一种中药丹墨胶囊的制备及质量控制方法

摘要

本发明涉及一种治疗慢性肾脏疾病的中药丹墨胶囊的制备及质量控制方法，该中药复方制剂是由墨旱莲、女贞子、丹参、金银花、益母草、地黄、茜草、地骨皮和全蝎9味中药组方而成。本发明丹墨胶囊的制备方法是采用水提醇沉前处理，一步制粒成型胶囊内容物颗粒，最后进行胶囊填充、分装及外包装。质量控制方法建立了墨旱莲、女贞子、丹参、金银花4味药材的薄层鉴别，高效液相法测定丹酚酸B的含量。与原有的制剂工艺及质量标准相比，本发明所制备的中药丹墨胶囊为1号胶囊，提高患者服药的依从性；同时提高了胶囊的防潮性；有效性成分丹酚酸B含量也得到大幅度提高，同时提高了制剂的质量标准。

说明书

技术领域

本发明属于中药制剂领域，涉及一种治疗慢性肾脏疾病的中药丹墨胶囊的制备及其质量控制方法。

背景技术

慢性肾小球肾炎及肾病综合征是严重危害人民身体健康的自身免疫反应性疾病和常见病。该类疾病的主要西医治疗方案为对症治疗，其中包括激素治疗，但该方案的不良反应大、疗程长、治愈易复发。我国学者在长期治疗实践中发展了独创的中西医治疗方法，取得了比单纯西医治疗更好的疗效。但这些中医治疗多以方剂为主，缺乏使用方便、有效的中成药。开发这类中成药将极大地促进这类严重危害人民身体健康的肾脏疾病的治疗。

医院制剂丹墨胶囊的处方为我院肾内科叶任高教授几十年临床经验反复修改组成的经验方。通过多年临床应用，对慢性肾炎、隐匿性肾炎，以肾虚为主，肾病综合症(用于大剂量激素时使用)治疗效果显著，疗效确切，有效率达95％以上。深受医生和患者的欢迎。

丹墨胶囊是由墨旱莲、女贞子、丹参、金银花、益母草、地黄、茜草、地骨皮、和全蝎组方而成，原有丹墨胶囊作为医院制剂的生产工艺简单，没有进行过生产工艺优化，不适合工业化生产；原有制剂分装用的空硬胶囊为0号胶囊，体积较大，难以吞咽，患者服用不方便，用药依从性较差；原有胶囊的防湿性差，质量标准仅有微生物检查项，无组分鉴别和含量测定项，不利于丹墨胶囊的质量控制。因此我们对该品种进行了进一步的研究开发。

发明内容

本发明的目的在于针对原0号医院制剂丹墨胶囊的不足之处，在日服药量不变的情况下，进行合理的改革，研制出体积较小的1号胶囊，使患者服药比以前方便，提高了用药的依从性。

本发明的另一目的是在原工艺上进行优化，在技术上采用现代化的新设备、新技术、新方法，制定了合理科学的生产工艺，适合工业化大生产；在制剂技术方面，采用一步制粒，具有避免原制剂生产过程中加热时间长，有效成分被破坏的不足，并且大大缩短了生产周期。

本发明的又一目的是在制剂过程中采用不同辅料进行筛选，提高了防湿性，保证了胶囊剂的稳定性。所述的辅料中填充剂选自淀粉、乳糖和滑石粉，其中淀粉和乳糖用量为3∶2～4∶1，滑石粉用量为5～15％，外加的辅料为0.5％硬脂酸镁和0.5％滑石粉。

本发明的再一目的是对制剂进行了详细深入的质量标准研究，在原标准的基础上进行完善和改进，建立了墨旱莲、女贞子、丹参和金银花的薄层鉴别方法，薄层鉴别方法均简便可行，特征斑点明显，专属性强。方中墨旱莲、女贞子共为君药，本应对两味药所含有效成分分别进行含量测定，但文献报道有关含量测定方法的有效成分在两药中共同存在，不具有专属性，因此对方中臣药之一丹参所含主要有效成分丹酚酸B采用高效液相色谱法进行含量测定，结果表明方法简便可行，具有较好的准确性和精密度，可有效地控制本品的质量，保证了临床的疗效。

本发明的技术方案是：

丹墨胶囊的制备方法是按照专利申请号200810027214.2一种治疗慢性肾脏疾病的中药及其制备方法的处方，取墨旱莲、女贞子、丹参、金银花、益母草、地黄、茜草、地骨皮和全蝎九味药材，加8～12倍水，煎煮1～3次，每次1.5～2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.20g/mL(50℃)清膏，加入乙醇使醇含量达60％～80％，边加边搅拌，静置15～30小时，取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15～1.30g/mL(50℃)的稠膏备用，在一步制粒机中加入辅料(淀粉、乳糖和滑石粉，其中淀粉和乳糖用量为3∶2～4∶1，滑石粉用量为5％～15％)预热后保持进风温度80～90℃，以上述稠膏作为粘合剂，喷入稠膏进行一步制粒，干燥后整粒，加入外加辅料(0.5％硬脂酸镁和0.5％滑石粉)，混匀，用1号空心胶囊填充，装入铝塑泡罩，外加铝塑复合袋包装，装入纸盒，即得。

本发明丹墨胶囊质量控制中，建立了墨旱莲、女贞子、丹参和金银花的薄层鉴别方法：

墨旱莲的薄层鉴别如下：取本品10粒内容物，研细，加70％甲醇25ml，超声处理(300W，40kHZ)30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取墨旱莲对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法，吸取上述供试品溶液10μl、对照品溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-乙酸乙酯(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

女贞子的薄层鉴别如下：取本品10粒内容物，研细，加乙醚30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液挥干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取女贞子对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法，吸取上述供试品溶液20μl、对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇(40∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以磷钼酸试液，在105℃加热至斑点显色清晰，置日光下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

丹参的薄层鉴别如下：取本品5粒内容物，研细，加70％甲醇30ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取丹参对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。再取丹酚酸B对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法，吸取供试品溶液与对照药材溶液各1μl、对照品溶液2μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以甲苯-三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(2∶3∶4∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

金银花的薄层鉴别如下：取本品1粒内容物，研细，加甲醇10ml，超声处理(300W，40kHZ)15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水2ml使溶解，水液通过D101型大孔吸附树脂柱(内径1cm，长15cm)，以水50ml洗脱，弃去水液。再用20％乙醇50ml洗脱，收集中间洗脱液30ml，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取金银花对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。再取绿原酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以乙酸丁酯-甲酸-水(14∶5∶5)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

本发明丹墨胶囊质量控制中，建立了丹酚酸B的含量测定：照高效液相色谱法测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-甲酸-水(10∶30∶1∶59)为流动相；检测波长为286nm。理论板数按丹酚酸B峰计算应不低于2000。取丹酚酸B对照品适量，精密称定，加水制成每1ml含60μg的对照品溶液。取本品内容物，研细，取约0.6g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％甲醇20ml，称定重量，超声处理30分钟(300W，40kHZ)，放冷，称重，用70％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10～20ul，注入液相色谱仪，测定，即得。

下面通过具体实施例对丹墨胶囊的制备工艺方法作进一步详述

具体实施方式

实施例1

取墨旱莲、女贞子、丹参、金银花、益母草、地黄、茜草、地骨皮和全蝎九味药材，加12倍水，煎煮1次，共2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.10g/mL(50℃)清膏，加入乙醇使醇含量达60％，边加边搅拌，静置15小时，取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.15～1.20g/mL(50℃)的稠膏备用，在一步制粒机中加入辅料(淀粉、乳糖和滑石粉，其中淀粉和乳糖用量为3∶2，滑石粉用量为5％)预热后保持进风温度80℃，以上述稠膏作为粘合剂，喷入稠膏进行一步制粒，干燥后整粒，加入外加辅料(0.5％硬脂酸镁和0.5％滑石粉)，混匀，用1号空心胶囊填充，装入铝塑泡罩，外加铝塑复合袋包装，装入纸盒，即得。

实施例2

取墨旱莲、女贞子、丹参、金银花、益母草、地黄、茜草、地骨皮和全蝎九味药材，加8倍水，煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15～1.20g/mL(50℃)清膏，加入乙醇使醇含量达80％，边加边搅拌，静置30小时，取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20～1.25g/mL(50℃)的稠膏备用，在一步制粒机中加入辅料(淀粉、乳糖和滑石粉，其中淀粉和乳糖用量为4∶1，滑石粉用量为15％)预热后保持进风温度90℃，以上述稠膏作为粘合剂，喷入稠膏进行一步制粒，干燥后整粒，加入外加辅料(0.5％硬脂酸镁和0.5％滑石粉)，混匀，用1号空心胶囊填充，装入铝塑泡罩，外加铝塑复合袋包装，装入纸盒，即得。

实施例3

取墨旱莲、女贞子、丹参、金银花、益母草、地黄、茜草、地骨皮和全蝎九味药材，加10倍水，煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15g/mL(50℃)清膏，加入乙醇使醇含量达70％，边加边搅拌，静置24小时，取上清液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30g/mL(50℃)的稠膏备用，在一步制粒机中加入辅料(淀粉、乳糖和滑石粉，其中淀粉和乳糖用量为3∶1，滑石粉用量为10％)预热后保持进风温度80℃，以上述稠膏作为粘合剂，喷入稠膏进行一步制粒，干燥后整粒，加入外加辅料(0.5％硬脂酸镁和0.5％滑石粉)，混匀，用1号空心胶囊填充，装入铝塑泡罩，外加铝塑复合袋包装，装入纸盒，即得。

以下通过试验对上述胶囊制剂中的辅料及制备工艺中部分参数的筛选和优化。

试验例1：不同辅料的筛选

分别选用了淀粉，糊精，微晶纤维素、乳糖单一辅料以及混合辅料进行制粒，制粒情况如表1所列。

表1不同赋性剂制粒情况

从表1可以看出，淀粉，糊精，微晶纤维素作为单一辅料用于一步制粒效果都不是很好，乳糖用以一步制粒成型性好，但是，因为它密度大体积小，不能和浸膏完全结合，颗粒过早达到饱和。单一辅料制粒效果不理想，因此使用混合辅料，从成本考虑，选用淀粉，它密度小，体积大，同样的重量，淀粉能够吸收更多的稠膏，在淀粉中加入一定比例的乳糖，试验结果如表1最后一列，结果表明制粒过程有很大的改善，确定选用淀粉和乳糖为辅料。

试验例2：不同辅料加入量的考察

对淀粉和乳糖的用量考察，分别选用了淀粉∶乳糖为1∶1、3∶2、3∶1、4∶1、5∶1进行制粒，结果如表2。

表2淀粉和乳糖的比例对制粒的影响

从表2可以知道，当淀粉和乳糖的比例为3∶2～4∶1的时候，制粒容易进行，制得的颗粒成型好。

进一步对滑石粉的用量进行考察，从上述的研究可以得出，本品浸膏在制粒过程中表现出很强的粘性，并且制得的颗粒在储存过程中极易吸潮，因此需要在处方中加入滑石粉。结果如表3。

表3滑石粉用量对制粒的影响

从表3可以看到，滑石粉的用量越多，抗粘效果越好，但是，为了保证制得的颗粒的成型性，选择加入5％～15％滑石粉。

试验例3：一步制粒进风温度的考察

在丹墨胶囊的一步制粒中，考虑到指标成分对热不稳定，因此考察进风温度对制粒及干燥的影响，分别考察进风温度为70℃，80℃，90℃，100℃。

表4一步制粒的进风温度对制粒过程的影响

从表可知，制粒的进风温度选择80～90℃较合理，能保证浸膏及时干燥使制粒过程顺利进行。

试验例4：浸膏制粒前的密度考察

不同浸膏密度及其含水量对一步制粒有显著影响，因此以制粒的难易程度及颗粒成型性考察相对密度为1.10g/ml、1.15g/ml、1.25g/ml、1.30g/ml、1.37g/ml。

表5浸膏相对密度及含水量对一步制粒的影响

由表5可看出浸膏的相对密度控制在1.15～1.30g/ml时，可较顺利制粒，且颗粒得率较高。

试验例5：原医院制剂生产工艺生产的丹墨胶囊和按实施例3工艺生产的丹墨胶囊的加速稳定性试验考察

将101001、101002、101003(按实施例3工艺生产的制剂)三批与100901、100902、100903(按原医院制剂生产工艺生产的制剂)三批进行加速试验，分别从性状，墨旱莲、女贞子、丹参和金银花四味药材的薄层鉴别，水分及丹酚酸B含量(mg/粒)七个参数进行考察。

表6丹墨胶囊加速试验结果

由表6可知，在6个月的稳定性加速试验过程中，按实施例3工艺生产的三批制剂的性状，墨旱莲、女贞子、丹参和金银花四味药材的薄层鉴别，水分及丹酚酸B含量(mg/粒)七个参数方面都明显优于原医院制剂生产工艺生产的三批制剂。