一种治疗软组织急性损伤的新的制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种治疗软组织急性损伤的新的制剂及其制备方法，本发明将扭伤归胶囊变更为中药透皮吸收贴剂。扭伤归透皮贴剂的制备方法，其特征在于将当归、防风、枳壳、知母、天南星(制)、瓜蒌、白芷、红花、浙贝母9位药材用乙醇提取活性药物，加入适量的促渗剂和适量的压敏胶基质，涂于无纺布上，切割成适量大小。本发明的特点是减少给药次数，避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，减少胃肠给药的副作用。

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种理气，活血化瘀，消肿止痛，用于胸胁、腰背、四肢等软组织急性损伤的新剂型及其处方组成和制备方法。

技术背景：

经皮给药系统(transdermal therapeutic systems，TTS)是指经皮肤敷贴方式给药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的一类制剂。

透皮贴剂与常用普通剂型，如口服片剂、胶囊剂或注射剂等比较，具有以下特点：①可以避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活；⑦可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。另外，皮肤所含蛋白水解酶较少，药物所处环境稳定，皮肤间层兼具药物储库作用，可以避免出现药物浓度明显的峰谷现象。皮肤是限制体外物质进入体内的生理屏障，大多数药物透过该屏障的速度都很慢，一般给药几小时后才能起效，且多数药物不能达到很高的治疗浓度。尤其是水溶性药物，其皮肤透过率非常低。但是研制特定靶向、特定作用时间的透皮贴剂恰恰利用了这种局限性。皮肤组织中有丰富的毛细血管网，全身血液循环有1/3在皮肤进行，这使透皮给药成为可能，我国传统的膏药是世界上最早出现的透皮吸收制剂。而现代的透皮贴剂在制作方法、所用基质材料和用途范围等方面与传统的膏药有极大差别，可以通过在皮肤表面给药，使药物以恒定或接近恒定的速度通过皮肤(表皮、真皮和皮下组织)进入体血液循环，产生局部或全身治疗作用。

扭伤归胶囊由当归、防风、枳壳、浙贝母、知母、天南星(制)、瓜蒌、白芷、红花九味药组成，多年临床实践证明，本品具有止痛消肿、化瘀、改进血运，促进损伤组织修复等功效，对急性软组织损伤，伤后疼痛、肿胀、功能障碍有较强的镇痛作用，能缩短疗程，快速解除症状。

但临床需要一种有效的外用制剂，以便减缓口服用药的局限。

本发明通过研究，以扭伤归胶囊的配方为基础，进行了工艺改造，并选择合适的贴剂基质，达到给药的精密化。

发明内容：

本发明是一种理气，活血化瘀，消肿止痛，用于胸胁、腰背、四肢等软组织急性损伤的新制剂及其处方组成和制备方法。

为此，本发明提供一种扭伤归透皮贴剂，其特征在于，用以下配比的中药原料药制备而成：

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。

本发明的透皮贴剂，是通过将中药原料药用乙醇提取得到药物活性成分，再和辅料及基质成分混合后涂于无纺布上，切割成适量大小。所述辅料为促渗剂，基质为粘合剂。

优选的本发明的透皮贴剂，配方如下：

本发明还提供本发明的透皮贴剂的制备方法，该方法包括将药材用乙醇提取活性药物，加入1～10％促渗剂和1～10倍压敏胶基质，涂于无纺布上，切割成适量大小。优选的加入1～5％促渗剂和1～5倍压敏胶基质，更优选的加入1～3％促渗剂和1.25～1.5倍压敏胶基质。

本发明优选的制备方法，步骤如下：

步骤1，将除浙贝母以外的其余原料药，用95％的乙醇提取两次，回收乙醇至无醇味，余下液体浓缩成稠膏。

步骤2，浙贝母用95％乙醇提取2次，回收乙醇至无醇味，余下液体浓缩成稠膏。贴剂的制备：

步骤3，将上述两种稠膏与氮酮，亲水性医用压敏胶混合，搅拌，涂布于无纺布上，室温固化，干燥，切割，即得。

本发明最优选的制备方法，步骤如下：

步骤1，将除浙贝母以外的其余原料药，投入多功能提取罐。加入药材量5倍量95％的乙醇，打开夹套蒸汽阀加热，70-75℃回流提取2小时，放出醇提取液；再加入4倍量95％的乙醇，70-75℃回流提取2小时，合并两次醇提取液。将醇提取液过120目筛绢，置单效浓缩罐回收乙醇，至相对密度1.35-1.39(55℃)的稠膏；

步骤2，浙贝母的提取：以6倍量的95％乙醇提取2次，每次1h；回收乙醇至无醇味，余下液体浓缩成稠膏；

步骤3，贴剂的制备：将提取物、氮酮与亲水性医用压敏胶按处方比例混合，搅拌，涂布于无纺布上，室温固化24h，贴上防粘层，再在60℃干燥2.5h，切割成10cm×10cm，即得。

工艺选择：

药材用量、氮酮用量、压敏胶用量对制得的贴剂的初黏力、剥离强度和皮肤残留现象均有较大影响。选此3因素进行正交试验。

表1 正交试验设计

表2 制剂样品详细质量考察结果

正交试验的考察指标分为四类，一是释放度，按《中国药典》2010版一部附录XD项下第三法检查，超时为3分，符合规定为5分；二是初黏力，按《中国药典》2010版一部附录XIIE项下检查，根据钢球球号及规格.将初黏力由小到大分为五个级别：小于5号为1分，6～10号为2分。11～15号为3分，16～20号为4分，大于20为5分；三是剥离强度.剥离强度由小到大分为五个级别：0～0.5kN/m为5分，0.6～1.0kN/m为4分，1.1～1.5kN/m为3分，1.6～2.0kN/m为2分，大于2.0kN/m为1分；四是皮肤残留现象，将贴剂贴于人体皮肤，观察皮肤是否有残留胶。并将皮肤残留现象分为五个级别：皮肤有残留，且移位为1分；皮肤有残留，不移位为2分，皮肤无残留，易移位为3分，皮肤无残留且不移位但有翘角为4分.皮肤无残留且不移位无翘角为5分。最后以综合评分为考察指标。

表3  正交试验数据与结果

表4  方差分析

  因素  偏差平方和  自由度  F比  显著性  用膏量(误差)  0.667  2  1.000  氮酮用量  14.000  2  20.990  *  压敏胶用量  20.667  2  30.985  *  误差  0.67  2

注：＊代表P＜0.05，＊＊代表P＜0.01

由试验结果表明：氮酮用量和压敏胶用量为主要影响因素(P＜0.05)，得出最佳工艺为A₂B₂C₃，即用膏量10±0.1g/100cm²、氮酮用量(按用膏量计)2.5％、压敏胶用量(按用膏量计)1.375倍、固化时间24h、60℃干燥2.5h。

验证性试验

按上述试验得出的最佳工艺，对三批样品进行验证性试验。

  批号  Y101001  Y101002  Y101003  均值  RSD(％)  含量(mg/张)  5.78  5.98  5.75  5.84  2.14

结果表明：三批样品含量稳定(RSD＜3％)，故该工艺稳定可行。

本发明的优势在于：①采用外用制剂减少对人体肠胃道的副作用；②避免药物在体内的首过效应及肠道灭活；③方便患者自主用药。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

中药的提取：

将除浙贝母以外的其余八味药材，投入多功能提取罐。加入药材量5倍量95％的乙醇，打开夹套蒸汽阀加热，70-75℃回流提取2小时，放出醇提取液；再加入4倍量95％的乙醇，70-75℃回流提取2小时，合并两次醇提取液。将醇提取液过120目筛绢，置单效浓缩罐(-0.06Mpa压力)回收乙醇，至相对密度1.35-1.39(55℃)的稠膏。

浙贝母的提取：

以6倍量的95％乙醇提取2次，每次1h(整粒提取)。

贴剂的制备：

将提取物、5％氮酮与5倍亲水性医用压敏胶按处方混合，搅拌，涂布于无纺布上，室温固化24h，贴上防粘层，再在60℃干燥2.5h，切割成10cm×10cm，即得。

实施例2

中药的提取：

将除浙贝母以外的其余八味药材，投入多功能提取罐。加入药材量5倍量95％的乙醇，打开夹套蒸汽阀加热，70-75℃回流提取2小时，放出醇提取液；再加入4倍量95％的乙醇，70-75℃回流提取2小时，合并两次醇提取液。将醇提取液过120目筛绢，置单效浓缩罐(-0.06Mpa压力)回收乙醇，至相对密度1.35-1.39(55℃)的稠膏。

浙贝母的提取：

以6倍量的95％乙醇提取2次，每次1h(整粒提取)。

贴剂的制备：

将提取物、2.5％氮酮与2.5倍亲水性医用压敏胶按处方混合，搅拌，涂布于无纺布上，室温固化24h，贴上防粘层，再在60℃干燥2.5h，切割成10cm×10cm，即得。

实施例3

中药的提取：

将除浙贝母以外的其余八味药材，投入多功能提取罐。加入药材量5倍量95％的乙醇，打开夹套蒸汽阀加热，70-75℃回流提取2小时，放出醇提取液；再加入4倍量95％的乙醇，70-75℃回流提取2小时，合并两次醇提取液。将醇提取液过120目筛绢，置单效浓缩罐(-0.06Mpa压力)回收乙醇，至相对密度1.35-1.39(55℃)的稠膏。

浙贝母的提取：

以6倍量的95％乙醇提取2次，每次1h(整粒提取)。

贴剂的制备：

将提取物、2.5％氮酮与1.375倍亲水性医用压敏胶按处方混合，搅拌，涂布于无纺布上，室温固化24h，贴上防粘层，再在60℃干燥2.5h，切割成10cm×10cm，即得。