一种恒温高压静电喷雾装置及利用其制备聚合物载药纳米颗粒的方法

摘要

本发明公开了恒温高压静电喷雾装置及利用其制备聚合物载药纳米颗粒的方法。该装置包括轴流注射泵、注射器、金属毛细管式注射器针头、高压电源、粉末接收板及恒温控制装置。聚合物载药纳米颗粒的制备方法，即将聚合物和药物等活性成分共同溶解于同一溶剂调配成共溶电喷溶液；再将所得的共溶电喷溶液装入注射器并安装在轴流注射泵上，接通电加热膜的电源，温度升到40℃-80℃后在高压电场下进行高压静电喷雾，最终得载药聚合物纳米颗粒。本发明由于在电喷过程中加入自动恒温控制装置，因此能够单步电喷制备出载药聚合物微纳米粒，制备过程简单、调控容易，适合工业化生产；所得的载药聚合物微纳米颗粒药物分散性好，控释性能满足设计要求。

说明书

技术领域

    本发明属聚合物载药纳米粒的制备领域，特别是涉及一种恒温高压静电喷雾装置及利用其制备聚合物载药纳米颗粒的方法。

背景技术

近年来，由于纳米技术的热潮，应用高压静电喷雾技术制备功能微、纳米粒的报道越来越多。研究人员试图将各种各样的聚合物材料（包括天然的与合成的高分子、蛋白质、甚至小分子如卵磷脂等）通过高压静电喷雾工艺制备成微、纳米粒，发挥材料在纳米尺度下的功能效应。

聚合物基载药微、纳米粒由于其表面积大、药物分散性能好，能够降低药物的刺激作用或毒副作用，改善药物的溶解性能和透膜性能，增强药物的靶向性，提高其生物利用度等优势，是全球普遍关注的新型给药系统。相应各种各样的载药微、纳米粒技术层出不穷，这些技术普遍存在一些一个或几个下述问题：（1）制备工艺复杂；（2）耗时；（3）工业化困难；（4）涉及多种设备、设施；（5）常常必须依靠温度的变化、或者高剪切力去实现制备，加工过程影响药物稳定性；（6）调控粒径困难等。

高压静电喷雾技术是一种自上而下(top-down)的纳米制造技术，通过外加电场力克服喷头尖端液滴的液体表面张力和粘弹力而形成射流，在静电斥力、库仑力和表面张力共同作用下，液滴被雾化粉碎，根据溶剂挥发或熔体冷却情况，在接收端得到微、纳米粒或者薄膜。该技术工艺过程简单、操控方便、选择材料范围广泛、可控性强、并且可以通过喷头设计制备具有微观结构特征的微纳米粒。 

但是到目前为止，文献报道应用高压静电喷雾制备微、纳米粒子都是通过热空气、热氮气干燥，或者在接收端采用不良溶剂的凝固浴获得颗粒的。采用这样的收集方法，过程相对繁琐、操作复杂，影响颗粒理化性能的因素增多。

 

发明内容

本发明的目的为了解决上述所存在的技术问题而提供一种恒温高压静电喷雾工艺装置及利用该装置进行单步直接制备载药聚合物载药纳米颗粒的方法。

利用本发明的装置制备所得的载药聚合物纳米粒，药物分散性好，控释性能满足设计要求的微纳米粒给药系统。

本发明的技术方案

一种恒温高压静电喷雾工艺装置，包括轴流注射泵、高压电源，粉末接收板，自动恒温控制装置、注射器及注射器针头；

所述的高压电源通过鳄鱼钳与注射器的注射针头相连；高压电源与粉末接收板共同接地；

所述的自动恒温控制装置包括包裹在注射器的储液器管外的柔性电加热膜和温度调节器，由温度调节器调控电加热膜进行加热或停止加热，使注射器内的液体保持恒温。即当温度低于设定温度值1℃时，温度调节器自动调控电加热膜加热；当温度到达设定温度值时，温度调节器自动关闭电加热膜停止加热。

所述的柔性电加热膜外面还设有隔热套，具体如2所示，所述的隔热套为耐热石棉阻燃材料。

所述的注射器通过轴流注射泵控制注射器内的溶液通过注射针头，再在高压电场的作用下，向粉末接收板喷雾。

所述的高压电源能提供0～60kV的静电高压，所述的注射针头的内径为0.1～1.0mm；所述的注射针头的喷口与粉末接收板的距离为15～30cm。

上述的一种恒温高压静电喷雾工艺装置，其工作路线如下：

在注射器中加入溶/融液，然后安装在轴流注射泵上，接通加热膜的电源，温度调节器设定温度，当注射器内溶/融液的温度到设定值后，即可以开始进行高压静电喷雾过程。

利用上述的一种恒温高压静电喷雾装置进行载药聚合物纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：

（1）、将聚合物和药物等活性成分共同溶解于同一溶剂中，调配成共溶电喷溶液；

所述的聚合物为优特奇、乙基纤维素或、聚乳酸、ε-聚己内酯、壳聚糖等各种在生物医药领域常用聚合物；

所述的药物为双氯芬酸钠、扑热息痛或、豆腐果甙、齐墩果酸、阿霉素、胰岛素等各种化学药物、中草药活性提取物以及多肽蛋类药物；

所述的溶剂为乙醇水溶液或甲醇与N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）组成的混合溶剂等的药物与聚合物的良性溶剂；

（2）、将步骤（1）所得的共溶电喷溶液装入注射器，然后安装在轴流注射泵上，接通柔性电加热膜的电源，当温度升到40～80℃后，在高压电场下进行高压静电喷雾，最终得载药聚合物纳米颗粒；

上述的高压喷雾过程控制电压6～20kV，电喷液的流速为1.0～4.0mL/h，注射针头的喷口与粉末接收板距离为25cm, 电压8kV，环境温度为(12±1)℃，环境湿度为67±4%。

本发明的有益技术效果

利用本发明的一种恒温高压静电喷雾装置来进行载药聚合物纳米粒的制备方法，由于在电喷过程中加入自动恒温控制装置，因此能够单步电喷制备出载药聚合物微纳米粒，制备过程简单、调控容易，适合工业化生产；所制备的载药聚合物微纳米粒的药物分散性好，控释性能满足设计要求。

附图说明

图1、恒温高压静电喷雾装置示意图，其中 1为轴流注射泵、2为注射器、3为

高压电源、4为温度调控器、5为粉末接收板； 

图2、恒温高压静电喷雾装置中注射器的储液管外包电加热膜及隔热套的结构示

意图；

图3a、载双氯芬酸钠的优特奇Eudragit L100电喷纳米颗粒的扫描电镜；

图3b、载双氯芬酸钠的优特奇Eudragit L100电喷纳米颗粒的颗粒直径分布；

图4、载药纳米粒体外结肠靶向释药特征图；

图5、药物释放完后的乙基纤维素纳米粒扫描电镜图。

具体实施方式

下面通过具体实施例并结合附图对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。即这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。另外，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

本发明所用的仪器

场扫描电镜S-4800（日本Hitachi公司）

偏光显微镜，XP-700型（上海长方光学仪器厂）；

偏光显微镜与数码相机（PowerShot 640，日本佳能）直接相连；

RCZ-8A智能溶出实验仪（天津大学无线电厂）；

UV-2102 PC型紫外可见分光光度计（尤尼柯上海仪器有限公司）；

本发明实施例中制备聚合物微纳米颗粒方法所用的装置，即恒温高压静电喷雾装置中：

高压电源为ZGF2000型，上海苏特电器有限公司生产；

微量注射泵，KDS100, 美国Cole-Parmer^?公司生产；

粉末接收板采用铝箔包裹板，长宽高为200cm×200cm×200cm，厚1mm。

实施例1

一种恒温高压静电喷雾工艺装置，具体如图1所示，包括轴流注射泵1、高压电源3，粉末接收板5，注射器2、温度调节器4及注射器针头6；

高压电源3通过鳄鱼钳与注射器2的注射器针头6相连；

高压电源3与粉末接收板5共同接地；

所述的注射器2的储液管21的外面包裹柔性电加热膜22，所述的电加热膜外面还包裹隔热套23，其结构示意图如图2所示。所述的隔热套23为石棉阻燃材料；

由温度调节器4调控柔性电加热膜22进行加热或停止加热。即当温度低于设定温度值1℃时，温度调节器4自动调控电加热膜22进行加热；当温度到达设定温度值时，电加热膜22停止加热；

所述的高压电源3能够提供0～60kV的静电高压；所述的注射器针头6为

削平5号不锈钢针头，内径为0.5mm；所述的注射器针头6与粉末接收板5的距离为15～30cm。

实施例2

利用实施例1所述的装置，将载双氯芬酸钠的优特奇Eudragit L100静电喷雾制备载药纳米颗粒的方法，包括如下步骤：

（1）、共溶电喷溶液的配制

将8.0g 优特奇粉末和1.0g 双氯芬酸钠溶解于100毫升甲醇与DMAc的混合溶剂中，磁力搅拌1小时后即成透明共溶电喷溶液；

混合溶剂中甲醇与N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）的体积比，即甲醇：DMAc为8：2；

（2）、将步骤（1）所得的共溶电喷溶液控制在温度为50℃条件下进行高压静电喷雾，最终得到载双氯芬酸钠的优特奇Eudragit L100微纳米颗粒；

高压喷雾过程控制注射器内溶液的流速为2.0mL/h，粉末接收板离注射针头的喷口距离为25cm ,电压8 kV，环境温度为(12±1)℃，环境湿度为67±4%。

采用场扫描电镜（FESEM）对上述所得的载双氯芬酸钠的优特奇微纳米颗粒的形态观察与直径分布进行观察，表面喷碳后结果如图3a，图3b所示；采用Image J软件对纤维直径分布进行统计分析，所制备的载双氯芬酸钠的优特奇Eudragit L100微纳米颗粒直径分布比较宽散,但94%的颗粒直径在2微米以下。

对上述所得的载双氯芬酸钠的优特奇微纳米颗粒的药物体外释放特征进行研究，即按中国药典2005版附录ⅩD释放度测定第二法浆法，采用RCZ-8A智能溶出实验仪（天津大学无线电厂）进行体外溶出试验。转速50 rpm，温度为37±0.1°C，前2小时采用pH1.0的盐酸溶液模拟人工胃液，然后采用pH6.8的磷酸盐缓冲溶液模拟人工肠液进行体外溶出试验，粉末100mg置于600ml溶出介质中，考察载药优特奇微纳米粒中药物的体外溶出特征，并与原料药粉末进行对比。按预定时间取样5mL，0.22 μm微孔滤膜过滤，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜介质。对样品适当稀释后采用UV-2102 PC型紫外可见分光光度计（尤尼柯上海仪器有限公司）在λ=276 nm处进行紫外测定，计算药物溶出量和累积溶出百分比，重复6次。结果如图4所示。从图4中可以看出，药物在体外具有良好的结肠靶向释放特征，在前两个小时释放为3.2%，在模拟人工肠液中则能够缓慢恒定释放。

实施例2

利用实施例1所述的装置制备载扑热息痛的乙基纤维素电喷纳米颗粒的方法，包括如下步骤：

（1）、共溶电喷溶液的配制

将6.0g乙基纤维素粉末和1.0g 扑热息痛溶解于100毫升75%的乙醇水溶液中，磁力搅拌1小时后即成透明共溶电喷溶液；

（2）、将步骤（1）所得的共溶电喷溶液控制在温度为50℃条件下进行高压静电喷雾，最终得到载扑热息痛的乙基纤维素微纳米颗粒；

高压喷雾过程控制注射器内溶液的流速为1.0 mL/h，粉末接收板离注射针头的喷口距离为25cm ,电压10kV。

对上述所得的载扑热息痛的乙基纤维素微纳米颗粒的药物体外释放特征进行研究，即按即按中国药典2005版附录ⅩD释放度测定第二法浆法，采用RCZ-8A智能溶出实验仪（天津大学无线电厂）进行体外溶出试验。转速50rpm，温度为37±0.1℃，前2小时采用pH1.0的盐酸溶液模拟人工胃液，然后采用pH6.8的磷酸盐缓冲溶液模拟人工肠液进行体外溶出试验，粉末100mg置于600ml溶出介质中，考察载扑热息痛的乙基纤维素微纳米颗粒中药物的体外溶出特征，并与原料药粉末进行对比。按预定时间取样5mL，0.22 μm微孔滤膜过滤，得到溶出液样品，并立刻补充同体积等温新鲜介质。对样品适当稀释后采用UV-2102 PC型紫外可见分光光度计（尤尼柯上海仪器有限公司）在λ=276 nm处进行紫外测定，计算药物溶出量和累积溶出百分比，重复6次。结果表明在24小时内，纳米粒能够能够缓慢恒定释放其中87.3%的药物。药物释放24小时后，对乙基纤维素载药纳米粒子进行场扫描电镜观察，结果如图5所示。从图5中可以看出，药物通过扩散机制从乙基纤维素聚合物基材中释放，由于药物的释放，乙基纤维素颗粒开裂，并且乙基纤维素分子由于疏水作用，自动卷曲成更小的纳米粒子。

以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。