一种治疗急慢性扭挫伤、风湿、类风湿疾病的藏药气雾剂

摘要

本发明公开了一种治疗急慢性扭挫伤、风湿、类风湿疾病的药物组合物气雾剂，其原料药由独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花、冰片等组成；本发明药物组合物具有活血化瘀，消肿止痛之功效；本发明组合物气雾剂具有剂型先进，工艺简便，作用迅速等特点。

说明书

技术领域

本发明涉及一种藏药组合物及其制备方法，特别涉及一种治疗急慢性扭挫伤、风湿、 类风湿疾病的藏药气雾剂，本申请是第200910143877.5号专利申请的分案申请。

背景技术

藏医藏药历史悠久。生活在青藏高原的藏族同胞在同大自然的斗争中逐步形成了独 有的治疗理论和方法。藏族同胞是传统的游牧民族之一，由于生活环境恶劣，扭挫伤、 风湿类风湿关节炎者较多，病痛给他们带来了无尽的痛苦，风湿类风湿关节炎给人类带 来的疼痛更是无法形容的。藏医经过长期的实践和总结，往往能通过外治手段使疼痛缓 解并治愈，这充分说明了藏医药理论体系的独特魅力。

根据藏医理论，三大因素(龙、赤巴、培根)保持平衡，人体生理机能活动维持正 常。若三大因素之一遭到破坏(偏盛或偏衰)就会导致三因素失去平衡，人体生理机能 则发生疾病。扭挫伤、跌打瘀痛等肢体受伤，风湿、类风湿，肩周炎等均因软组织受伤， 筋络受伤，血液循环受阻，导致红肿疼痛。这是因为“龙”遭到破坏(注：“龙”主呼 吸、肢体活动、血液循环)，导致三大因素失去平衡。对治原则是扶“龙”。

《四部医典》(公元八世纪)、《晶珠本草》(公元十八世纪)这两部藏医药名著中都 分别对方中单药记载有舒筋活络，接骨止痛、涩脉止血，祛风湿止痛，干黄水之功效。 并且为现代医药学所证实，并与国家药典和部颁藏药标准所载之功效相吻合，也在国家 药典与部颁藏药标准中收载。

“伤筋”是中医的病名，凡人体各个部位的关节、筋络、肌肉、筋膜、肌腱、韧带 等，受外来暴力撞击、强力扭转、牵拉、压迫或因不慎而跌仆、闪挫，或体虚、劳累过 度以及持续运动、经久积劳等原因，所引起的机能或结构异常，而无骨折、脱位或皮肤 破损者称为伤筋。祖国医学对伤筋的诊断及治疗，有非常丰富的文献记载。《素问.五 藏生成篇》记载“诸筋者，皆属关节”。筋骨关节强劲滑利，运动灵活，主要赖于气血 的作用。书中写道“足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能捏”。《灵枢本藏》 记载：“……血和则经脉流行，营复阴阳，筋骨强劲，关节清利矣。”《医宗金鉴正骨 心法要旨.内治杂证法》指出“今之正骨科，即古跌打损伤之证也，专从血论，须先辨 或有淤血停积，或为亡血过多，然后施以内治之法，庶不有误也。”可见祖国医学对损 伤诸症早有记载，且有“血瘀”“亡血”之分。“血瘀”是指血离经脉滞留体内；“亡血” 是指血溢于体外。临床上闭合性损伤多属淤血停滞，开放性损伤多属于“亡血”但气和 血同为人体生命活动的动力和源泉，气为血帅，血随气行，气生血、行血、摄血，血为 气母，人体生理病理变化无不涉及气血。如果收到损伤，必伤及气血，致使血瘀气滞或 血溢。一般而言，血伤则肿胀，气伤则疼痛。临床上多是气血两伤，肿痛并存，或先肿 后痛，或肿痛并现。

现代医学认为：人体软组织是由骨胳肌、筋膜、韧带、关节囊、骨膜、脂肪组织等 运动系统软组织构成。软组织损伤包括急性损伤和慢性损伤。急性损伤常由扭伤、挫伤、 拉伤等外伤因素而致局部损伤、出血、水肿、肌肉痉挛或肌肉错位引起。慢性损伤是一 种损害。由无菌性炎症引起。急性软组织损伤，表现为：机体某部位一次性受到较大外 力作用，致使局部组织、细胞、小血管遭到不同程度的破坏，可伴随发生撕裂、断裂、 出血、组织血肿；出血停止后，伴有坏死组织分解的产物，造成局部小血管的扩张，充 血，血管通透性增高，蛋白质、白血球渗出，形成淋巴管损伤性阻塞，渗出液不能运走； 有红、肿、热、痛及功能障碍。慢性损伤，则是由于急性损伤的处理不当，转变成慢性 损伤。也可因局部组织长期负荷过重，引起细微损伤的积累，而最终造成劳损，伤情发 展缓慢，症状不明显，组织修复较困难。根据伤情发展过程，分为早期、中期、后期。 早期，由于组织代谢失去平衡，组织中的糖、类脂、蛋白质的化学结构发生了退行性变 化，但形态学上并无明显改变，也无不良感觉，仅只局部有酸困感，往往被忽视，若能 及时减轻局部负担，改善血循环和代谢状况，损伤不致于发展，并能较快康复。中期， 因局部负荷仍未改善，组织结构长期受到破坏，细胞营养失调，造成组织增生、变性、 患部酸胀、疼痛，活动开以后，症状减轻或消失，运动之后又出现，可发现组织弹性减 弱、发硬、变厚等临床表现。后期，伤部小血管壁发生类脂样变，血管壁增厚，管腔变 窄，血流量减少，造成伤部缺血，严重者血管形成血栓，阻断血流，造成组织缺血性坏 死，患者除伤部酸胀，疼痛加重外，还会造成局部发凉，感觉迟钝等。

落枕多因睡眠时枕头过高、过低、过硬或睡姿不良，使颈部肌肉长时间受到牵拉处 于过度紧张状态而发生静力性损伤。以累及一侧软组织为主。症见睡醒后出现颈项疼痛， 头歪向患侧，活动不利，尤以旋转后顾为甚，疼痛可向肩背、肩脚区放射，颈部肌肉压 痛，触之如条状或块状。或因颈部突然扭转或肩扛重物，致使颈部部分肌肉扭伤，发生 痉孪和肿胀所致。患者多有急性损伤史，症见伤后颈部疼痛，有负重感，疼痛可向肩背 部放射，颈部活动受限，在痛处可摸到肌肉痉孪，局部轻度肿胀与压痛。

肩关节是全身关节中活动方向最多且幅度最大的关节，其关节囊较松弛，关节的稳 定性大部分靠关节周围的肌肉、肌键和韧带的力量来维持。由于肌键本身的血液供应较 差，并且随着年龄的增长而发生退行性改变，加之肩关节在生活中活动比较频繁，周围 软组织经常受到来自各方面的摩擦和挤压，故而易发生慢性劳损。

此外，肩关节的各种压伤、拉伤、扭伤、挫伤等都可使肩部肌肉、韧带产生部分断 裂，组织间出血。断裂在修复过程中产生疤痕、粘连、出血、无菌性炎症等，最后出现 肩关节运动功能障碍。受凉亦是其致病因素之一。骨质增生是多发于颈、胸、腰椎的退 行性病变。人体关节和附近软组织及血管到一定年龄会逐渐老化，发生解剖和生理上的 变化，由于日常活动时受损伤逐渐出现骨赘增生和软骨下骨硬化。骨质增生属祖国医学 “骨痹”之范畴，由于中老年人气血渐亏，肝肾不足，风寒湿邪乘虚而人，邪阻关节， 气血痪滞，经络不通，故本病以疼痛为主，佐以麻木和活动受限。

正常脊柱在静与动的状态下，都不发生疼痛，在脊柱本身或其周围组织受到了刺激 或损伤时，就可以发生疼痛，随之可影响其功能。凡不适合脊柱生理要求的应力，均可 能对脊柱和腰部产生刺激或损伤包括劳损)。静力学的劳损可称为姿势性劳损，动力学 的可称为运动性劳损。躯干在负重和活动时，位置越低，其承受的重量越大，故腰部受 力最大。躯干的稳定性主要靠脊柱本身及其周围的韧带和肌肉维持。例如长期弯腰工作， 腰部肌肉持续呈紧张状态，可发生腰肌劳损。同样有些人长期坐办公室，体力负荷虽然 不重，但由于姿势不良，又缺乏适当的活动，致使一部分肌肉过度疲劳，日久后形成这 部分肌肉的劳损。部分病人也可发生于急性腰部损伤后治疗不当，迁延成慢性腰肌劳损。 急慢性扭挫伤、跌打瘀痛、落枕、腰肌劳损、陈旧性伤痛根据现代医学的划分，均可称 作软组织损伤。急性扭挫伤中医称作急性伤筋。祖国传统医学对伤筋有系统的划分。对 伤筋初期及中期的治疗原则是化瘀退肿，理气止痛。多以外用消瘀止痛，活血舒经的膏 药或擦剂为主。现代医学对急性软组织损伤的治疗方法是：在扭伤、拉伤后，施行局部 冷敷，使受伤部位组织内的毛细血管收缩，减少内出血和肿胀反应，降低组织温度，起 到止血、消肿、镇痛的作用，同时还可配合内服外用活血化瘀，消肿止痛药物。受伤48 小时以后，创伤部位组织反应高峰期已过，这时需要帮助组织内的瘀血、水肿尽快消退。 热敷并配以内服外用的活血化瘀、消肿止痛药物能改善血液和淋巴液循环，有利于伤处 淤血和渗出液的吸收：毛细血管扩张，促进局部血液循环，将存留在受伤部位的瘀血、 水肿吸收，加速肿胀消退，同时内服外用活血化瘀类药物，可促进损伤组织的修复。

本发明提供一种具有活血化瘀，消肿止痛之功效的藏药。用于急慢性扭挫伤、跌打 瘀痛，骨质增生、风湿及类风湿疼痛、落枕、肩周炎、腰肌劳损和陈旧性伤痛。

发明内容

本发明的一个目的在于公开一种具有活血化瘀、消肿止痛治疗急慢性扭挫伤、风湿、 类风湿疾病的药物组合物气雾剂。

本发明的另一个目的在于公开一种具有活血化瘀，消肿止痛治疗急慢性扭挫伤、风 湿、类风湿疾病的药物组合物的气雾剂制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现：

一种治疗急慢性扭挫伤、风湿、类风湿疾病的药物组合物气雾剂，其原料药组成为：

独一味5-15重量份、棘豆2-10重量份、姜黄15-60重量份、花椒7-20重量份、 水牛角5-15重量份、水柏枝15-40重量份、红花0.1-2.5重量份、冰片0.1-5重量份、 樟脑0.1-5重量份。

辅料组成为：

聚维酮1-10重量份、甘油0.5-5重量份、增溶剂0-30重量份、抛射剂20-100重 量份。

所述增溶剂是指吐温、卖泽、平平加O，平平加A中的一种或多种；

所述抛射剂是指压缩气体、丙烷、正丁烷、异丁烷、正戊烷、四氟乙烷及七氟丙烷 中的一种或多种。

上述治疗急慢性扭挫伤、风湿、类风湿疾病的药物组合物气雾剂，其原料药组成优 选为：

独一味10重量份、棘豆5重量份、姜黄30重量份、花椒15重量份、水牛角10重 量份、水柏枝30重量份、红花1重量份、冰片1重量份、樟脑1重量份。

上述治疗急慢性扭挫伤、风湿、类风湿疾病的药物组合物气雾剂，其原料药组成优 选为：

独一味12重量份、棘豆4重量份、姜黄20重量份、花椒10重量份、水牛角11重 量份、水柏枝25重量份、红花1.5重量份、冰片1.5重量份、樟脑2重量份。

上述治疗急慢性扭挫伤、风湿、类风湿疾病的药物组合物气雾剂，其原料药组成优 选为：

独一味7重量份、棘豆6重量份、姜黄20重量份、花椒15重量份、水牛角8重量 份、水柏枝25重量份、红花1.5重量份、冰片1.5重量份、樟脑2重量份。

聚维酮6重量份、甘油2重量份、吐温-809重量份、四氟乙烷90重量份。

上述气雾剂辅料进一步优选为：

聚维酮3重量份、甘油3重量份、吐温-8040重量份、四氟乙烷30重量份。

上述气雾剂辅料进一步优选为：

聚维酮7重量份、甘油1.5重量份、吐温-8020重量份、四氟乙烷50重量份。

上述气雾剂辅料进一步优选为：

聚维酮9重量份、甘油4.5重量份、四氟乙烷60重量份。

本发明提供上述治疗急慢性扭挫伤、风湿、类风湿疾病的药物组合物气雾剂的一种 制备方法：

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加40-90％乙醇回流提取1-4 次，每次0.1-3小时，溶剂量每次5-15倍，合并煎液，滤过，浓缩成1.00-1.35(60 ℃)的清膏，备用；冰片、樟脑、甘油、增溶剂、聚维酮用40-90％乙醇溶解，备用；将 上述溶液与清膏合并，加乙醇使含醇量为40-85％，混匀，静置，滤过、灌装，封口，充 入抛射剂即得。

优选：

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加40-90％乙醇回流提取1-4 次，每次0.1-3小时，溶剂量每次5-15倍，合并煎液，滤过，浓缩成1.00-1.35(60 ℃)的清膏，备用；冰片、樟脑、甘油、增溶剂、聚维酮用40-90％乙醇溶解，备用；将 上述溶液与清膏合并，加乙醇使含醇量为40-85％，混匀，静置，滤过，得150-600体积 份药液，灌装，封口，充入30-120重量份抛射剂即得。

最佳：

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加40-90％乙醇回流提取1-4 次，每次0.1-3小时，溶剂量每次5-15倍，合并煎液，滤过，浓缩成1.00-1.35(60 ℃)的清膏，备用；冰片、樟脑、甘油、增溶剂、聚维酮用40-90％乙醇溶解，备用；将 上述溶液与清膏合并，加乙醇使含醇量为40-85％，混匀，静置，滤过，得300体积份药 液，灌装，封口，充入82.5重量份抛射剂即得。

本发明提供治疗急慢性扭挫伤、风湿、类风湿疾病的药物组合物气雾剂的第二种制 备方法：

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加加40-90％乙醇浸泡5-72 小时，用加40-90％乙醇2-15倍药材重量，1-5ml/kg·min渗漉，收集渗漉液，浓缩成 1.00-1.35(60℃)的清膏，备用；冰片、樟脑、甘油、增溶剂、聚维酮用40-90％乙醇 溶解，备用；将上述溶液与清膏合并，加乙醇使含醇量为40-85％，混匀，静置，滤过、 灌装，封口，充入抛射剂即得。

优选：

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加加40-90％乙醇浸泡5-72 小时，用加40-90％乙醇2-15倍药材重量，1-5ml/kg·min渗漉，收集渗漉液，浓缩成 1.00-1.35(60℃)的清膏，备用；冰片、樟脑、甘油、增溶剂、聚维酮用40-90％乙醇 溶解，备用；将上述溶液与清膏合并，加乙醇使含醇量为40-85％，混匀，静置，滤过， 得150-600体积份药液，灌装，封口，充入30-120重量份抛射剂即得。

最佳：

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加加40-90％乙醇浸泡5-72 小时，用加40-90％乙醇2-15倍药材重量，1-5ml/kg·min渗漉，收集渗漉液，浓缩成 1.00-1.35(60℃)的清膏，备用；冰片、樟脑、甘油、增溶剂、聚维酮用40-90％乙醇 溶解，备用；将上述溶液与清膏合并，加乙醇使含醇量为40-85％，混匀，静置，滤过， 得300体积份药液，灌装，封口，充入82.5重量份抛射剂即得。

本发明药物组合物具有活血化瘀，消肿止痛之功效。用于急慢性扭挫伤、跌打瘀痛， 骨质增生、风湿及类风湿疼痛、落枕、肩周炎、腰肌劳损和陈旧性伤痛。该发明药物组 方是藏族民间医生根据《四部医典》、《晶珠本草》二书的记载，并结合实践经验组方而 成。所用原料药多系青藏高原产纯天然野生优质地道药材，按照藏药理论规定炮制。根 据藏医、中医理论，具有消肿止痛、活血化瘀之功效的药物为主(君)药。祛风湿、干 黄水依次为臣药与佐药。方中独一味、棘豆、姜黄系急慢性疼痛，跌打瘀痛的君药，均 具有消肿止痛，活血化瘀之功效；花椒、水牛角为臣药，具有舒通经络，祛风湿、干黄 水、止痛之功效，与君药配伍，既发挥自身的功效，又增强了君药的功效。又鉴于水柏 枝是祛风湿、干黄水、清血热的良药，红花活血通络，散瘀止痛，是治疗风湿、类风湿 的佐药，冰片、樟脑具有开窍醒神、清热止痛，同时两药辛、香走窜，具有较强的透皮 吸收作用，诸药配伍更能增强其对治上述诸病的疗效。

本发明组合物对急性扭挫伤具有更好的治理的作用，急性扭挫伤初期可起到冰敷理 疗的作用：受伤部位组织内的毛细血管收缩，内出血和肿胀反应减少，对扭挫伤引起的 初期损伤能起到消肿、镇痛的作用，有利于促进受伤组织的修复。通过药效实验证明：

1、本发明药物有拮抗软组织损伤的作用，对大鼠皮肤瘀斑治疗中，可显著加快皮 肤瘀斑的消散与好转；对大鼠外伤性软组织损伤的治疗中，可明显改善伤肢损伤程度， 减轻创伤局部组织瘀血、肿胀及炎细胞浸润等病理改变；

2、本发明药物有明显的抗炎作用，对巴豆油致小鼠耳肿胀、角叉菜胶致大鼠足肿 胀有显著的抑制作用；

3、本发明药物有较好的镇痛作用，对小鼠热刺激甩尾法和醋酸扭体法引起的疼痛 反应有显著的抑制作用；

4、本发明药物有活血化瘀的作用，能够显著降低血液流变性障碍大鼠的热沉蛋白 含量，并使(不同模型动物)血浆粘度或全血粘度下降，对醋酸所致腹腔毛细管通透性 升高均有抑制作用。

本发明具有剂型先进，工艺简便，作用迅速等特点。气雾剂中的抛射剂具有明显的 制冷作用，在保证疗效的基础上，提升了产品质量，扩大了受益人群，新剂型、新辅料、 新工艺的采用，使产品质量更加安全、稳定、可控。

下面实施例均用于进一步说明但不作为本发明范围的限制。下述实验例中所述“本

发明药物”为实施例3制备的药品。

实验例1抗软组织损伤的作用

1.对钳夹致大鼠皮肤瘀斑的治疗作用

1.1材料

动物：SD大鼠，清洁级，雄性，体重190～210g，由中国科学院遗传与发育生物学 研究所动物中心提供。合格证号：SCXK(京)2002-0006。

药物与试剂：本发明药物；空白基质均由甘肃奇正藏药有限公司提供；扶他林，北 京诺华制药有限公司生产。

1.2方法

动物背部脱毛，将大鼠背部先剪去较长的毛发，再涂上适量脱毛剂(20％硫化钡) 3-4分钟后用温水洗净，脱毛面积约5cm×6cm。24h后用老虎钳夹大鼠脱毛区皮肤，以 造成皮下出血为度，面积为4cm×3cm。60只大鼠造模后，随机分为模型对照组(给基 质)，阳性药物扶他林组(12mg/kg)，本发明药物高(2.4g生药/kg)、中(1.2g生药/kg)、 低剂量组(0.6g生药/kg)。造模后12h开始经皮给药，将药物涂布于大鼠脱毛区域，需 要时用薄膜覆盖并用胶带环绕固定，连续给药5天，每天1次。给药期间，经常用电动 刀去毛，必要时再用脱毛剂脱毛(以下其他经皮给药试验脱毛方法同上)。每天给药时 通过触摸和肉眼观察评价肿胀和瘀斑消退情况，并测量剩余瘀斑面积，按下表进行记分， 以总分为其瘀斑严重程度指标，结果进行组间t检验。

给药剂量的设置：

临床拟用剂量为：每日每公斤人用量：2.7g÷60kg＝0.045g(生药)/kg。

以体重折算：

大鼠，高剂量相当临床拟用剂量的53.3倍，为2.4g(生药)/kg；中剂量相当临床拟 用剂量的26.6倍，为1.2g(生药)/kg；低剂量相当临床拟用剂量的13.3倍，为0.6g(生 药)/kg。

以体表面积折算：

大鼠，高剂量相当临床拟用剂量的8.3倍，中剂量相当临床拟用剂量的4.15 倍，低剂量相当临床拟用剂量的2.1倍。

[高剂量：2.7g(生药)÷56(系数)÷0.2＝0.241g(生药)/kg，2g(生药)/kg÷0.241＝ 8.3(倍)]

创伤性瘀斑评分标准

1.3结果

本发明药物高、中剂量(2.4g生药/kg、1.2g生药/kg)在给药后第1天～第5天 对大鼠皮肤瘀斑的治疗有明显效果(与模型组比较，P＜0.05，P＜0.01)；本发明药物低 剂量(0.6g生药/kg)在给药后第2天～第5天时，皮肤瘀斑与模型组相比也有显著改 善(P＜0.05)。结果见表1。

表1对大鼠创伤性瘀斑的影响

注：与模型组相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

2.对击伤器致大鼠软组织损伤的治疗作用

2.1材料

动物：SD大鼠，清洁级，雄性，体重190～210g，由北京大学医学部实验动物科 学部提供。合格证号：SCXK(京)2002-0001。

药物、试剂与仪器：本发明药物；空白基质均由甘肃奇正藏药有限公司提供；扶他 林，北京诺华制药有限公司生产。

本发明药物(4.28g生药/g)，由甘肃奇正藏药有限公司提供；扶他林，北京诺华制 药有限公司；甲醛：北京市旭东化工厂生产，配成10％的浓度备用；乙醇：北京化工厂 生产，配成60％、70％、80％、95％、100％的浓度备用；二甲苯：北京化工厂生产；苏木精： 北京化学试剂公司生产；伊红(曙红)：北京化工厂生产；两者各配成染液作HE染色； 切片石蜡56℃-58℃：上海华灵康复器械厂生产；中性树脂胶：上海标本模型厂生产。

自动脱水机，日本Sakura；切片机，德国Leitz；自动染色机RAH-100，日本 Sskura；光学显微镜，日本Nikon；自动照相生物显微镜BH-2，日本Olympus；自动 照相生物显微镜，德国Leica DMLK-HC；击伤器，本所血液流变学实验室自行研制。

2.2方法

先用20％硫化钡脱去大鼠一侧小腿部鼠毛，24h后用击伤器[以重物自由落下击伤大 鼠腿部肌肉，高度可调节，势能调至0.18kg·m(势能＝重物的质量×重物至肢体的高度)] 在小腿中部外侧击打一次，造成局部软组织损伤，以“皮未破而内损”为度，若合并皮 肤破损或骨折大鼠予以剔除。选择造模成功的大鼠60只，随机分为6组，即模型对照 组(给基质)，本发明药物高(2.4g生药/kg)，中(1.2g生药/kg)，低剂量(0.6g生药 /kg)组，阳性药扶他林(12mg/kg)组，均为经皮给药，连续给药5天，每天1次。给 药期间，每天观察伤肢肿胀和瘀斑等症候表现，并分级评分记录损伤指数。评分标准如 下：

0分：损伤局部完全恢复，同正常软组织。

1分：局部有轻微肿胀感，表面无出血灶。

2分：表面有肿胀感，可见有小块出血或瘀斑灶，面积0.5cm²左右。

3分：表面见明显的皮下出血、瘀斑、水肿，面积2.5cm²左右。

4分：表面见大面积出血、瘀斑、水肿，面积大于3.5cm²。

各组动物处死后解剖，取挫伤部位肌肉组织1块，固定于10％福尔马林溶液中，72 小时后取出流水冲洗，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，浸蜡包埋，切片，HE染色，中性树 脂胶封片，光学显微镜观察创伤局部组织的创伤性无菌性炎症反应等病理表现。对病理 损伤程度作出评价，作Ridit分析、照相。各组肌肉组织均附彩色显微照片。病变程度 评价标准如下：

“-”：正常肌肉组织，未见充血、淤血，肌组织未见肿胀，间质未见炎症。

“+”：肌肉组织肿胀不明显，有少量炎症细胞浸润。

“++”：肌肉组织肿胀，有炎症细胞浸润。

“+++”：部分肌肉组织肿胀，间质炎症明显。

给药剂量的设置：(同上)。

2.3结果

本发明药物高、中剂量(2.4g生药/kg、1.2g生药/kg)明显减少损伤指数值(与 模型组相比，P＜0.05，P＜0.01)。结果见表2。

创伤局部组织病理检查，肉眼观察结果：模型组大鼠肌肉组织有明显充血、淤血。 阳性药组、本发明药物高、中、低剂量组大鼠肌肉组织充血、淤血均有所减轻(与模型 组相比，P＜0.05)。Ridit分析结果见表3。

镜下观察：模型组大部分肌肉组织大面积肿胀，肌肉组织明显增粗，润盘消失，失 去正常的肌肉排列，间质有部分区域肌纤维颜色变浅，间质炎症细胞浸润以小淋巴细胞 为主，肌组织细胞有反应性增生。本发明药物高、中剂量组能够显著改善肌细胞肿胀程 度(与模型组相比，P＜0.05，P＜0.01)。见图1～图6

对肌肉肿胀程度统计，作t检验分析，结果见表4

表2对大鼠软组织损伤程度的影响

注：与模型对照相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

表3对大鼠软组织损伤病理改变的影响

注：Ridit分析，可信限下限＞0.5时，P＜0.05。

表4对大鼠肌肉肿胀程度的影响

注：与模型对照相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

实验例2抗炎作用

1.对巴豆油致小鼠耳肿胀的抗炎作用

1.1材料：

小鼠，昆明种，清洁级，雄性，体重18～22g，由中国科学院遗传与发育生物学研 究所动物中心提供，合格证号SCXK(京)2002-0006。

药物、试剂与仪器：本发明药物(4.28g生药/g)，由甘肃奇正藏药有限公司提供； 空白基质均由甘肃奇正藏药有限公司提供；醋酸泼尼松龙注射液，浙江仙琚制药股份有 限公司；无水乙醇，分析纯，北京化工厂；乙醚，分析纯，北京市红星化工厂。

电子天平，LIBROR EB-280M-22，日本岛津仪器公司。

1.2方法

小鼠60只，分层随机分为模型对照组(给基质)、本发明药物高、中、低剂量组(3.6g 生药/kg，1.8g生药/kg，0.9g生药/kg)和阳性药醋酸泼尼松龙注射液组(25mg/kg)， 其中除阳性药为腹腔注射给药外，其余均为经皮给药，连续给药3天，每天1次，末次 给药1h后，在左侧耳廓涂抹2％巴豆油(巴豆油∶乙醇∶乙醚＝0.2∶2∶7.8)50μl/ 只，4h后处死，用直径8mm的不锈钢铳铳下左右耳廓，称重，计算耳肿胀率，进行组间 t检验。耳肿胀率计算公式如下：

耳肿胀率＝(左耳重-右耳重)/右耳重×100％

给药剂量的设置：

临床拟用剂量为：每日每人拟外用贴于患处：2.7g(生药)/d/人，每日每公斤人 用量：2.7g÷60kg＝0.045g(生药)/kg。

以体重折算：

小鼠，高剂量相当临床拟用剂量的80倍，为3.6g(生药)/kg；中剂量相当临床拟用 剂量的40倍，为1.8g(生药)/kg；低剂量相当临床拟用剂量的20倍，为0.9g(生药)/kg。

以体表面积折算：

小鼠，高剂量相当临床拟用剂量的10.3倍，中剂量相当临床拟用剂量的5.17倍， 低剂量相当临床拟用剂量的2.59倍。

[高剂量：2.7g(生药)÷387.9(系数)÷0.02＝0.348g(生药)/kg，3.6g(生药)/kg ÷0.348＝10.3(倍)]

1.3结果

本发明药物高剂量(3.6g生药/kg)、中剂量(1.8g生药/kg)对耳肿胀均有显著的 抑制作用(与模型组比较，P＜0.05)。结果见表5。

表5对小鼠巴豆油耳肿胀的影响

注：与模型对照相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

2.对角叉菜胶致大鼠足肿胀的治疗作用

2.1材料

动物：SD大鼠，清洁级，雄性，体重190～210g，由北京大学医学部实验动物科 学部提供。合格证号：SCXK(京)2002-0001。

药物与试剂：本发明药物(4.28g生药/g)，由甘肃奇正藏药有限公司提供；空白 基质均由甘肃奇正藏药有限公司提供；扶他林，北京诺华制药有限公司；角叉菜胶，Sigma 公司。

2.2方法

大鼠50只，分层随机分为模型对照组(给基质)、本发明药物高、中、低剂量组(2.4g 生药/kg，1.2g生药/kg，0.6g生药/kg)和阳性药扶他林组(1.2g膏/kg相当12mg双 氯芬酸钠/kg)，均为经皮给药，连续给药3天，每天1次，末次给药1h后，在其右后 肢足跖部皮下注射1％的角叉菜胶100μl，分别于注射后1h，2h，4h，6h用自制皮尺测 量肿胀足跖部周长，计算足肿胀率，进行组间t检验。计算公式如下：

足肿胀率＝(注射后足跖周长-注射前足跖周长)/注射前足跖周长×100％

给药剂量的设置：(同上)

2.3结果

本发明药物高、中、低剂量(2.4g生药/kg、1.2g生药/kg、0.6g生药/kg)均能 显著降低注射后1h，2h，4h，6h的足肿胀率(与模型组比较，P＜0.05，P＜0.01)。结果 见表6。

表6对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响

注：与模型对照相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

实验例3镇痛作用

1.对小鼠热甩尾的镇痛作用

1.1材料

小鼠，昆明种，清洁级，雄性，体重18～22g，由中国科学院遗传与发育生物学研 究所动物中心提供，合格证号：SCXK(京)2002-0006。

药物与试剂：本发明药物(4.28g生药/g)，由甘肃奇正藏药有限公司提供；空白基 质均由甘肃奇正藏药有限公司提供；扶他林，北京诺华制药有限公司。

1.2方法

小鼠60只，分层随机分为正常对照组(给基质)、本发明药物高、中、低剂量组(3.6g 生药/kg，1.8g生药/kg，0.9g生药/kg)，阳性药扶他林组(1.2g膏/kg相当于12mg双 氯芬酸钠/kg)。经皮给药。给药前先用秒表测定各小鼠的痛阈(小鼠自尾尖浸入50℃ 温水中至尾部甩起的时间，以下称甩尾潜伏期)，单次给药后1h，2h，4h，6h分别测定 甩尾潜伏期，计算镇痛率，进行组间t检验。

镇痛率＝(甩尾潜伏期-痛阈)/痛阈×100％

给药剂量的设置：(同上)。

1.3结果

本发明药物高、中剂量(3.6g生药/kg、1.8g生药/kg)给药后1h～6h，甩尾潜伏 期延长(与对照组比较，P＜0.05，P＜0.01)，镇痛效果显著，低剂量(0.9g生药/kg)给 药后2h～6h，甩尾潜伏期延长(与对照组比较，P＜0.05，P＜0.01)。结果见表7。

表7对小鼠热甩尾的镇痛作用

注：与模型对照相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01

2.对小鼠醋酸扭体的影响

2.1材料

小鼠，昆明种，SPF级，雄性，体重18～22g，由北京大学医学部实验动物科学部 提供，合格证号：SCXK(京)2002-0001。

药物与试剂

本发明药物(4.28g生药/g)，由甘肃奇正藏药有限公司提供；空白基质均由甘肃 奇正藏药有限公司提供；扶他林，北京诺华制药有限公司。醋酸，分析纯，北京化工厂。

2.2方法

小鼠60只，分层随机分为模型对照组(给基质)、本发明药物高、中、低剂量组(3.6g 生药/kg，1.8g生药/kg，0.9g生药/kg)，阳性药扶他林组(12mg/kg)，经皮给药。单 次给药1h后，腹腔注射0.7％醋酸溶液0.1ml/10g，记录给醋酸后15min内的扭体次数。 进行组间t检验。

给药剂量的设置：(同上)。

2.3结果

本发明药物高、中剂量(3.6g生药/kg、1.8g生药/kg)均能明显减少小鼠扭体次 数(与模型组比较，P＜0.05)，显示镇痛作用。结果见表8。

表8对小鼠醋酸扭体的影响

注：与模型对照相比，^*P＜0.05。

实验例4活血化瘀作用

1.对足肿胀大鼠血液流变性的影响

1.1材料

动物：SD大鼠，清洁级，雄性，体重190～210g，由北京大学医学部实验动物科 学部提供。合格证号：SCXK(京)2002-0001，

药物、试剂与仪器：本发明药物(4.28g生药/g)，由甘肃奇正藏药有限公司提供； 空白基质均由甘肃奇正藏药有限公司提供；扶他林，北京诺华制药有限公司，角叉菜胶， Sigma公司。

全血粘度计，LBY-N6A，北京普力生仪器公司生产；血小板聚集仪，DIC-PA3210， 日本产；高速毛细管离心机，KH-120A，日本产；离心机，LXZ-II，上海医用分析仪器 厂生产；

1.2方法

后肢足跖部皮下注射1％角叉菜胶造模法：大鼠61只，分层随机分为模型对照组(给 基质)、本发明药物高、中、低剂量组(2.4g生药/kg，1.2g生药/kg，0.6g生药/kg) 和阳性药扶他林组(1.2g膏/kg相当12mg双氯芬酸钠/kg)，均为经皮给药，另设正常 对照组10只。连续给药6天，每天1次，第5次给药1h后，在其右后肢足跖部皮下注 射1％角叉菜胶100μl，末次给药后1h，进行血小板聚集及血液流变学指标测定：

大鼠麻醉后，经腹主动脉取血，用3.8％枸橼酸钠(1∶9)抗凝，用离心机制成富 血小板血浆和贫血小板血浆后，按比例用血小板聚集仪测定血小板聚集百分率；另取血 液置旋转粘度计的测定杯中，测定不同切变率下的全血粘度；用上述贫血小板血浆吸入 全血粘度计的毛细管中，测定37℃时的血浆粘度；用毛细管吸取血液后高速离心5分钟， 用红细胞压积计数板读取压积值；用读完压积值的毛细管经处理后，用计数尺量出热沉 蛋白的含量。

给药剂量的设置：(同上)

1.3结果

后肢足跖部皮下注射1％角叉菜胶造模法：不同剂量的本发明药物均能显著降低模型 大鼠的热沉蛋白含量(与模型对照组相比，P＜0.05，P＜0.01)；本发明药物高、中剂量 显著降低血浆粘度(与模型对照组相比，P＜0.05)。见表9

2.对软组织损伤大鼠血液流变性的影响

2.1材料：

动物：SD大鼠，清洁级，雄性，体重190～210g，由北京大学医学部实验动物科学 部提供。合格证号：SCXK(京)2002-0001

药物、试剂与仪器：本发明药物(4.28g生药/g)，由甘肃奇正藏药有限公司提供； 空白基质均由甘肃奇正藏药有限公司提供；扶他林，北京诺华制药有限公司。

全血粘度计，LBY-N6A，北京普力生仪器公司生产；血小板聚集仪，DIC-PA3210， 日本产；高速毛细管离心机，KH-120A，日本产；离心机，LXZ-II，上海医用分析仪器 厂生产；击伤器，本所血液流变学实验室自行研制。

2.2方法：

击伤器致软组织损伤造模法：先用20％硫化钡脱去大鼠一侧小腿部鼠毛，24h后用击 伤器[以重物自由落下击伤大鼠腿部肌肉，高度可调节，势能调至0.18kg·m(势能＝重物 的质量×重物至肢体的高度)]在小腿中部外侧击打一次，造成局部软组织损伤，以“皮 未破而内损”为度，若合并皮肤破损或骨折动物予以剔除。选择造模成功的大鼠60只， 分层随机分为模型对照组(给基质)，本发明药物高、中、低剂量组(2.4g生药/kg，1.2g 生药/kg，0.6g生药/kg)和阳性药扶他林组(1.2g膏/kg相当于12mg双氯芬酸钠/kg)。 除另设正常对照组10只大鼠外，其余各组经皮连续给药5天，每天1次，末次给药1h 后，进行血小板聚集及血液流变学指标测定(方法同1.2)

2.3结果：

击伤器致软组织损伤造模法：本发明药物高剂量(2.4g生药/kg)能显著降低切变 率为10/s、50/s时的全血粘度(与模型组相比，P＜0.05)，本发明药物高、中剂量(2.4g 生药/kg，1.2g生药/kg)能降低热沉蛋白的含量(与模型组相比，P＜0.01)。结果见表 10。

表9对角叉菜胶致大鼠血小板聚集及血液流变性障碍的影响

注：与模型对照相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

表10对软组织损伤大鼠血小板聚集及血液流变性障碍的影响

注：与模型对照相比，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

实验例5制剂研究

1、制剂成型性研究

本品为70％乙醇中药提取物，为了改善药物与皮肤的亲和性，我们对药液成型性进行 了如下研究：

根据预试验，将聚维酮、羟丙甲纤维素用70％乙醇配置成适宜浓度进行配置，并观察 其溶解性、对喷射角的影响、并对使用后的感觉进行主观评价。结果见表11

表11制剂成型性研究

注：PVP(聚维酮)，HPMC(羟丙基甲基纤维素)

分析与结果：由表11可知，喷射角大小随着药液黏度的增加而变小，结合溶解性和 使用主观评价，PVP(聚维酮)系列中K₃₀用量3％较为适宜。

本品为含醇溶液，药物使用后干燥较快，易使皮肤干燥，不利于药物的进一步吸收。 为了使药物与皮肤充分接触，提高患者舒适感，我们进行了保湿性试验，结果见表12.

表12保湿性研究

综合以上结果：我们选择PVP(聚维酮)3％，甘油0.5％为药液成型辅料的最佳配比。

2、抛射剂

气雾剂的喷射速率是产品的主要技术参数，喷射速率受抛射剂用量的直接影响，为了 确定处方抛射剂的最佳用量，进行如下设计：对抛射剂用量设计了7个梯度，在相同试 验条件下对比各考察指标的变化，结果见表13。

表13抛射剂用量对产品的影响

分析与结论：由上表13分析，随着抛射剂用量的增加，喷于皮肤的药量逐渐减小， 用药量便于控制，适用性增强。由于抛射剂与药物有一定的溶解量，低于或高于溶解临 界值均能影响产品外观和使用。综合评价，最佳抛射剂配比为：药液∶抛射剂＝40∶11 (ml∶g)。

3、抛射剂的的选择：

中药提取物的性质受药材采收时间、产地等多种因素的影响，结合未来生产的可操 作性，采用药液液用体积，抛射剂用重量的方法对药物与抛射剂的相容性进行研究。

(1)二甲醚对药物的影响

结合二甲醚和HFC-134a的理化性质，我们量取药液20ml，分别充入不同量的抛射剂， 对比二甲醚和HFC-134a与药物的相溶性，试验结果见表14。

表14抛射剂与药物相溶性实验

由表14分析可知：

①二甲醚能与药液互溶，但随着二甲醚的量的增加，药物溶解性发生改变，药液中 部分成分析出。

②HFC-134a与药液有一定的溶解度，随着二甲醚的量的增加，体系出现分层，上层 为溶解了部分HFC-134a的澄清药液，下层为过量的HFC-134a。

(2)HFC-134a对药物的影响

根据抛射剂相溶性试验，取适量药液加入不同量HFC-134a，观察抛射剂用量对药液 溶解性、体系饱和压力的影响，结果见表15

表15HFC-134a与药物相溶性实验

备注：本品饱和压力、分层时间均是在药液充分振摇后测定。4号试验抛射剂溶解量最 大，故此时所用抛射剂量可作为在临界参考。

分析与结论：由上表分析可知，抛射剂的饱和蒸气压无明显变化，根据其理化性质， 饱和蒸汽压只受外界温度的影响，随着温度的升高，饱和蒸汽压相应增大。由于抛射剂 特有的理化性质，包装罐内压始终大于外部压力，药物与抛射剂混匀的条件下，少量的 抛射剂即可将药物完全喷出，不会出现残留。根据抛射剂与药液量效关系，HFC-134a与 药物相溶性较好。

附图说明：

图1：HE染色10×40，对照组，大鼠肌肉组织，损伤肌肉组织正常，间质未见炎症

图2：HE染色10×40模型组，大鼠损伤肌肉组织，损伤肌肉组织明显肿胀，间质 炎症细胞浸润

图3：HE染色10×40阳性药组，大鼠损伤肌肉组织，损伤肌肉组织间质有轻度炎 症

图4：HE染色10×40本发明药物高剂量组，大鼠损伤肌肉组织，损伤肌肉组织及炎 症明显减轻

图5：HE染色10×40本发明药物中剂量组，鼠损伤肌肉组织，损伤肌肉组织及炎症 减轻

图6：HE染色10×40本发明药物低剂量组，大鼠损伤肌肉组织，损伤肌肉组织间质 有轻度炎症

下述实施例均能实现上述实验例的效果。

具体实施方式

实施例1：

原料药组成：

独一味10g、棘豆5g、姜黄30g、花椒15g、水牛角10g、水柏枝30g、红花1g、冰 片1g、樟脑1g；

辅料为：

聚维酮6g、甘油2g、吐温-809g、四氟乙烷30g。

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加60％乙醇回流提取2次，每 次0.5小时，溶剂量每次8倍，合并煎液，滤过，浓缩成1.05-1.10(60℃)的清膏，备 用；冰片、樟脑、甘油、吐温80、聚维酮用60％乙醇溶解，备用。将上述溶液与清膏合 并，加乙醇使含醇量为40％-50％，共制1000ml，混匀，静置，滤过、灌装，封口，充入 四氟乙烷(HFC-134a)即得。

实施例2：

原料药组成：

独一味12g、棘豆4g、姜黄20g、花椒10g、水牛角11g、水柏枝25g、红花1.5g、 冰片1.5g、樟脑2g。

辅料为：

聚维酮7g、甘油1.5g、吐温-8020g、四氟乙烷40g。

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加85％乙醇回流提取1次，提 取2.5小时，溶剂量每次6倍，合并煎液，滤过，浓缩成1.20-1.25(60℃)的清膏，备 用；冰片、樟脑、甘油、吐温80、聚维酮用40％乙醇溶解，备用。将上述溶液与清膏合 并，加乙醇使含醇量为50％-60％，共制1000ml，混匀，静置，滤过、灌装，封口，充入 四氟乙烷(HFC-134a)即得。

实施例3：

原料药组成：

独一味7g、棘豆6g、姜黄20g、花椒15g、水牛角8g、水柏枝25g、红花1.5g、冰 片1.5g、樟脑2g。

辅料为：

聚维酮3g、甘油3g、吐温-8040g、四氟乙烷40g。

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加70％乙醇回流提取3次，每 次1小时，溶剂量每次14倍，合并煎液，滤过，浓缩成1.00-1.05(60℃)的清膏，备 用；冰片、樟脑、甘油、吐温80、聚维酮用70％乙醇溶解，备用。将上述溶液与清膏合 并，加乙醇使含醇量为70％-80％，共制1000ml，混匀，静置，滤过、灌装，封口，充入 四氟乙烷(HFC-134a)即得。

实施例4：

原料药组成：

独一味10g、棘豆5g、姜黄30g、花椒15g、水牛角10g、水柏枝30g、红花1g、冰 片1g、樟脑1g；

辅料为：

聚维酮6g、甘油2g、吐温-809g、四氟乙烷30g。

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加70％乙醇浸泡24小时，用 10倍药材重量的70％乙醇，3ml/kg·min渗漉，收集渗漉液，浓缩成1.00-1.05(60℃) 的清膏，备用；冰片、樟脑、甘油、吐温80、聚维酮用70％乙醇溶解，备用。将上述溶 液与清膏合并，加乙醇使含醇量为60％-70％，灌装，封口，充入四氟乙烷(HFC-134a)即得。

实施例5：

原料药组成：

独一味12g、棘豆4g、姜黄20g、花椒10g、水牛角11g、水柏枝25g、红花1.5g、 冰片1.5g、樟脑2g。

辅料为：

聚维酮7g、甘油1.5g、吐温-8020g、四氟乙烷40g。

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加50％乙醇浸泡72小时，用 5倍药材重量的50％乙醇，5ml/kg·min渗漉，收集渗漉液，浓缩成1.10-1.15(60℃) 的清膏，备用；冰片、樟脑、甘油、吐温80、聚维酮用50％乙醇溶解，备用。将上述溶 液与清膏合并，加乙醇使含醇量为75％-85％，灌装，封口，充入四氟乙烷(HFC-134a)即得。

实施例6：

原料药组成：

独一味7g、棘豆6g、姜黄20g、花椒15g、水牛角8g、水柏枝25g、红花1.5g、冰 片1.5g、樟脑2g。

辅料为：

聚维酮3g、甘油3g、吐温-8040g、四氟乙烷40g。

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加40％乙醇浸泡12小时，用 12倍药材重量的40％乙醇，3ml/kg·min渗漉，收集渗漉液，浓缩成1.20-1.25(60℃) 的清膏，备用；冰片、樟脑、甘油、吐温80、聚维酮用40％乙醇溶解，备用。将上述溶 液与清膏合并，加乙醇使含醇量为60％-70％，灌装，封口，充入四氟乙烷(HFC-134a)即得。

实施例7：

原料药组成：

独一味6g、棘豆3g、姜黄15g、花椒9g、水牛角6g、水柏枝15g、红花0.2g、冰片 0.4g、樟脑0.4g。

辅料为：

聚维酮5g、甘油0.8g、四氟乙烷46g。

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加70％乙醇回流提取3次，每 次1小时，溶剂量每次10倍，合并煎液，滤过，浓缩成1.00-1.05(60℃)的清膏，备 用；冰片、樟脑、甘油、聚维酮用70％乙醇溶解，备用。将上述溶液与清膏合并，加乙醇 使含醇量为60％-70％，共制1000ml，混匀，静置，滤过、灌装，封口，充入四氟乙烷(HFC-134a) 即得。

实施例8：

原料药组成：

独一味15g、棘豆10g、姜黄50g、花椒15g、水牛角12g、水柏枝35g、红花2g、冰 片0.5g、樟脑0.5g。

辅料为：

聚维酮8g、甘油4g、四氟乙烷85g。

将独一味、棘豆、姜黄、花椒、水牛角、水柏枝、红花加65％乙醇回流提取3次，每 次1小时，溶剂量每次6倍，合并煎液，滤过，浓缩成1.25-1.30(60℃)的清膏，备用； 冰片、樟脑、甘油、聚维酮用70％乙醇溶解，备用。将上述溶液与清膏合并，加乙醇使含 醇量为50％-60％，共制1000ml，混匀，静置，滤过、灌装，封口，充入四氟乙烷(HFC-134a) 即得。

实施例9：

原料药组成：

独一味10g、棘豆5g、姜黄30g、花椒15g、水牛角10g、水柏枝30g、红花1g、冰 片1g、樟脑1g；

上述组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成软膏剂。

实施例10：

原料药组成：

独一味12g、棘豆4g、姜黄20g、花椒10g、水牛角11g、水柏枝25g、红花1.5g、 冰片1.5g、樟脑2g。

上述组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成油膏剂。

实施例11：

原料药组成：

独一味7g、棘豆6g、姜黄20g、花椒15g、水牛角8g、水柏枝25g、红花1.5g、冰 片1.5g、樟脑2g。

上述组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成片剂。