一种S-硫辛酸外消旋化方法及R-硫辛酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种S-（-）-硫辛酸的外消旋化方法，将S-（-）-硫辛酸溶解在溶剂中，于常压下110～220℃加热回流，回流15小时以上，浓缩溶剂后结晶，得到外消旋硫辛酸，制得的外消旋硫辛酸其

说明书

技术领域

本发明涉及一种旋光化合物硫辛酸的光学异构体的拆分及外消旋化方法，特别涉及左旋S-（-）-硫辛酸的外消旋化方法，以及右旋R-（+）-硫辛酸的制备方法。

背景技术

硫辛酸(alpha lipoic acid，简称ALA)，化学名称1, 2-二硫戊环-3-戊酸，属于维生素B族化合物，具有清除自由基和活性氧(抗氧化)、螯合金属离子、再生其他抗氧化剂等作用，临床主要用于治疗糖尿病及其并发症、缺血再灌注、退行性神经病变、辐射损伤等病症。因其安全可靠，疗效确切，故硫辛酸在医药、保健、美容等领域用量较大。

R-（+）-硫辛酸（1）和S-（-）-硫辛酸（2）是硫辛酸的一对对映异构体。研究表明，右旋对映体（1）在功能表达方面显著强于左旋对映体（2），因此右旋R-（+）-硫辛酸是硫辛酸的活性成分。

    

合成R-（+）-硫辛酸的方法较多，可以从外消旋的硫辛酸进行化学拆分，或手性诱导或直接手性合成得到，手性试剂直接合成R-（+）-硫辛酸所用试剂极其昂贵，无法实现批量生产。外消旋的硫辛酸的合成方法包括己二酸及其衍生物法、环己酮法等。

目前，业内合成R-（+）-硫辛酸的方法主要分为三类：

①以6,8-二羟基辛酸乙酯或6-羟基-8-氯辛酸甲酯为起始原料，制成甲磺酸酯，然后拆分成R-（+）-硫辛酸（US 5869713，G.Bringmann,J.Paust.Z.Naturforshung 546，661-665，999），该工艺比较复杂，且不易得到纯品。

②将外消旋6,8-二氯辛酸乙酯水解成（±）6,8-二氯辛酸（DCA），与（-）麻黄碱作用成盐，拆分，再经硫代、环合而制成产品（Acker等，J.Am.Chem.Soc.,76,6483,1954），该方法仍有50%的S-（-）-6,8-二氯辛酸没有利用，成本较高。

③以6,8—二氯辛酸乙酯为起始原料，经硫代、环合、水解，得到外消旋体硫辛酸，再用拆分剂拆分得R-（+）-硫辛酸，这一步收率为45%左右，S-（-）-硫辛酸在高压下外消旋化（US 5621117），但对实际生产条件要求比较苛刻，造成生产成本昂贵。

发明内容

本发明的目的是提供一种S-（-）-硫辛酸的外消旋化方法，解决S-（-）-硫辛酸外消旋化的技术问题，将其转化为外消旋化硫辛酸加以利用。

本发明的另一目的还在于提供一种R-（+）-硫辛酸的制备方法，以外消旋的硫辛酸为原料，使用R-（+）-苯乙胺进行对映体拆分，制得R-（+）-硫辛酸；将S-（-）-硫辛酸外消旋化为原料重复利用，以降低生产成本。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种S-（-）-硫辛酸的外消旋化方法，其特征在于，将S-（-）-硫辛酸溶解在溶剂中，于常压下内温在110～220℃加热回流，回流15小时以上，浓缩溶剂后的结晶产物得到外消旋硫辛酸。

外消旋化是指光学活性化合物转变为外消旋体的过程。通常是通过酸、碱、加热等作用，光学活性化合物中的手性碳原子发生构型转化，生成其立体异构对映体。当体系达到平衡时，旋光性完全消失。本发明将S-（-）-硫辛酸在溶剂中常压下加热回流，即可达到外消旋化。

所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、三甲苯、DMF、苯乙醚、二苯醚或苯甲醇，或是它们的混合物。

所述的溶剂的用量优选与S-（-）-硫辛酸的体积质量比（mL: g）为2～6：1。

所述的外消旋硫辛酸其为±1°。

所述的方法还包括将制得的外消旋硫辛酸用环己烷重结晶。

本发明还涉及一种R-（+）-硫辛酸的制备方法，以外消旋硫辛酸为原料，其特征在于，使用R-（+）-苯乙胺为拆分剂，与外消旋硫辛酸在溶剂中生成非对映异构体盐R-（+）-硫辛酸-R-（+）-苯乙胺盐，过滤，滤饼经酸化后制得R-（+）-硫辛酸；母液酸化后得到S-（-）-硫辛酸，将S-（-）-硫辛酸加入溶剂溶解后，于常压下110～220℃加热回流，回流15小时以上，浓缩溶剂后结晶，得到外消旋硫辛酸。

上述方法以硫辛酸为原料，先拆分，再酸化，后将S-（-）-硫辛酸外消旋化为硫辛酸，再经拆分转化为R-（+）-硫辛酸，其工艺流程如图1所示。

所述的R-（+）-硫辛酸的制备方法，具体包括以下步骤：

（1）将外消旋硫辛酸溶于溶剂中，溶解后升温至60～70℃，滴加R-（+）-苯乙胺，出现沉淀物后，冷却至0℃～10℃，过滤，滤饼用溶剂洗涤，得到R-（+）-硫辛酸-R-（+）-苯乙胺盐；

（2）将步骤（1）得到的产物溶于溶剂，加硫酸酸化至pH值为2～3，静置分去酸水，有机相用水洗涤至中性，减压蒸馏回收溶剂，产物用环己烷重结晶，得R-（+）-硫辛酸。

（3）将步骤（1）得到的滤液加硫酸酸化至pH值为 2 ～ 3，浓缩溶剂后结晶、过滤，得到S-（-）-硫辛酸。

（4）将步骤（3）得到S-（-）-硫辛酸溶解在溶剂中，于常压下110～220℃加热回流，回流15小时以上，浓缩溶剂后结晶，环己烷重结晶，得到的外消旋硫辛酸返回步骤（1）。

所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、三甲苯、DMF、苯乙醚、二苯醚或苯甲醇，或是它们的混合物。溶剂回收后可重复使用。

步骤（1）中，所述的外消旋硫辛酸与R-（+）-苯乙胺用量比（g:g）为2:0.6～ 1.1。外消旋硫辛酸与溶剂的用量比（g:g）为1:4 ～ 6 。

步骤（3）中，所述的溶剂的用量优选与S-（-）-硫辛酸的体积质量比（mL: g）为2～6：1。

所述的外消旋硫辛酸可采用现有技术中的方法制备。

上述方法制备的R-（+）-硫辛酸，其纯度在99%以上，折合后收率可达到85%左右。

本发明方法将S-（-）-硫辛酸外消旋化，并利用外消旋化方法对R-（+）-硫辛酸的制备方法进行改进，具有良好的工业实用性，具体包括以下优点：

a)本发明将外消旋硫辛酸拆分后剩余的S-（-）-硫辛酸转化为硫辛酸，使资源得到充分利用，降低了生产成本。

b)本发明将原需要作为废弃物处理的S-（-）-硫辛酸转化为硫辛酸，避免了废弃物的处理过程和对环境造成的污染。

c)本发明方法工艺简单，用于R-（+）-硫辛酸的生产，其收率显著优于现有的工艺水平。

d)本发明在常压下回流溶剂即可使S-（-）-硫辛酸外消旋化，对设备要求不高，不需使用高压设备，减少了安全隐患。

 

下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。

 

附图说明

图1 根据本发明的R-（+）-硫辛酸的制备方法的工艺流程示意图。

 

具体实施方式

实施例1

称取100g外消旋的硫辛酸，于60℃溶解在500g甲苯中，慢慢滴加50g R-（+）-苯乙胺，约1.5小时滴毕，出现沉淀物后继续保温半小时，慢慢冷却至0～10℃，过滤，滤饼用甲苯洗涤，得到约110gR-（+）-硫辛酸苯乙胺盐潮品。将上述产物于40℃溶解于500g甲苯中，滴加10%的稀硫酸溶液，至pH值2～3,静置半小时，分去酸水。甲苯层用水洗涤至中性后，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸馏回收甲苯，所得粗品用600g环己烷重结晶，得R-（+）-硫辛酸成品45g，收率 45% 。

将过滤后的母液用10%稀硫酸酸化至pH值为2～3 ，洗涤、浓缩甲苯后结晶、过滤，约得到50g S-（-）-硫辛酸，收率49%， =－112°。

 

实施例2

实施例1制得约50gS-（-）-硫辛酸，溶解于100ml甲苯中，加热回流，回流温度110℃，回流22小时，浓缩溶剂。用环己烷重结晶，得45g，=－0.072°。

 

 实施例3

按实施例1，制得约50gS-（-）-硫辛酸，溶解于200mlDMF中，加热回流，回流温度153℃～156℃，回流22小时，浓缩溶剂。用环己烷重结晶，得43g，=-0.043°。

 

实施例4

按实施例1，制得约50gS-（-）-硫辛酸，溶解于150ml苯乙醚中，加热回流，回流温度175℃，回流20小时，浓缩溶剂。用环己烷重结晶，得44g，=－0.005°。

 

实施例5

按实施例1，制得约50gS-（-）-硫辛酸，溶解于250ml二甲苯中，加热回流，回流温度170℃，回流22小时，浓缩溶剂。用环己烷重结晶，得43g，=－0.001°。

 

实施例6

按实施例1，制得约50gS-（-）-硫辛酸，溶解于300ml苯甲醇中，加热回流，回流温度205℃，回流25小时，浓缩溶剂。用环己烷重结晶，得45g，=+0.008°。

 

实施例7

按实施例1，制得约50gS-（-）-硫辛酸，溶解于150ml三甲苯及二苯醚（ 1: 3，V/V）中，加热回流，回流温度220℃，回流15小时，浓缩溶剂。用环己烷重结晶，得46 g， =+0.007°。