法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2022-06-28
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 IPC(主分类):C07D 263/10 专利号:ZL2011100875847 变更事项:专利权人 变更前:江苏飞亚化学工业有限责任公司 变更后:江苏飞亚化学工业集团股份有限公司 变更事项:地址 变更前:226600 江苏省南通市海安县开发区精细化工园区南海大道(中)226号 变更后:226600 江苏省南通市海安县开发区精细化工园区南海大道(中)226号
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2013-09-18
专利权的转移 IPC(主分类):C07D263/10 变更前: 变更后: 登记生效日:20130829 申请日:20110408
专利申请权、专利权的转移
2013-01-09
授权
授权
2011-11-02
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D263/10 申请日:20110408
实质审查的生效
2011-09-14
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种二唑啉类化合物及其合成方法,特别是一种2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物及其合成方法。
背景技术
含1,3-二唑啉骨架的化合物广泛存在于自然界中,由于其结构的优越性和重要的生理活性,尤其在分子中引入含氟基团后,其生理活性会有很大的提高,也会很大的改善其化学,物理和生物性质,增加水解稳定性,所以已广泛应用于新药研制、农药创制及光、电、热、磁等特种功能材料的研究领域.
2-一溴二氟取代的1,3-二唑啉化合物是一类很好的含氟合成砌块,可以通过单电子转移反应,合成具有潜生理活性的gem-二氟亚甲基串联的活性物质〔1〕;也可以通过手性1,3-二唑啉4位开环反应, 合成具有很好药用价值的含氟酰胺和不对称合成的手性配体〔2〕; 通过偶联或自偶联反应,获得具有高活性含氟功能小分子〔3〕.
发明内容:
本发明的目的之一在于提供一种新的2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物。
本发明的目的之二在于提供一种该化合物的合成方法。
为达到上述目的,本发明采用的机理为:
通过对反应过程中氟信号的核磁共振检测和亚胺酰溴中间体的获得,推断该反应分两步进行.第一步在四溴化碳和三苯基磷作用下,形成亚胺酰溴中间体,这是反应的决速步骤.第二步在三乙胺的协助下, 快速分子内亲核关环得到2-一溴二氟甲基取代1,3-噁唑啉。
根据上述反应情况,本发明采用如下技术方案:
一种2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物, 其特征在于该化合物的结构式为:
a. , 其中X为O、S、NH ;
b. 。
一种制备上述的2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物的方法,其特征在于该方法的具体步骤如下:惰性气体下,将一溴二氟乙酸和邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、邻苯二胺或苯丙胺醇按 1:1-2的摩尔比溶于有机溶剂中,并加入四溴化碳、三苯基磷和有机碱,并控制一溴二氟乙酸与四溴化碳、三苯基磷和有机碱的摩尔比为1:1-3:1-3:1-3:在0-140oC反应6-32小时;反应混合物经分离纯化得标题化合物2- 一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉化合物;所述的邻氨基苯酚、邻氨基硫酚、邻苯二胺的结构式为:,其中X为O、S、NH;所述的苯丙胺醇的结构式为:。
上述的有机碱为:三乙胺、吡啶、哌啶。
上述的有机溶剂为:乙腈,甲苯,四氯化碳,二氯甲烷。
2-一溴二氟取代的1,3-二唑啉化合物是一类很好的含氟合成砌块, 可以作为中间体参与以下反应:
1.可以通过单电子转移反应,合成具有潜生理活性的gem-二氟亚甲基串联的活性物质,参见下列文件:
a) Dolbier, W.R.; Burkholder, C.R. Medebielle, M. J. Flourine Chem. 1999, 95, 127-130。
b) Burkholder, C. R.; Dolbier, W. R.; Medebielle, M. J. Fluorine Chem.2001, 109 (1), 39-48;
2.也可以通过手性1,3-二唑啉4位开环反应, 合成具有很好药用价值的含氟酰胺和不对称合成的手性配体,参见下列文献:
a) Wehrmeister, H. L. J. Org. Chem. 1963, 28, 2587-2588。
b) Solca, F. F.; Chluba-de Tapia, J.; Iwata, K. J. Med. Chem. 1991, 34, 1082-1085。
3.通过偶联或自偶联反应,获得具有高活性含氟功能小分子,参见下列文献:Sato, K.; Omote, M.; Ando, A.; Kumadaki, I. J. Fluorine Chem.2004, 125, 509–515。
本发明的方法具有原料易得,一锅反应, 操作简单,后处理方便等特点。
具体实施方式:
2-一溴二氟甲基-4-苄基1,3-噁唑啉的制备,该化合物的物性参数:
分子式:C11H10BrF2NO
结构式:
中文命名:2-一溴二氟甲基-4-苄基1,3-噁唑啉
英文命名: 2-(difluoride-bromide-methyl)-4-benzyl-1,3-oxazoline
分子量:290.1
外观:黄色油状物
红外光谱 (采用Perkin-Elmer983G 红外光谱仪,液膜法):
νmax(cm-1):3026, 2981, 1649, 1363, 1259, 1057, 968, 748, 697;
核磁共振氢谱 (500 MHz,CDCl3):δ7.34-7.20 (m, 5H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H)
核磁共振碳谱 (125 MHz,CDCl3):δ159.0 (t, J = 30.0 Hz), 136.5, 129.4, 128.9, 127.1, 109.1 (t, J = 303.0 Hz), 74.1, 67.7, 40.6
核磁共振氟谱 (470 MHz, CDCl3): δ -55.27 (q, 2F)。
实施例一:氮气保护下,在100毫升装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入三苯基磷2.17g(8.3 mmol),三乙胺1.15mL,二氯甲烷15mL,一溴二氟乙酸0.49g(2.79 mmol),四溴化碳2.75g,(8.3 mmol)苯丙胺醇0.5g(3.3 mmol),室温反应6小时。停止反应后,反应物用布什漏斗抽滤,滤液用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。然后固体合并,用石油醚淋洗三次,淋洗液再用旋转蒸发仪蒸去溶剂,所得粗产品柱层析纯化,得纯化合物2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉0.48克,得率为60%.
实施例二:氩气保护下,在500毫升装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入三苯基磷10.85g(41.4 mmol),吡啶5.75mL,甲苯75mL溶液,一溴二氟乙酸2.45g(14.0 mmol),四溴化碳13.75g(41.4 mmol),苯丙胺醇2.5g(16.6 mmol), 120oC反应22小时。停止反应后,反应物用布什漏斗抽滤,滤液用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。然后固体合并,用石油醚淋洗三次,淋洗液再用旋转蒸发仪蒸去溶剂,所得粗产品柱层析纯化,得纯化合物2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉5.56克,得率为73%。
实施例三:氮气保护下,在1升装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入三苯基磷68.75g(0.26 mol),三乙胺28.75mL,乙氰 415 mL,一溴二氟乙酸12.19g(69.7 mmol),四溴化碳68.75g(207.3 mmol),L-苯丙胺醇12.5g(82.78 mmol),60oC反应6小时。停止反应后,反应物用布什漏斗抽滤,滤液用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。然后固体合并,用石油醚淋洗三次,淋洗液再用旋转蒸发仪蒸去溶剂,所得粗产品柱层析纯化,得纯化合物2-一溴二氟甲基取代的1,3-二唑啉25.27克,得率为80%。
2-一溴二氟甲基-苯并噁唑的制备,该化合物的物性参数:
分子式:C8H4BrF2NO
结构式:
中文命名:2-一溴二氟甲基-苯并噁唑
英文命名:2-(Bromo-difluoro-methyl)-benzooxazole
分子量:248.0
外观:黄色油状物
红外光谱 (采用Perkin-Elmer983G 红外光谱仪,液膜法):
νmax(cm-1):3067, 1620, 1490, 1245, 1066, 760, 681
核磁共振氢谱 (500 MHz,CDCl3):δ 7.81-7.83 (m, 1H,ArH), 7.58 - 7.61 (m, 1H, ArH) ,7.41 - 7.50(m, 2H, ArH).核磁共振碳谱 (125 MHz,CDCl3):155.7 (t, J = 32.5 Hz), 150.6, 139.6, 127.8, 126.0, 121.9, 111.6, 108.9 (t, J = 300.6 Hz)
核磁共振氟谱 (470 MHz, CDCl3): δδ -51.4 (s, 2F)
具体制备步骤如下:
实施例四:氮气保护下,在100毫升装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入三苯基磷2.17g(8.3 mmol),三乙胺1.15mL,二氯甲烷15mL,一溴二氟乙酸0.49g(2.79 mmol),四溴化碳2.75g,(8.3 mmol)邻氨基苯酚0.36g(3.3 mmol),室温反应22小时。停止反应后,反应物用布什漏斗抽滤,滤液用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。然后固体合并,用石油醚淋洗三次,淋洗液再用旋转蒸发仪蒸去溶剂,所得粗产品柱层析纯化,得纯化合物:2-一溴二氟甲基-苯并噁唑0.61克,得率为76%。
2-一溴二氟甲基-苯并噻唑的制备,该化合物的物性参数:
分子式:C8H4BrF2NS
结构式:
中文命名:2-一溴二氟甲基-苯并噻唑
英文命名:2-(Bromo-difluoro-methyl)-benzothiazole
分子量:264.1
外观:黄色油状物
红外光谱 (采用Perkin-Elmer983G 红外光谱仪,液膜法):
νmax(cm-1):v 3067, 1618, 1510, 1249, 1031, 761, 686
核磁共振氢谱 (500 MHz,CDCl3):δ 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH) ,7.52 (m, 1H, ArH), 7.45 (m, 1H, ArH)
核磁共振碳谱 (125 MHz,CDCl3):δ 162.0 (t, J= 30.0 Hz), 151.8, 135.1, 127.4, 127.3, 124.7, 122.9, 113.5 (t, J = 301.3 Hz)
核磁共振氟谱 (470 MHz, CDCl3): δ -43.16 ( s, 2F)
具体制备步骤如下:
实施例五:氩气保护下,在500毫升装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入三苯基磷10.85g(41.4 mmol),吡啶5.75mL,甲苯75mL溶液,一溴二氟乙酸2.45g(14.0 mmol),四溴化碳13.75g(41.4 mmol),邻氨基硫酚2.08g(16.6 mmol), 120oC反应32小时。停止反应后,反应物用布什漏斗抽滤,滤液用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。然后固体合并,用石油醚淋洗三次,淋洗液再用旋转蒸发仪蒸去溶剂,所得粗产品柱层析纯化,得纯化合物2-一溴二氟甲基-苯并噻唑2.85克,得率为65%。
2-一溴二氟甲基-苯并咪唑的制备,该化合物的物性参数:
分子式:C8H5BrF2N2
结构式:
中文命名:2-一溴二氟甲基-苯并咪唑
英文命名:2-(Bromo-difluoro-methyl)-1H-benzoimidazole
分子量:246.0
外观:黄色固体
核磁共振氢谱 (500 MHz,CDCl3):δ 10.4 (s 1H,NH)7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.55(d, J = 7.5 Hz, 1H, ArH) ,7.41 (m, 2H, ArH)
核磁共振氟谱 (470 MHz, CDCl3): δ -51.17 ( s, 2F)。
具体制备步骤如下:
实施例六:氮气保护下,在1升装有回流冷凝管的三口圆底烧瓶中加入三苯基磷68.75g(0.26 mol),三乙胺28.75mL,乙氰 415 mL,一溴二氟乙酸12.19g(69.7 mmol),四溴化碳68.75g(207.3 mmol),邻二氨基苯8.9g(82.78 mmol),80oC反应12小时。停止反应后,反应物用布什漏斗抽滤,滤液用旋转蒸发仪减压蒸去溶剂。然后固体合并,用石油醚淋洗三次,淋洗液再用旋转蒸发仪蒸去溶剂,所得粗产品柱层析纯化,得纯化合物2-一溴二氟甲基-苯并咪唑6.11克,得率为30%。
机译: (54)标题:杀虫剂混合物(57)摘要:本发明涉及一种用于提高植物健康的农药混合物,其包含作为活性成分的1)除草化合物(I),所述除草化合物(I)选自:(i)苯甲酸,选自苯甲酰胺,麦草畏和2,3,6-TBA; (ii)吡啶羧酸,选自氯吡咯烷酮,氟草烟,吡咯烷和三氯吡喃; (iii)喹喹啉羧酸,选自喹克洛拉和喹美拉克; (iv)苯那唑啉-乙基; 2)选自N-(3″,4″,5″-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基H-memyi-1H-吡唑-4-甲酰胺的杀真菌化合物(II)(俗称:fluxapyroxad),N- [2-(4“-三氟甲硫基)-联苯菲基] -3-二氟甲基-1-甲基-1 H-吡唑-4-羧酰胺,-N-(3”,4“-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑基-4-羧酰胺(通用名称:比沙芬),N- [2-(1,3-丁乙基丁基)-苯基] -1,3-二甲基-5-氟-l H-吡唑-4-羧酰胺(通用名称:penflu
机译: -9-氟-6,7-二氢-5-甲基-1-氧代-8-取代的1H,5H,苯并(ij)-喹唑啉-2-羧酸;它们的衍生物;和生产化合物的方法
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