一种奥扎格雷乙酯或奥扎格雷甲酯的合成方法

摘要

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种奥扎格雷中间体的制备方法，即奥扎格雷甲酯或奥扎格雷乙酯的制备方法；该方法将对甲基肉桂酸甲酯与NBS反应得到对溴甲基肉桂酸甲酯；对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑反应得到奥扎格雷甲酯；该方法将对甲基肉桂酸乙酯与NBS反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯；本发明制备方法具有得率高、对环境污染小的优点，更加适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥扎格雷甲酯或奥扎格雷乙酯的 合成方法。

背景技术

奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成 血栓烷A₂(TXA₂)，促使血小板所衍生的PGH₂转向内皮细胞，内皮细胞用以合 成PGI₂，从而改善TXA₂与前列腺素PGI₂的平衡异常。奥扎格雷具有抑制血小 板的聚集和扩张血管作用。在临床上，以奥扎格雷为原料制备的奥扎格雷钠主 要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。

奥扎格雷的合成工艺路线有几种，但常用的是将对甲基肉桂酸脂类溴化得 到对溴甲基肉桂酸脂类，对溴甲基肉桂酸脂与咪唑反应得到奥扎格雷酯类，水 解后得到奥扎格雷，该方法比较成熟，适合工业化生产，但该合成方法存在收 率较低等缺陷，因此，研究一种收率较高的合成方法，将能够减少生产成本， 降低患者的负担。

发明内容

基于上述原因，申请人在研究奥扎格雷合成工艺过程中，意外的发现，反 应时溶剂系统、催化剂系统对合成反应收率有着很大的影响，研究确定了一种 新的奥扎格雷甲酯或奥扎格雷乙酯的合成方法，该制备方法更加适合工业化生 产，对环境影响更小，总得率可以达到70％以上

本发明通过下述技术方案实现的。

一种奥扎格雷甲酯的制备方法，将对甲基肉桂酸甲酯与N-溴代丁二酰亚胺 反应得到对溴甲基肉桂酸甲酯；对溴甲基肉桂酸甲酯与咪唑反应得到奥扎格雷 甲酯。

一种奥扎格雷乙酯的制备方法，将对甲基肉桂酸乙酯与N-溴代丁二酰亚胺 反应得到对溴甲基肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷 乙酯。

上述所述的对溴甲基肉桂酸甲酯的制备方法为：

取对甲基肉桂酸甲酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回 流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲 基肉桂酸甲酯。

上述所述的对溴甲基肉桂酸乙酯的制备方法为：

取对甲基肉桂酸乙酯、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈和乙腈，加热回 流反应，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲 基肉桂酸乙酯。

上述所述奥扎格雷甲酯的制备方法为：

取对溴甲基肉桂酸甲酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混 合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于 乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至 尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得 到奥扎格雷甲酯。

上述所述奥扎格雷乙酯的制备方法为：

取对溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混 合物加热回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于 乙酸乙酯中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至 尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得 到奥扎格雷乙酯。

一、中间体奥扎格雷乙酯的合成工艺研究

下述试验研究是在多次试验基础上，针对本发明保护的技术方案进行的结 论性论证试验。

1、对溴甲基肉桂酸乙酯合成方法研究

方法一：取对甲基肉桂酸乙酯190g、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)214g、偶 氮二异丁腈9.5g、乙酸乙酯2000ml，混合完全，加热回流反应6h，降温静置过 夜，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，加入95％乙醇500ml，静置，过滤，滤饼 干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯204g，熔点43-45℃。收率75.8％。

方法二：取对甲基肉桂酸乙酯190g、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)214g、偶 氮二异丁腈9.5g、乙腈500ml，混合完全，加热回流反应5h，过滤，滤液减压 浓缩，得油状物，加入95％乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基 肉桂酸乙酯237g，熔点43-45℃。收率88.1％。

2、奥扎格雷乙酯合成工艺研究

方法一：取对溴甲基肉桂酸乙酯134g，68g咪唑、106g无水碳酸钠和530ml 无水乙醚，混合完全，搅拌升温，回流6h，得到黄色浑浊液，静置过夜，过滤， 滤液减压浓缩至干，加入正己烷300ml，结晶，抽滤，正己烷洗涤，干燥得到奥 扎格雷乙酯57.6g，熔点88-90℃。收率45.0％。

方法二：取对溴甲基肉桂酸乙酯134g，68g咪唑、106g无水碳酸钠、138g 无水碳酸钾和530ml无水乙醚，混合完全，搅拌升温，回流6h，得到黄色浑浊 液，静置过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷300ml，结晶，抽滤，正 己烷洗涤，干燥得到奥扎格雷乙酯52.1g，熔点88-90℃。收率40.7％。

方法三：取134g对溴甲基肉桂酸乙酯，68g咪唑，207g无水碳酸钾，1.66 g碘化钾和800mL丙酮，混合完全，混合物加热回流16h，反应完毕后，过滤， 将滤液减压浓缩，剩余物溶解于乙酸乙酯(1500mL)中，用水洗涤(500mL*3)， 有机相用MgSO4干燥，浓缩后得到固体用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重结晶，浓 缩干燥得到奥扎格雷乙酯119.7g，熔点88-90℃。收率93.5％。

试验结论：上述试验表明，对溴甲基肉桂酸乙酯合成反应过程中，溶剂系 统对得率有影响，选择乙腈为反应溶剂得率提高至85％以上；奥扎格雷乙酯合 成反应过程中，溶剂系统和催化剂系统是影响得率的直接因素，选择丙酮作为 反应溶剂，选择无水碳酸钾和碘化钾作为催化系统，奥扎格雷乙酯收率显著提 高；在上述结论性试验基础上，申请人确定奥扎格雷乙酯的合成工艺为：取对 甲基肉桂酸乙酯、NBS、偶氮二异丁腈、和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液 浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯。取对 溴甲基肉桂酸乙酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热 回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯 中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥 得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格 雷乙酯。

二、中间体奥扎格雷甲酯的研究

1、对溴甲基肉桂酸甲酯合成方法研究

方法一：取对甲基肉桂酸甲酯176g、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)214g、偶 氮二异丁腈9.5g、乙酸乙酯2000ml，混合完全，加热回流反应6h，降温静置过 夜，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，加入95％乙醇500ml，静置，过滤，滤饼 干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯191.3g，熔点60-62℃。收率75.0％。

方法二：取对甲基肉桂酸甲酯176g、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)214g、偶 氮二异丁腈9.5g、乙腈500ml，混合完全，加热回流反应5h，过滤，滤液减压 浓缩，得油状物，加入95％乙醇500ml，静置，过滤，滤饼干燥，得到对溴甲基 肉桂酸甲酯220.4g，熔点60-62℃。收率86.4％。

2、奥扎格雷甲酯合成工艺研究

方法一：取对溴甲基肉桂酸甲酯183.6g，52g咪唑、56.1g氢氧化钾和 200mlDMF，混合完全，搅拌升温，回流6h，得到黄色浑浊液，减压浓缩至干， 加入乙酸乙酯∶石油醚体积比为1∶1的溶剂200ml，干燥得到奥扎格雷甲酯68.2g， 熔点116-118℃。收率39.1％。

方法二：取对溴甲基肉桂酸甲酯183.6g，52g咪唑、76.3g无水碳酸钠、100.7g 无水碳酸钾和380ml无水乙醚，混合完全，搅拌升温，回流6h，得到浑浊液， 静置过夜，过滤，滤液减压浓缩至干，加入正己烷220ml，结晶，抽滤，正己烷 洗涤，干燥得到奥扎格雷甲酯76.7g，熔点116-118℃。收率44.0％。

方法三：取183.6g对溴甲基肉桂酸甲酯，52g咪唑，149g无水碳酸钾， 1.20g碘化钾和580mL丙酮，混合完全，混合物加热回流15h，反应完毕后，过 滤，将滤液减压浓缩，剩余物溶解于乙酸乙酯(1100mL)中，用水洗涤(360mL*3)， 有机相用MgSO4干燥，浓缩后得到固体用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重结晶，浓 缩干燥得到奥扎格雷甲酯161.7g，熔点116-118℃。收率92.8％。

试验结论：上述试验表明，对溴甲基肉桂酸甲酯合成反应过程中，溶剂系 统对得率有影响，选择乙腈为反应溶剂得率提高至85％以上；奥扎格雷甲酯合 成反应过程中，溶剂系统和催化剂系统是影响得率的直接因素，选择丙酮作为 反应溶剂，选择无水碳酸钾和碘化钾作为催化系统，奥扎格雷甲酯收率显著提 高；在上述结论性试验基础上，申请人确定奥扎格雷甲酯的合成工艺为：取对 甲基肉桂酸甲酯、NBS、偶氮二异丁腈、和乙腈，加热回流反应，过滤，滤液 浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯。取对 溴甲基肉桂酸甲酯，咪唑，无水碳酸钾，碘化钾和丙酮混合完全，混合物加热 回流14-18小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯 中，用水洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥 得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格 雷甲酯。

具体实施方式

实施例1

取380g的对甲基肉桂酸乙酯、708gNBS、6.56g偶氮二异丁腈、和1000ml 乙腈，加热回流反应5h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇800ml重结 晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯461.3g，熔点43-45℃。收率85.5％。

取461.3g的对溴甲基肉桂酸乙酯，122g咪唑，373g无水碳酸钾，3.0g碘化 钾和1450ml丙酮混合完全，混合物加热回流15小时，过滤，将滤液浓缩回收 有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯2600ml中，用水洗涤3次，每次900ml， 有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体 积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯410.2g， 熔点88-90℃。收率93.5％。

实施例2

取1900g的对甲基肉桂酸乙酯、3540gNBS、32.8g偶氮二异丁腈、和5L乙 腈，加热回流反应6h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇5L重结晶， 干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯2290g，熔点43-45℃。收率85.1％。

取2290g的对溴甲基肉桂酸乙酯，609.3g咪唑，1855g无水碳酸钾，14.9g 碘化钾和7.2L丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩回收 有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯13.5L中，用水洗涤3次，每次4L，有 机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积 比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯2023.9g， 熔点88-90℃。收率92.9％。。

实施例3

取352g的对甲基肉桂酸甲酯、708gNBS、6.56g偶氮二异丁腈、和1000ml 乙腈，加热回流反应5h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇800ml重结 晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯440.4g，熔点60-62℃。收率86.3％。

取440.4g的对溴甲基肉桂酸甲酯，122.8g咪唑，375.6g无水碳酸钾，3.0g 碘化钾和1460ml丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩 回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯2620ml中，用水洗涤3次，每次 910ml，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固 体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯 388g，熔点116-118℃。收率92.9％。

实施例4

取1760g的对甲基肉桂酸甲酯、3540gNBS、32.8g偶氮二异丁腈、和5L乙 腈，加热回流反应6h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇5L重结晶， 干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯2204.3g，熔点60-62℃。收率86.4％。

取2200g的对溴甲基肉桂酸甲酯，618.4g咪唑，1883g无水碳酸钾，15.1g 碘化钾和7.3L丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩回收 有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯13.7L中，用水洗涤3次，每次4L，有 机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积 比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯1944.2g， 熔点116-118℃。收率93.2％。

实施例5

取528g的对甲基肉桂酸甲酯、1062gNBS、9.8g偶氮二异丁腈、和1.5L乙 腈，加热回流反应6h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇1.5L重结晶， 干燥，得到对溴甲基肉桂酸甲酯656.7g，熔点60-62℃。收率85.8％。

取656g的对溴甲基肉桂酸甲酯，184.3g咪唑，561g无水碳酸钾，4.5g碘化 钾和2.2L丙酮混合完全，混合物加热回流16小时，过滤，将滤液浓缩回收有机 溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯4L中，用水洗涤3次，每次1.2L，有机相用 MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶ 1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷甲酯575.3g，熔点116-118 ℃。收率92.5％。

制备实施例包括但不限于上述。