罗氟司特的新晶态及其制备方法

摘要

本文描述了罗氟司特的一种新晶态及其制备方法。该晶态为一种稳定的高纯度罗氟司特晶态形式，具有操作简便易行，更适合工业化大规模生产的特点，尤其是适度增加了本品在含水体系中的溶解度，进而使得应用本发明制备的晶态罗氟司特的药物制剂即使在不加入PVP的情况下依然达到有效的溶出度。

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，描述了罗氟司特的一种晶态，并且做为PDE抑制剂用于治疗 轻度至中度哮喘，肺动脉高血压和眼科的疾病。本发明还涉及该晶态的制备方法及其在口服 制剂中的应用。

技术背景

罗氟司特(Roflumilast)是一种新型的PDE IV抑制剂，现有临床研究已证明其对治疗轻 度至中度哮喘，尤其是慢性阻塞性肺疾病(COPD)有效，极有希望成为一种口服的、每日一次、 不含类固醇的哮喘治疗药物。

罗氟司特的化学名为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-(环丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺， 化学结构式为：

CN1046939C报道了包括该化合物在内的一系列PDE IV抑制剂的合成通法，其中该化合 物的熔点为158℃。CN1071062A中公开了一种罗氟司特的新制备方法，并强调使用异丙醇 或含水异丙醇进行重结晶。

然而，重现性实验证明，以该法制备的产品纯度较差，尤其是极性较小的一些未知杂质 难于除去，有关物质总量(HPLC归一化法)大于1％，最大单个杂质超过0.1％，不能达到 药品质量标准。另外，用异丙醇结晶所获得的产品水溶性较差，这在相当大的程度上延缓了 其口服药物制剂的溶出，进而影响了药物在体内的生物利用度，为此，在使用其进行制剂制 备过程中往往需要加入PVP做为增溶剂(详见CN1635909A)。

发明内容

针对上述情况，本发明提供了一种罗氟司特的高纯度稳定晶态形式及其制备方法，其具 有操作简便易行，更适合工业化大规模生产的特点，所制得产品完全符合药用标准。此外， 这种晶态的罗氟司特具有流动性好，结晶粒度细小等优点，尤其是适度增加了本品在含水体 系中的溶解度，进而使得应用本发明制备的晶态罗氟司特的药物制剂即使在不加入PVP的情 况下依然达到有效的溶出度。

本发明的晶态罗氟司特使用Cu-Kα辐射，以角2θ表示的X射线衍射光谱显示如下特征：

  角(2θ)   D(A)   相对峰强度(％)   5.2   16.9   100   10.5   8.4   5   15.9   5.6   5   24.2   3.7   5   26.5   3.4   8

该晶态的红外图谱显示，在约3257、1560、1502、1284、1126、991、811cm^-1处有吸收 峰。

该晶态的差热分析(DSC)显示熔点约为159～162℃。

该晶态的差热分析(DSC)显示其吸热转变峰值温度约为162℃。

经高压液相分析(HPLC)，本品的有关物质总量小于0.5％，任何最大单个杂质不超过 0.1％。

上述研究数据表明，本发明制得的罗氟司特是一种不同于以往任何文献报道的高纯度稳 定晶态形式，符合药用标准，更加适合制备药物制剂和临床应用。

本发明上述罗氟司特晶态的制备，可采用目前已公开文献的方法制得罗氟司特粗品(如， CN1046939C)，再用一种或数种有机溶剂重结晶一次或数次(除异丙醇外)，直至达到药用 标准。为了体现更好的除杂效果，在这些有机溶剂中优选使用极性非质子性溶剂，如：乙醚、 甲基叔丁基醚、四氢呋喃等醚类溶剂、丙酮、丁酮等酮类溶剂、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸 异丙酯等酯类溶剂、乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜等。其中优选使用乙酸 乙酯、丙酮和乙醚。

具体的做法是将罗氟司特粗品悬浮于有机溶剂中，加热使之溶解，用10％(w/w)活性 炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，常压或减压下干燥至恒重，即得本发明所述的罗氟司 特新晶态，其熔点约为159～165℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量小于0.5％， 任何最大单个杂质不超过0.1％，若采用相同或不同溶剂反复精制可使有关物质总量小于0.2 ％，任何最大单个杂质不超过0.05％。

再与用已公开方法制得罗氟司特(异丙醇或含水异丙醇结晶)进行的口服制剂溶出度对 比实验显示，本发明所制备新晶态罗氟司特口服制剂显著地提高了药品有效成分的释放速度， 这就更有利于药物的吸收与利用。

以下通过实施例的具体实施方式对本发明的上述内容进行详细阐述，但不应将此理解为 对本发明权利要求的限定，根据本领域基本理论知识和通用实验手段所做出的替换或变更均 应包括在本发明范围内。

附图说明

附图1：本发明罗氟司特新晶态的X射线衍射图谱。

附图2：本发明罗氟司特新晶态的差热/热重分析图谱(DSC/TGA)。

附图3：本发明罗氟司特新晶态的红外图谱。

具体实施例

按照已公开文献CN1046939C报道的方法合成出罗氟司特粗品，以此做为晶型制备的原 料。

实施例1

取罗氟司特粗品5克悬浮于5倍量乙酸乙酯(w/v)中，加热使之溶解，加入约0.5克活 性炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所述的罗氟司特新晶态， 熔点为161～162℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量小于0.5％，任何最大单个杂 质不超过0.1％。

实施例2

取罗氟司特粗品5克悬浮于10倍量无水乙醚(w/v)中，加热使之溶解，加入约0.5克 活性炭脱色，趁热过滤，冷冻析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所述的罗氟司特新晶态， 熔点为162～163℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量小于0.4％，任何最大单个杂 质不超过0.1％。

实施例3

取罗氟司特粗品5克悬浮于10倍量丙酮(w/v)中，加热使之溶解，加入约0.5克活性 炭脱色，趁热过滤，冷却析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所述的罗氟司特新晶态，熔 点为160～163℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量小于0.4％，任何最大单个杂质 不超过0.1％。

实施例4

取实施例1中所制得罗氟司特4克悬浮于10倍量丙酮(w/v)中，加热使之溶解，加入 约0.5克活性炭脱色，趁热过滤，冷冻析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所述的罗氟司 特新晶态，熔点为162～164℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量小于0.2％，任何 最大单个杂质不超过0.05％。

实施例5

取罗氟司特粗品5克悬浮于6倍量丙酮(w/v)和4倍量乙酸乙酯(w/v)中，加热使之 溶解，加入约0.5克活性炭脱色，趁热过滤，冷冻析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所 述的罗氟司特新晶态，熔点为163～164℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量小于0.3 ％，任何最大单个杂质不超过0.1％。

实施例5

取实施例1中所制得罗氟司特5克悬浮于9倍量乙腈(w/v)中，加热使之溶解，加入约 0.5克活性炭脱色，趁热过滤，冷冻析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所述的罗氟司特新 晶态，熔点为162～164℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量小于0.3％，任何最大 单个杂质不超过0.1％。

实施例6

取实施例1中所制得罗氟司特5克悬浮于5倍量DMF(w/v)中，加热使之溶解，加入 约0.5克活性炭脱色，趁热过滤，冷冻析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所述的罗氟司 特新晶态，熔点为161～163℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量小于0.4％，任何 最大单个杂质不超过0.1％。

实施例7

取实施例1中所制得罗氟司特5克悬浮于4倍量DMSO(w/v)中，加热使之溶解，加 入约0.5克活性炭脱色，趁热过滤，冷冻析晶，过滤，干燥至恒重，即得本发明所述的罗氟 司特新晶态，熔点为162～163℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量小于0.3％，任 何最大单个杂质不超过0.1％。

实施例8

取罗氟司特粗品3.8Kg悬浮于17L  酸乙酯中，加热至60℃使之溶解，加入约380克活 性炭脱色30分钟，趁热过滤，冷却至室温析晶，过滤，50℃鼓风干燥至恒重，即得本发明所 述的罗氟司特新晶态2.9Kg，熔点为161～163℃，经HPLC(归一化法)检测有关物质总量 小于0.5％，任何最大单个杂质不超过0.15％。将此一次结晶罗氟司特再悬浮于14L  酸乙酯 中，加热至70℃使之溶解，加入约290克活性炭脱色30分钟，趁热过滤，冷却至室温析晶， 过滤，50℃鼓风干燥至恒重，即得本发明所述的罗氟司特新晶态2.5Kg，熔点为162～163℃， 经HPLC(归一化法)检测有关物质总量小于0.5％，任何最大单个杂质不超过0.1％，全检 符合药用标准。

实施例9

罗氟司特口服制剂处方如下：(不含PVP)

罗氟司特(本发明制备新晶态)          0.25mg

乳糖                                70.0mg

淀粉                                25.0mg

羟丙甲纤维素钠           3.00mg

硬脂酸镁                 2.00mg

总计                     100.0mg

本发明制备新晶态罗氟司特与已公开异丙醇结晶罗氟司特溶出度对比实验结果：

  样品释放度   (15分钟)   样品释放度   (30分钟)   样品释放度   (60分钟)   本发明制备新晶态罗氟司特   71％   92％   99％   已公开异丙醇结晶罗氟司特   35％   64％   83％