氟甲基六氟异丙基醚的制造方法

摘要

本发明的氟甲基六氟异丙基醚((CF

说明书

技术领域

本发明涉及作为吸入麻醉剂的氟甲基六氟异丙基醚的制造 方法。

背景技术

作为“七氟醚(Sevoflurane)”已知的氟甲基六氟异丙基醚被 用作显示出优异的麻醉性能的吸入麻醉剂。作为氟甲基六氟异 丙基醚的制造方法，已知使甲醛(低聚甲醛paraformaldehyde)和 六氟异丙醇在氟化氢中、以硫酸为脱水剂的液相中反应的方法 (专利文献1)。此外，还提出了代替使用脱水剂，从氟化氢中六 氟异丙醇与甲醛之间成立的平衡状态的反应混合物中，利用溶 剂选择性地提取、蒸馏而获得氟甲基六氟异丙基醚的方法(专利 文献2)。此外，将氟化氢和甲醛(三噁烷trioxane)混合并进行冷 却，向其中添加六氟异丙醇并搅拌，从而能够确认出百分之几 的氟甲基六氟异丙基醚的生成(专利文献3)。此外，还提出了使 高纯度双氟甲基醚和六氟异丙醇在硫酸存在下反应而制造氟甲 基六氟异丙基醚的方法(专利文献4、5)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利第4250334号说明书

专利文献2：美国专利第6469219号说明书

专利文献3：日本特表平7-502037

专利文献4：WO97/25303

专利文献5：日本特表2004-520308

发明内容

发明要解决的问题

在专利文献1的制造方法中，在作为脱水剂而使用的硫酸的 废弃方面存在困难。专利文献2的制造方法由于使用使七氟醚与 氟化氢共沸而从反应体系分离等的大量的氟化氢，因此在其处 理中需要特别的注意。专利文献3的方法收率低，不太实用。在 专利文献4的制造方法中，相对于双氟甲基醚2g和六氟异丙醇 4.1g使用1ml 98％硫酸，因此可能会大量地产生含有硫酸、氢氟 酸的废液。此外，在采用与专利文献4同样的方法的专利文献5 中，相对于双氟甲基醚100μL和六氟异丙醇约16μL使用20mL硫 酸，同样地仍然存在大量产生含有硫酸、氢氟酸的废液的可能。 从此类废液中回收硫酸、氟化氢或氢氟酸在技术上是困难的， 用碱性物质固定而废弃的情况担心会对环境产生较大的负担。

本发明的目的在于提供能够在工业上采用的氟甲基六氟异 丙基醚(CF₃)₂CH-O-CH₂F)的制造方法，其不使用氟化氢、大量 的硫酸，因此不伴随大量的酸废弃物的副产。

用于解决问题的方案

为了解决上述课题，本发明人等对不使用氟化氢而以双氟 甲基醚和六氟异丙醇为原料制造氟甲基六氟异丙基醚的方法进 行了研究，结果发现，在利用酸催化剂使双氟甲基醚和六氟异 丙醇反应时，通过使反应体系中存在特定的溶剂，从而能够使 酸催化剂的量为非常少的量，且能够在温和的条件下进行反应。

即，本发明的特征如下。

[发明1]一种氟甲基六氟异丙基醚的制造方法，其包括在催 化量的硫酸或酸强度比硫酸高的强酸的存在下使双氟甲基醚和 六氟异丙醇在实际上与氟化氢不混溶的溶剂中反应的工序。

[发明2]根据发明1的制造方法，其中，溶剂为卤代脂肪族 烃或卤代芳香族烃。

[发明3]根据发明1或发明2的制造方法，其中，强酸为选自 硫酸、三氟甲磺酸、氟硫酸中的1种或2种以上的强酸。

根据本发明的方法，能够在工业上制造氟甲基六氟异丙基 醚(CF₃)₂CH-O-CH₂F)而不使用氟化氢、大量的硫酸等酸，因此 不伴随大量的酸废弃物的副产。

具体实施方式

以下，对本发明进行详细地说明。需要说明的是，本说明 书中，有时将双氟甲基醚表示为“FE”、将六氟异丙醇表示为 “HFIP”、将氟甲基六氟异丙基醚表示为“SEVO”。

本发明中，在催化量的硫酸或酸强度比硫酸高的强酸的存 在下使双氟甲基醚和六氟异丙醇在特定的溶剂中反应，从而能 够制造氟甲基六氟异丙基醚。

本发明中的氟甲基六氟异丙基醚的生成是在溶剂中利用强 酸的酸催化剂的作用使双氟甲基醚(CH₂F-O-CH₂F)与六氟异丙 醇((CF₃)₂CHOH)反应并成立以下的平衡。

副产的氟甲醇(CH₂FOH)不稳定且立刻平衡地分解为氟化 氢和甲醛(CH₂O)，若使平衡体系中存在本发明的溶剂，则氟化 氢由于实际上不溶解而被除去，氟甲基六氟异丙基醚由于能够 溶解于溶剂中而留在溶剂中。其结果，推测可有效地获得氟甲 基六氟异丙基醚。

在本发明的反应体系中相对于双氟甲基醚100质量份使用 六氟异丙醇0.1～1000质量份，优选使用0.5～500质量份。正如 由上述反应式可知的那样，双氟甲基醚与六氟异丙醇为1∶1的 反应，因此只要以摩尔比计为1∶1即可，根据各自获得的容易 程度，可以使其中一方比另一方大。

作为本发明的原料的FE和HFIP的制造方法没有限制，可以 采用公知的方法来制造。例如，专利文献3中记载了由甲醛和氟 化氢来制造FE的方法，日本特开昭59-204142号公报、日本特开 平1-301631号公报中记载了通过六氟丙酮水合物在液相中的催 化还原来制造HFIP的方法。

本发明中作为催化剂使用的强酸为硫酸或酸强度比硫酸高 的(酸解离常数大)酸。具体而言，例如，可以使用硫酸(哈米特 酸度函数Ho＝-12，pKa＝-5.0)、三氟甲磺酸(Ho＝-14.9，pKa ＝-13)、氟硫酸(Ho＝-15)、酰亚胺酸[(CF₃SO₂)₂NH]、甲基化酸 (methide acid)[(CF₃SO₂)₃CH]等酸。这些当中，硫酸、三氟甲磺 酸、氟硫酸容易获得，故特别优选。强酸的使用量只要是足以 进行反应的量(本说明书中，称作“催化量”。)即可。催化剂的 使用量相对于形成反应体系的反应溶液100质量份为0.0001～ 10质量份，优选为0.001～1质量份，实际上该量不被限定，可 以在可溶于所使用的溶剂的范围内自行决定。即使为上述范围 内的数值，由于在超出溶解度时添加到反应溶液中也无法成为 均匀的溶液，因此过量的使用是浪费的。此外，少于该范围时 反应的进行迟缓，故不优选。因此，在溶剂中添加上述强酸， 充分搅拌后，使不溶而分离为两层的酸分离，从而催化量的强 酸能够溶解在溶剂中。以硫酸为首使用的强酸催化剂可以直接 使用市售的试剂用、工业用的制品。

本发明中使用的溶剂要求能够溶解催化量的强酸、溶解双 氟甲基醚、在强酸的存在下稳定、以及实际上与氟化氢不混溶。 与氟化氢的非混溶性是指实际上不溶解氟化氢、不溶解或基本 不溶解氟化氢、或者至少不完全溶解氟化氢。作为这样的溶剂， 优选卤代脂肪族烃类、卤代芳香族烃类。作为卤代脂肪族烃类， 可列举出二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、 四氯乙烷、三氯三氟乙烷、1，1，1，3，3-五氟丙烷(HFC-245fa)、1- 氯-3，3，3-三氟丙烯(HCFC-1233)等，作为卤代芳香族烃类，可列 举出三氟甲苯、双(三氟甲基)苯类(bistrifluoromethylbenzene)、 2，4-二氯三氟甲苯等。这些溶剂只要稍微溶解硫酸、三氟甲磺 酸等强酸即可，其在这些强酸的存在下稳定，并且能够通过溶 解FE而使与HFIP的反应在温和的条件下进行，从而制造SEVO。 这些溶剂还可以混合使用两种以上。反应体系中的溶剂的量没 有特别的限制，相对于反应体系的总质量100质量份，为0.1～ 99.9质量份，优选1～99质量份，更优选5～95质量份。溶剂的 量少于0.1质量份时，无法发挥作为溶剂的功能，故不优选，超 出99.9重量份时，反应基质的比率少，生产量降低，故不优选。

本发明的反应温度为0～150℃，优选5～100℃，更优选30～ 80℃。在低于0℃时，反应迟缓，在超过150℃时，不仅需要特 殊的耐压容器，而且为了在溶液状态下进行反应而产生从外部 用氮气等进行加压的需要，虽然反应速度变高，但反应产物中 杂质增加，故不优选。

此外，本发明的反应时间可以适当选择，为1分钟～100小 时，通常为10分钟～50小时。反应可以间歇式或流通式来进行， 优选间歇式。还可以边搅拌边进行反应，也可以不搅拌而进行 反应。

由本发明得到的反应产物中含有氟甲基六氟异丙基醚、未 反应的双氟甲基醚、氟化氢等。从该反应产物中获得氟甲基六 氟异丙基醚的方法没有特别的限制，可以应用公知的方法。例 如，将反应产物投入水中并分液为含有酸性成分的水层和溶剂 层，蒸馏溶剂层，从而可以得到氟甲基六氟异丙基醚。这样为 了通过水洗涤分离酸性成分，优选使用与水为不溶性或难溶性 的溶剂。

实施例

以下，通过实施例对本发明进行具体地说明，但本发明不 受这些实施例的限制。另外，有机物的分析，除了另外记述的 某些情况以外，采用气相色谱(FID检测器)进行。

[实施例1]

向玻璃制20mL带盖容器中加入二氯甲烷5g，添加硫酸 0.1g(0.001摩尔)，充分振荡混合后静置。确认到在玻璃瓶的内 壁附着未溶尽的硫酸。准备含有该硫酸的二氯甲烷5g作为酸催 化剂溶液。向聚乙烯制的100mL带盖容器中加入9g三噁烷(甲醛 换算0.3摩尔)，将外部进行冰冷却，加入氟化氢30g(1.5摩尔)， 将盖密闭后，溶解三噁烷。确认到内容物成为均匀的溶液后， 开盖并加入二氯甲烷20g，将盖密闭并充分振荡混合后静置，分 取下层的二氯甲烷层。向上层的氟化氢层中再度加入二氯甲烷 20g，将盖密闭并充分振荡混合后静置，分取下层的二氯甲烷层， 与之前分取的二氯甲烷溶液混合。再一次重复同样的操作，得 到透明的二氯甲烷溶液约53g。采取一部分的该二氯甲烷溶液， 用氟化钠粉末固定溶存的氟化氢后，用气相色谱进行了分析。 二氯甲烷溶液中含有0.03摩尔双氟甲基醚。向该溶液中添加六 氟异丙醇6g(0.036摩尔)，混合后立刻采取一部分，用氟化钠粉 末固定溶存的氟化氢后，用气相色谱进行了分析。二氯甲烷溶 液中除了0.03摩尔双氟甲基醚(FE)以外，还新检测到0.036摩尔 的HFIP，但完全未确认到氟甲基六氟异丙基醚(SEVO)的生成。 在带盖100mL聚乙烯容器中采取该含有FE和HFIP的二氯甲烷 溶液10g，与之前记述的含有硫酸的二氯甲烷5g混合，在于25 ℃下保持了15小时的时刻终止反应。反应终止后将加入了混合 液的聚乙烯制容器从外部进行冰冷却，开盖，添加冰后将盖密 闭并充分振荡混合，停止反应。静置后采取下层的二氯甲烷层， 用硫酸钠进行干燥后，用气相色谱进行了分析，结果确认到 SEVO的生成。由气相色谱的面积比算出的FE基准的收率为 38％。

[实施例2]

除了使用三氟甲磺酸作为酸催化剂以外，与实施例1同样地 进行了试验。酸催化剂的制备按以下方式进行。向玻璃制20mL 带盖容器中加入二氯甲烷5g，添加三氟甲磺酸0.15g(0.001摩 尔)，充分振荡混合后静置。确认到未溶尽的三氟甲磺酸分离在 玻璃瓶的底部。准备该含有三氟甲磺酸的二氯甲烷5g作为酸催 化剂溶液。在带盖100mL聚乙烯容器中采取10g实施例1中记述 的含有FE和HFIP的二氯甲烷层，与含有三氟甲磺酸的二氯甲烷 (酸催化剂溶液)5g混合，在于25℃下保持了15小时的时刻终止 反应。反应终止后将加入了混合液的聚乙烯制容器从外部进行 冰冷却，开盖，添加冰后将盖密闭并充分振荡混合，停止反应。 静置后采取下层的二氯甲烷层，用硫酸钠干燥后，用气相色谱 进行了分析，结果确认到SEVO的生成。由气相色谱的面积比 算出的FE基准的收率为58％。

[比较例1]

除了使用甲磺酸(pKa＝-1.2)作为酸催化剂以外，与实施例1 同样地进行了试验。加入二氯甲烷5g，添加甲磺酸0.1g(0.001 摩尔)，充分振荡混合后静置。确认到甲磺酸溶解于二氯甲烷中。 准备该含有甲磺酸的二氯甲烷5g作为酸催化剂溶液。在带盖 100mL聚乙烯容器中采取10g实施例1中记述的含有FE和HFIP 的二氯甲烷层，与含有甲磺酸的二氯甲烷5g混合，在于25℃下 保持了15小时的时刻终止反应。反应终止后将加入了混合液的 聚乙烯制容器从外部进行冰冷却，开盖，添加冰后将盖密闭， 充分振荡混合，停止反应。静置后采取下层的二氯甲烷层，用 硫酸钠干燥后，用气相色谱进行了分析，结果基本未确认到 SEVO的生成。

[比较例2]

除了使用对甲苯磺酸(pKa＝-2.8)作为酸催化剂以外，与实 施例1同样地进行了反应。酸催化剂的制备按以下方式进行。在 玻璃制20mL带盖容器中加入二氯甲烷5g，添加对甲苯磺酸 0.17g(0.001摩尔)，充分振荡混合后静置。确认到对甲苯磺酸不 溶解于二氯甲烷中而以固体状态分离在底部。准备了该含有甲 磺酸的二氯甲烷5g作为酸催化剂溶液。在带盖100mL聚乙烯容 器中采取10g实施例1中记述的含有FE和HFIP的二氯甲烷层，与 含有对甲苯磺酸的二氯甲烷5g混合(不溶的对甲苯磺酸也一起 混合)，在于25℃下保持了15小时的时刻终止反应。反应终止后 将加入了混合液的聚乙烯制容器从外部进行冰冷却，开盖，添 加冰后将盖密闭，充分振荡混合，停止反应。静置后采取下层 的二氯甲烷层，用硫酸钠干燥后，用气相色谱进行了分析，结 果基本上未能确认到SEVO的生成。

如上所述，根据本发明，不使用氟化氢、大量的硫酸等酸， 因此，不伴随大量的酸废弃物的副产，且能够在工业上制造氟 甲基六氟异丙基醚((CF₃)₂CH-O-CH₂F)。

基于具体的实施例对本发明进行了说明，但本发明不受上 述实施例的限制，在不脱离其主旨的范围内的各种变形、改变 也包含在本发明内。