一种预防或治疗高血压肥胖患者的药物组合物及用途

摘要

本发明涉及一种预防或治疗高血压肥胖患者的药物组合物及用途，该组合物活性成分由沙坦类药物和奥利司他组成，所述的沙坦类药物选自缬沙坦或替米沙坦。本发明涉及的西药复方可以协同性治疗高血压肥胖患者，同时降低药物的不良反应。

说明书

技术领域

本发明涉及一种西药复方，特别涉及一种预防或治疗高血压肥胖患者的药物组合 物及用途，属于西药复方技术领域。

背景技术

肥胖伴有高血压是一个常见的临床问题，流行病学的研究表明，肥胖是高血压的 重要危险因素之一，高血压发病的相对危险性随体重指数的增加而明显增加，同时， 肥胖和高血压二者均是心血管病的重要危险因素，而且二者同时存在时，其危险因素 更加重。据统计，高血压病的发病率为10-15％，其中有10-40％伴有肥胖或过重。肥 胖者中高血压病的发生率显著高于非肥胖者，这是经临床观察所证实的事实。肥胖促 使高血压发生的机理是：肥胖病病人体内脂肪组织大量增加，使血液循环量相应增加， 亦使小动脉的外因阻力增加，心脏必须加强做功，增加心搏出量，高血压肥胖的以保 证外周组织的血液供应。由此而致的小动脉硬化，促使高血压发生，加上肥胖病病人 体内存在着一定程度的水钠潴留，进一步增加了循环血量，加重高血压。

肥胖的高血压病人既要减肥，又要降压，从而达到彻底治疗的目的。目前市场上 盛行的减肥西药分两大类：中枢神经作用药物和非中枢神经作用药物。在我国，前者 以芬氟拉明和西布曲明最为常见，其中芬氟拉明因有可能引发心脏瓣膜疾病，早在1997 年就在美国被禁止使用。西布曲明则可引起血压升高、心率加快。因此使用中枢神经 作用的药物应当遵从医嘱，同时要定期检测心率和血压的波动，有心血管疾病和中风 史的人更应慎用。利莫那班(Rimonabant)是一种大麻素受体(CB1)拮抗剂，分别 通过作用于中枢和外周CB1受体两条途径实现其减肥效应。奥利司他(Orlistat)是 第一个并且是唯一一个非中枢神经药物，是最新在国际流行的减肥药物。该产品是长 效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶 的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂 肪，主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不 能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。

高血压肥胖是一种包括环境、生理、心理等多种因素共同影响的综合征，存在着 胰岛素和瘦素抵抗现象，即高胰岛素血症、胰岛素敏感指数(Is1)降低和高瘦素血症。 很多高血压肥胖患者企图通过吃减肥药来达到减肥降压的目的，然而减肥疗效却十分 不满意，血压也无法得到降低，原因可能是很多肥胖者对各种减肥药物反应差。

总而言之，目前临床上尚无十分有效的针对高血压肥胖患者的治疗药物，因此， 寻找有效的干预药物有着非常重要的理论意思和应用价值。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量动物实验研究，提供一种预防 或治疗高血压肥胖患者的药物组合物。该药物组合物疗效显著，可望成为临床上治疗 高血压肥胖患者的一线药物。

本发明的目的是这样实现的：

一种预防或治疗高血压肥胖患者的药物组合物，活性成分由沙坦类药物和奥利司 他组成，所述的沙坦类药物选自缬沙坦或替米沙坦。

优选地，所述的一种预防或治疗高血压肥胖患者的药物组合物，其中缬沙坦与奥 利司他的重量比为0.2-5∶1。

进一步优选地，所述的一种预防或治疗高血压肥胖患者的药物组合物，其中缬沙 坦与奥利司他的重量比为0.5-2∶1。

优选地，所述的一种预防或治疗高血压肥胖患者的药物组合物，其中替米沙坦与 奥利司他的重量比为0.1-2∶1。

进一步优选地，所述的一种预防或治疗高血压肥胖患者的药物组合物，其中替米 沙坦与奥利司他的重量比为0.5-1∶1。

所述的一种预防或治疗高血压肥胖患者的药物组合物，它是口服固体制剂。

按照上述沙坦类药物与奥利司他的重量比，可以通过固体口服制剂的常规制 备技术，将该组合物制备成片剂、胶囊。

通过动物试验研究发现，上述的活性成分由所述的沙坦类药物与奥利司他组 成的组合物在预防或治疗高血压肥胖大鼠方面具有显著的疗效，特别适合治疗营养 型肥胖并高血压患者。因此，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即所 述的含沙坦类药物与奥利司他的组合物在制备预防或治疗高血压肥胖患者的药物中 的用途。本发明的药物组合物特别适合治疗营养型肥胖并高血压患者。

本发明的药物组合物在治疗高血压肥胖患者时，通过试验得出各复方的人用 口服每日剂量分别为：

缬沙坦/奥利司他复方：缬沙坦40-160mg，奥利司他30-120mg。

替米沙坦/奥利司他复方：替米沙坦20-80mg，奥利司他30-120mg。

与现有技术相比，本发明涉及的复方药物具有如下突出的实质性特点和显著的进 步：

(1)协同性治疗高血压肥胖患者。在体重、Lee’s指数、治疗后血压的结果统计 中，本发明的复方组与模型组相比具有极显著性差异，与单药组(沙坦组或利莫那班 组)相比有显著性差异或极显著性差异，这表明本发明的复方药物对营养型肥胖并高 血压大鼠模型具有预防或治疗有协同作用。

(2)降低药物不良反应。在达到相同降压减肥效果的情况下，两类药物伍用大大 降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了奥利司他的不良反应和缬沙坦或替米沙 坦的用药风险。

(3)本发明为寻找预防或治疗高血压肥胖患者提供了新的候选药物，丰富了现有 技术。

具体实施方式

以下通过制备实施例和动物试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细 说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上 述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1缬沙坦/奥利司他复方对肥胖并高血压大鼠的影响

1、动物模型的制备

6周龄雄性原发性高血压大鼠(SHR)70只，体重140-160g，随机分为两组：普通饲 料组(正常组)10只；营养饲料组60只。两组均自由饮食摄水。90天(造模期)后，营 养饲料组中体重超过普食组平均体重25％的大鼠即为高血压肥胖大鼠模型。其中，营 养饲料按如下配方配制：普通饲料60％、猪油12％、蔗糖5％、奶粉5％、花生5％、 鸡蛋10％、麻油1％、食盐2％。参照孙志著《营养性肥胖动物模型的实验研究》。

2、分组与给药

将大鼠模型随机分成如下6组：模型组、奥利司他组、缬沙坦组、复方I组、复 方II组、复方III组，与普食组共计7组，灌胃给予受试物如表1：

表1实验动物分组及给药

除正常组外，给药期间其他组仍喂以营养饲料，给药连续4周，每天给药一次。

3、检测指标

(1)Lee’s指数：电子天平定时称重，同时测量大鼠鼻尖至肛门的长度。Lee’s 指数是目前在评价成年大鼠肥胖程度方面的有效指数。计算公式：Lee’s指数＝[体重 (g)/身长(cm)]^1/3×10；结果见表2。

(2)血压：用RBP-1型大鼠血压仪定时测量大鼠收缩压。结果见表3。

以P＜0.05(显著性)或P＜0.01(极显著性)作为有差异的标志。

表2不同组别的体重、身长及Lee’s指数的比较

与模型组比较，^★P＜0.05；与模型组比较，^★★P＜0.01；

与奥利司他组比较，^■P＜0.05；与奥利司他组比较，^■■P＜0.01；

与复方I组比较，P＜0.05；与复方I组比较，P＜0.01；

表3治疗前后各组血压的比较(mmHg)

与模型组比较，^★P＜0.05；与模型组比较，^★★P＜0.01；

与奥利司他组比较，^■P＜0.05；与奥利司他组比较，^■■P＜0.01；

与缬沙坦组比较，^☆P＜0.05；与缬沙坦组比较，^☆☆P＜0.01；

与复方I组比较，P＜0.05；与复方I组比较，P＜0.01；

实施例2替米沙坦/奥利司他复方对肥胖并高血压大鼠的影响

1、动物模型的制备

6周龄雄性原发性高血压大鼠(SHR)60只，体重140-160g，随机分为两组：普通饲 料组(正常组)10只；营养饲料组50只。两组均自由饮食摄水。90天(造模期)后，营 养饲料组中体重超过普食组平均体重25％的大鼠即为高血压肥胖大鼠模型。其中，营 养饲料按如下配方配制：普通饲料60％、猪油12％、蔗糖5％、奶粉5％、花生5％、 鸡蛋10％、麻油1％、食盐2％。参照孙志著《营养性肥胖动物模型的实验研究》。

2、分组与给药

将大鼠模型随机分成如下5组：模型组、奥利司他组、替米沙坦组、复方A组、 复方B组，与普食组共计6组，灌胃给予受试物如表4：

表4实验动物分组及给药

除正常组外，给药期间其他组仍喂以营养饲料，给药连续4周，每天给药一次。

3、检测指标

(1)Lee’s指数：电子天平定时称重，同时测量大鼠鼻尖至肛门的长度。Lee’s 指数是目前在评价成年大鼠肥胖程度方面的有效指数。计算公式：Lee’s指数＝[体重 (g)/身长(cm)]^1/3×10；结果见表5。

(2)血压：用RBP-1型大鼠血压仪定时测量大鼠收缩压。结果见表6。

以P＜0.05(显著性)或P＜0.01(极显著性)作为有差异的标志。

表5不同组别的体重、身长及Lee’s指数的比较

与模型组比较，^★P＜0.05；与模型组比较，^★★P＜0.01；

与奥利司他组比较，^■P＜0.05；与奥利司他组比较，^■■P＜0.01。

表6治疗前后各组血压的比较(mmHg)

与模型组比较，^★P＜0.05；与模型组比较，^★★P＜0.01；

与奥利司他组比较，^■P＜0.05；与奥利司他组比较，^■■P＜0.01；

与替米沙坦组比较，^☆P＜0.05；与替米沙坦组比较，^☆☆P＜0.01。

实施例3缬沙坦/奥利司他复方片剂的制备

处方组成：

制备工艺：

按处方量称取奥利司他、缬沙坦，以淀粉、微晶纤维素为填充剂，低取代羟丙基 纤维素为崩解剂，15％淀粉浆为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂，用流化床一步制粒，然后 压片，即得。

实施例4替米沙坦/奥利司他的制备

处方组成：

制备工艺：

按处方量称取奥利司他、替米沙坦，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素 钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP 60％乙醇溶液为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂， 用流化床一步制粒，然后压片，即得。