如图10A中所示。然后，使用者 1010对柱塞1004施加向下的力，如图10B中所示，这个力被转移到插入 针1006和/或传感器906以将传感器906运送到病人的皮肤1005中。可以 偏压柱塞1004以需要一定量的力来避免意外压下并提供插入针非常快速 的穿透皮肤和将插入针从皮肤移出。例如，旋塞弹簧或卷绕弹簧、一阵压 缩气体、受第二磁体排斥的电磁体等可以用于在柱塞1004上提供偏压力。 在(如示出的)一实施方式中，柱塞力被施加到插入针1006并且选择性 地施加到传感器906，从而推动传感器906和插入针1006两者的一部分穿 过病人的皮肤1005到皮下组织中。可替换地，可以仅对传感器906施加 力，将传感器906推入到皮肤1005中，同时插入针1006保持静止并且对 传感器906提供结构支持。在任一实施方式中，当连接器910安置于支座 908内时，提供硬止挡以防止传感器继续向皮肤1005内穿透。一旦完全按 下后，使用者1010释放柱塞1004，如图10C中所示。在具有偏置放置在 柱塞上的向上弹簧的情况下，插入针从皮肤1005迅速缩回，而传感器906 由于传感器与病人组织之间的摩擦力而停留在皮下组织中。如果传感器包 括可选的倒钩，那么这种结构还可以促进传感器滞留在间质组织内，因为 倒钩卡在组织中。对柱塞1004的释放还可以使安装基座904与插入主体 1002自动分离，或可以在装置上提供分离触发机构(未示出)来执行这样 的功能。当将插入装置1000从皮肤移除时，基座904的皮肤接触表面上 的粘合剂将基座保持在位，如图10D中所示。插入装置1000通常制造成 一次性的，以避免污染的可能性。可替换地，插入装置1000可以是经过 杀菌的并且是可重复使用的，仅插入针是一次性的。在从皮肤1005移除 插入装置1000后，可以手动地将发送器902耦接到安装基座904上，如 图10E中所示。具体地，发送器902的导电插脚920定位在连接器910内 的相应孔918内(参见图9E)。在替代实施方式中，插入装置可被构造成 用以机械地安装发送器902，发送器902将被预安装到安装基座904。在 任一变型中，容纳在发送器902内的控制电路(未示出)使得能够通过传 感器906监测葡萄糖(或其它目标分析物)，并且根据预编程协议通过发 送器902将这样的分析物数据传送到远程接收器单元(未示出)。

如前所述，可以在发送器壳体内提供电池以对发送器902提供功率以 及对传感器906提供必要的电信号。通过设置在发送器壳体内的门(未示 出)，电池可以是可再充电/可更换的。为了使得皮肤上的单元的尺寸最小 化，电池可以相对较小，仅具有适度持久的电荷，例如约3-14天左右。 在另一变型中，电池不是可再充电或可更换的，而是在电池电荷耗尽后， 电池随同发送器一起处置。由于这样的布置较昂贵，具有例如约6个月到 一年的较持久电荷的电池/发送器可能是必要的；当然，权衡是较大的部分。 再者，发送器可被广泛地重复使用，而电池可在传感器的使用寿命(通常 约3天至约14天之间)到期后随同传感器一起处置，在这种情况下，电 池可以非常小从而仅持续与传感器一样长的时间。

图12A和12B分别示出了本公开的另一持续分析物监测系统的在皮 肤上的安装单元或基座1050的顶视图和底视图，其中，电池设置在安装 基座中而不是在发送器中。分析物传感器1054的导电近端部分1054a(即， 电极)是可定位或定位在狭槽或狭缝1066内的，所述狭槽或狭缝位于基 座1050的侧壁内，而尾部部分1054b从基座横向延伸。近端传感器部分 1054a位于两件式电芯部或连接器1056之间，所述两件式电芯部或连接器 1056永久地容纳在安装单元1050内。连接器具有触点1056a(参见图12A)， 所述触点延伸至基座1050的顶表面以用于接纳发送器(未示出)的相应 导电插脚。整个基座1050可以由诸如硅树脂的可压缩绝缘材料制造。与 连接器1056的端部对齐的基座的相对侧壁上的特征1064是可压缩的，用 以确保连接器1056维持与传感器1054的持续电接触。这种压缩特征1064 可以包括诸如活动铰链等的挠曲部分。为了防止传感器1054在放置在皮 肤组织内之后的任何运动，可选的定位销1058可以通过近端传感器部分 1054a内的孔提供。定位销1058的相对端在耦接基座单元1050之后，可 以延伸到基座的侧壁之外以与发送器(未示出)的相应特征物理接合。另 外，容纳在基座单元1050内的是电池1060，该电池分别具有高(+)和 接地(-)连接器触点1060a、1060b。如图12A中所看到的，连接器触点 1056a和电池触点1060a和电池触点1060a、1060b具有插座配置，以便当 将所述连接器触点和电池触点安装在安装基座1050的顶上时，所述插座 配置用以配合地接纳发送器(未显示)的相应插脚触点。因此，在传感器 1054和发送器之间建立电连通，对发送器和对作为整体的皮肤上的单元提 供功率。发送器和安装基座之间的耦接可以通过插脚和插座之间的卡扣布 置的方式，在电池1060耗尽和/或传感器1054的使用寿命到期后更换基座 单元1050时，这种方式还允许容易地拆卸，而更昂贵的发送器部件可重 复使用。

本持续监测系统的所有在皮肤上的部分均具有非常低矮的配置。虽然 某些实施方式中至少一个尺寸是非常小的，其它尺寸可以稍大以提供必要 的体积来容纳皮肤上的单元的各个部件。例如，在皮肤上的单元可以具有 非常低的高度尺寸，但是具有相对较大的宽度和长度尺寸。另一方面，宽 度/长度尺寸可以非常小，高度相对较大。特定的在皮肤上的单元的最佳尺 寸可以取决于该单元旨在安装在身体上的哪个位置。本公开的皮肤上的单 元的尺寸的一个示例性设置包括宽度从约7.5mm至约8.5mm、长度从约 10mm至约11mm、高度从约2.5mm至约3.3mm。

例如名称为“Compact On-Body Physiological Monitoring Devices and  Methods Thereof(紧凑的身体上的生理监控装置及其方法)”的美国专利 申请No.12/698,124和名称为“Methods of Treatment and Monitoring Systems  for Same(治疗方法和用于所述方法的监控系统)”的美国专利申请 No.12/730,193中描述了示例性分析物监测系统，这些专利中的每一篇的公 开内容结合于此作为参考用于所有目的。例如美国专利No.6,990,366和美 国专利申请No.12/698,124、No.12/698,129和美国临时申请No.61/238,159、 No.61/238,483和No.61/249,535中描述了用于插入分析物传感器的示例性 方法和系统，这些专利中的每一篇的公开内容结合于此作为参考用于所有 目的。

虽然主题传感器可以插入身体中的任何部位，但是往往期望插入部位 位于使得在皮肤上的传感器控制单元能够被隐蔽的位置。此外，往往期望 插入部位处于带有低密度的神经末梢的身体上的位置处，以减轻病人的疼 痛。插入传感器控制和定位皮肤上的传感器控制单元的优选部位的例子包 括腹部、大腿、小腿、上臂和肩膀。

在一实施方式中，针对皮下植入的主题传感器被注入到病人的间质组 织中2mm至12mm之间。优选地，传感器被注入到间质组织中3mm至 9mm，并且更优选5mm至7mm。本公开的其它实施方式可以包括植入到 病人的其它部分(包括例如动脉、静脉、或器官)中的传感器。植入的深 度根据期望的植入目标变化。传感器插入的角度范围通常从约10°到约90° 左右，典型地从约15°至60°左右，并且往往从约30°到约45°左右。当然， 插入装置的结构根据期望的插入角度会有所不同。

在一实施方式中，持续分析物测量系统可以包括：基座单元，该基座 单元被构造成用于安装在皮肤表面上；分析物传感器，该分析物传感器包 括两个功能侧，近端部分，该近端部分被构造成用于定位在基座单元内， 和远端部分，该远端部分被构造成用于插入到皮肤表面；以及导电构件， 该导电构件可定位在基座单元内并且与分析物传感器的两个功能侧电接 触。

分析物传感器的近端部分可以具有平面构造，并且导电构件可以机械 地且电耦接到分析物传感器的近端部分的两个功能侧。

基座单元在相对侧上至少在导电构件周围可以是可压缩的。

而且，系统可以包括用于压缩导电构件的相对端的部件。

-方面，用于压缩的部件可以在基座单元的相对侧上在导电构件周围 弯曲。

在另一方面，用于压缩的部件可以是可定位在基座单元的相对侧上在 导电构件周围的夹具。

-方面，系统可以包括延伸穿过分析物传感器的近端部分的定位销。

基座单元可以是非导电可压缩材料的。

非导电可压缩材料可以是硅树脂。

导电连接器可以是导电可压缩材料。

导电可压缩材料可以是碳掺杂硅树脂。

另一方面，系统可以包括发送器，该发送器被构造成用于以低矮轮廓 方式安装到基座单元上，其中基座单元包括一对插座，所述一对插座用于 接纳发送器的相应的导电插脚对，并且当发送器可操作地安装到所述基座 单元时，导电插脚接触导电构件。

发送器与基座单元可以以并排配置方式安装。

发送器可以安装在基座单元的顶上。

发送器可以容纳电池。

基座单元可以容纳电池。

而且，基座单元可以包括第二对插座，该第二对插座用于容纳发送器 的相应的第二对导电插脚，其中当发送器可操作地安装到基座单元时，导 电插脚接触电池。

基座单元中可以包括支座，该支座用于容纳和保持导电构件。

当导电构件被保持在支座内时，该支座可以压缩导电构件的相对端。

导电构件可以包括导电芯部和覆盖导电芯部的绝缘外壳。

-方面，导电构件可以包括非导电内部构件，该非导电内部构件位于 导电芯部内，其中非导电内部构件延伸穿过分析物传感器中的开口。

基座单元可以包括用于粘附到皮肤表面的粘性底部。

基座单元中可以包括开口，分析物传感器的远端延伸穿过该开口。

分析物传感器的远端可以沿着基座单元的侧壁延伸。

关于方法方面，本方法可以包括与所述装置的使用相关联的机械和/ 或活动中的每一个。因此，针对对所述装置的使用的方法形成本公开的部 分。其它方法可以集中在这种装置的制造上。可以根据此处的实施方式执 行的方法以及已经在上文描述的和/或在下文要求保护的方法，已经以选定 的排印序列描述了操作。然而，已经选定的并且因此排序的顺序是为了排 印方便，并不旨在暗示执行操作的任何特定的顺序。

关于本公开的其它细节、材料、和替代相关配置可被视为在相关领域 的技术人员的水平内。在如共同或逻辑上所采用的附加方案方面，关于本 公开的基于方法的方面同样如此。此外，虽然已经结合几个实例描述了本 公开的实施方式，选择性地合并不同的特征，但是被描述为或指出为预期 的关于本实施方式的每个变型的本公开并不限于那些实例。可以对所述的 实施方式作出各种更改，并且在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可 以用(无论是否在此处被引用或为了简短起见而未包括的)等同物替代。 示出的任意数量的单独的部分或子组件可以整合到它们的设计中。这种变 化或其它变化可以根据组件的设计原则着手或引导。

另外，预期可单独或结合此处所述的特征中的任意一个或多个特征阐 述和要求保护所述的本发明的变型的任意可选特征。对单数物品的提及包 括存在多个相同物品的可能性。更具体地，如此处和所附权利要求中所使 用的，除非另有特别说明，否则单数形式“一”、“一个”、“所述”和“该” 包括多个指称对象。换言之，允许针对上文的描述以及下文的权利要求中 的主题项目使用“至少一个”。还要注意，权利要求被撰写成排斥任何可 选元件。因此，此声明旨在结合权利要求元件的叙述或对“否定”限制的 使用时充当用于使用这样的排斥性术语如“单独地”、“仅”的前置基础。 在没有使用这样的排斥性术语的情况下，权利要求中术语“包括”将允许 包括任何另外的元件，而无论在权利要求中是否列举了给定数量的元件， 或特征的增加可被视为对在权利要求中所阐明的元件的性质的转化。换句 话说，除非此处明确定义外，此处所使用的所有技术和科学术语都将尽可 能广泛地被给予通常理解的意义，同时维持权利要求的有效性。

总之，本公开的广度不受到所提供的实例的限制。