一种卵磷脂络合碘肠溶胶囊制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种卵磷脂络合碘肠溶胶囊制剂的配方及其制备方法，其中，卵磷脂络合碘肠溶胶囊制剂包含的主要组分有1)卵磷脂络合碘，2)崩解剂，3)肠溶性固体分散载体，4)赋形剂，5)作为保护卵磷脂络合碘不被胃液分解和破坏的肠溶胶囊，本发明卵磷脂络合碘肠溶胶囊制剂可以利用肠溶胶囊包裹以避免胃液对卵磷脂络合碘的破坏，避免了药物对胃粘膜的刺激性，增强了药物通过肠粘膜的吸收，提高了血药浓度，增强了药效。

说明书

技术领域

本发明涉及一种活性成分为卵磷脂络合碘的药物组合物胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

随着年龄的增长人体机能的逐渐衰退及某些疾病导致人体代谢的紊乱，使视网膜发生一系列病变，导致玻璃体出血、混浊、视网膜中央静脉阻塞等，严重者会导致失明，随着我国许多地区逐渐步入老龄化社会，预防和治疗这类疾病尤为重要。

碘在内科学领域，已被用来治疗神经机能疾病、动脉硬化、哮喘及甲状腺疾病等。另外，碘在眼科领域长期被用作抗炎和抗变性药，尤其在视网膜疾病中，显示出相当好的临床效果。然而，绝大部分碘化物如碘化钾、碘化钠和复方碘溶液的药品形式都不适合服用，而且这些碘剂的不良反应，主要是对胃部的损害不可忽视。选择适宜的载体提供治疗病变所需的碘很有必要。

卵磷脂络合碘利用易吸收、无毒性的卵磷脂作为稳定的碘载体，使得碘以结合形态存在，故不象游离碘那样易挥发，由于与卵磷脂结合，更容易进入体内而发挥作用。因此，卵磷脂络合碘可以更好地发挥碘的作用而避免其它碘制剂不稳定，胃肠道刺激明显的副作用。

卵磷脂络合碘为棕黄色颗粒或粉末，有特殊气味，易溶于氯仿、四氯化碳和苯中，不溶于乙醚和乙醇，在水中形成胶体溶液，含碘量6.5～7.0％，在非极性溶剂中稳定，但在极性溶剂中逐渐分解并释放出碘。卵磷脂络合碘的化学名为：二α-(β)-磷脂基胆碱二碘，结构式为：

分子式：C₈₈H₁₆₈O₁₆N₂P₂I₂

分子量：1826.06

卵磷脂络合碘在临床上主要用于血管痉挛性视网膜炎、出血性视网膜炎、玻璃体出血、玻璃体混浊、中央静脉闭合性视网膜炎和婴儿哮喘、支气管炎、缺碘性甲状腺肿、缺碘性甲状腺机能减退。

卵磷脂络合碘的活性物质碘容易随易吸收的卵磷脂而被吸收入血，但是它易受胃酸破坏，在胃液中不稳定，并且，它具有特殊的气味，使得患者服用不方便。“专利申请号是200610012274.8的中国专利”公开了卵磷脂络合碘软胶囊及其制备方法。它掩盖了卵磷脂络合碘的特殊气味，但是不能有效避免药物受到胃酸的破坏，本发明制备的卵磷脂络合碘肠溶胶囊制剂可以避免药物受到胃酸的破坏，避免了药物对胃粘膜的刺激性，增强了药物通过肠粘膜的吸收，提高了血药浓度，增强了药效。同时掩盖卵磷脂络合碘的特殊气味，方便患者服用。

发明内容：

本发明旨在提供一种在体内稳定、有效的卵磷脂络合碘肠溶将囊制剂，从而使其有良好的生物利用度和疗效。

本发明的卵磷脂络合碘肠溶胶囊制剂包含卵磷脂络合碘，崩解剂，肠溶性固体分散载体，赋形剂及作为保护卵磷脂络合碘不被胃液分解和破坏的肠溶胶囊。

上述的崩解剂选自羟甲基淀粉钠，交联羟甲基淀粉钠，低取代基羟丙基纤维素，交联聚维酮和淀粉中的一种或几种。

上述的肠溶性固体分散体载体选自邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂L100-55、聚丙烯酸树脂L30D-55、聚丙烯酸树脂L100和邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或多种。

上述的赋形剂选自填充剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。

上述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖中的一种或多种。

所述的粘合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素中的一种或多种。

上述的润滑剂选自微粉硅胶、氢化植物油、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌和硬脂酸中的一种或多种。

本发明优选的组成成分(按重量份计)为：卵磷脂络合碘1份，肠溶性固体分散体载体200～500份，崩解剂30～100份，赋形剂600～1500份。

本发明进一步优选的组成成分(按重量份计)为：卵磷脂络合碘1份，邻苯二甲酸醋酸纤维素400份，羟甲基淀粉钠40份，乳糖800份、微晶纤维素550份。

本发明还包括一种卵磷脂络合碘肠溶胶囊制剂的制备方法，包含以下步骤：

a.称取处方量的卵磷脂络合碘、固体分散体载体、崩解剂，加入到适当浓度的乙醇水中搅拌混匀，抽真空旋转蒸发溶剂，制备固体分散体。

b.将所制备固体分散体干燥，过筛，常规方法制备颗粒或直接与药剂学常用辅料混匀装入胶囊，得卵磷脂络合碘肠溶胶囊。

以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：

一、稳定性研究

1、生产验证

按《药品生产质量管理规范》要求对本品实施例1进行了三批生产工艺验证，验证结果表明本品处方合理，制备工艺可行，能够保证产品质量。结果见表1。

表1  生产验证结果

2、加速试验

取本品三批中试生产规模的样品，全部采用上市包装。在温度40℃±2℃、相对湿度RH75％±5％加速试验条件下放置6个月，分别于第1月、第2月、第3月、第6月取样，按本品质量标准的测定方法考察试验样品的性状、崩解时限、含量等重要指标的变化情况，并将考察的结果与0月的各项指标进行比较。结果表明，本品在上述加速试验条件下放置6个月，其各项重要质量指标与0月比较无明显变化，提示本品质量基本稳定。

3、长期试验

取本品三批中试生产规模的样品，全部采用上市包装。置于温度25℃±2℃、相对湿度RH 60％±10％的留样室中，分别于第3月、第6月、第9月、第12月、第18月、第24月、第36月取样，按本品质量标准的测定方法考察试验样品的性状、崩解时限、含量等重要指标的变化情况，在长期试验第24个月和第36月末增加微生物限度的检查，并将考察的结果与0月的各项指标进行比较。结果表明，本品在上述长期试验条件下放置36个月，其各项重要质量指标与0月比较无明显变化，提示本品质量基本稳定。

4、试验结论

试验结果表明，本品采用模拟上市包装，在温度40℃±2℃、相对湿度RH75％±5％加速试验条件下放置6个月，在温度25℃±2℃、相对湿度RH 60％±10％长期试验条件下放置36个月，各项重要质量指标与0月比较无明显变化，表明本品质量基本稳定。

暂定本品的有效期为36个月(三年)。

二、药理学研究

根据对本品的药理学研究，结果如下：

(1)兔和成年男性体内，卵磷脂络合碘吸收入血后以无机碘的形式起作用。然后结合人甲状腺并对由于缺乏碘引起的甲状腺肿病人或儿童的甲状腺机能减退起作用。

(2)卵磷脂络合碘可促进兔视网膜的组织呼吸，增进视网膜的新陈代谢。

(3)卵磷脂络合碘可加速成年白兔的ERG(视网膜电流图)节律样的微小波动。在给碘剂量为18μg/kg/天时这种作用最为明显，且连续治疗三个月作用增强。

(4)在对兔的过敏性眼色素层(葡萄膜)炎或暴发性眼色素层炎的两种实验中，都有明显的抗炎作用和改善ERG的作用。

(5)豚鼠、小鼠和大鼠，本品能增强离体气管中肾上腺素的松弛平滑肌的作用，增强离体回肠中乙酰胆碱的抑制作用，抑制被动过敏，升高体液中cAMP和cGMP的水平，抑制角叉胶引起的水肿。在临床试验中还被证明对婴儿支气管哮喘有效。还发现它能降低体内血清IgE水平，提高cAMP、cGMP的水平和cAMP/cGMP比值，还能提高自主神经和β受体的兴奋性，对喘速宁平喘药的反应性有显著增强作用。

三、PC-I生物利用度临床研究

本试验采用气相色谱法测定了18名男性健康受试者随机交叉单剂量口服受试药卵磷脂络合碘胶囊(受试制剂，陕西正康医药化工有限公司研制)和对照药卵磷脂络合碘片(参比制剂，第一药品产业株式会社生产，)不同时刻血浆中卵磷脂络合碘的浓度，绘制血药浓度-时间曲线，并根据血药浓度-时间数据，求算有关药代动力学参数和受试制剂的生物利用度。

18名健康受试者按随机交叉法分别口服受试制剂和参比制剂各9mg(1.5mg/片或粒)后，血浆中卵磷脂络合碘的T_max分别为1.028±0.19h(均值±标准差，下同)和1.028±0.19h；C_max分别为2.72±0.87和2.56±0.92μg/mL；T_1/2ke分别为34.41±13.6和42.85±27.79h；用梯形法计算，AUC_0-t分别为18.29±4.34和17.39±4.72μg·h/mL，AUC_0-∞分别为44.99±17.25和49.06±24.81μg·h/mL；以AUC_0-t计算，卵磷脂络合碘胶囊的相对生物利用度平均为106.7±13.3％，以AUC_0-∞计算，卵磷脂络合碘胶囊对生物利用度平均为102.8±32.9％。

主要药动学参数(C_max，AUC_0-t)经对数转换后进行方差分析，采用双侧t-检验和(1-2α)置信区间法进行生物等效性评价。结果显示，受试制剂的AUC_0-t90％置信区间为参比制剂相应参数的101.0％～111.1％，受试制剂AUC_0-∞90％试置信区间为参比制剂相应参数的86.0％～112.1％，受试制剂C_max的90％置信区间为参比制剂相应参数的98.1％～118.3％，受试制剂T_max的90％置信区间为参比制剂相应参数的100％～100％。统计分析结果表明：两种制剂体内生物作用等效。

临床研究结果表明：本品与日本第一药品产业株式会社生产的市售产品(卵磷脂络合碘片)具有生物等效性。并且，本品采用肠溶胶囊包裹卵磷脂络合碘，可以避免卵磷脂络合碘受到胃酸的破坏，及其对胃粘膜的刺激，增强了药物通过肠粘膜的吸收，提高了血药浓度，增强了药效。同时掩盖卵磷脂络合碘的特殊气味，方便患者服用。

四、PC-I络合物降解试验

一.pH对PC-I络合物降解的影响

称取1克PC-I络合物，加入20ml 95％乙醇湿润，磁力搅拌下加人80ml纯化水，滴加1∶1盐酸水溶液调至PH值1.0左右(对照组PH调节至7)。搅拌30分钟取上清液10ml过滤，再加氯仿1.0ml，浓过氧化氢1.0ml，振摇2-3分钟，静置后氯仿层显色，结果如图1

二.不同pH下PC-I络合物的降解测定

称取1克PC-I络合物，加入20ml 95％乙醇湿润，磁力搅拌下加人80ml纯化水，滴加1∶1盐酸水溶液调至PH值1.0左右(对照组PH调节至7)。在搅拌状态下每间隔10分钟取上清液10.0ml(1/10体积)过滤(同时补充等体积的纯化水)，用0.005mol/L硝酸银电位滴定。每1ml硝酸银滴定液相当于0.635mg的碘。照中国药典2005年版二部附录ⅦA确定滴定终点。以Δ²E/ΔV²为做坐标，以V为横坐标，绘制曲线。曲线过零时的体积即为滴定终点。根据滴定终点硝酸银的体积计算PC-I络合物的分解量，从而得到样品在不同pH条件下的解离百分率。结果如表2

表2  卵磷脂络合碘解离百分率

三.结论：

从以上结果得出，卵磷脂络合碘在酸性条件下(PH＝1.0)降解破坏严重，将直接影响到药物的药效。若使用肠溶胶囊包载药物，可避免胃酸直接接触药物而对药物造成破坏和降解，从而提高药物的稳定性和有效性。

本发明卵磷脂络合碘肠溶胶囊的优点在于其避免了药物受到胃酸的破坏，避免了药物对胃粘膜的刺激性，增强了药物通过肠粘膜的吸收，提高了血药浓度，增强了药效。同时掩盖卵磷脂络合碘的特殊气味，方便患者服用。

说明书附图：

图1 PH对PC-I络合物降解的影响，a：实验组pH＝1；b：对照组pH＝7

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

制备工艺：

a.称取处方量的卵磷脂络合碘，邻苯二甲酸醋酸纤维素及羟甲基淀粉钠，加入到适当浓度的乙醇水中搅拌混匀，抽真空旋转蒸发溶剂，制备固体分散体。

b.将所制备固体分散体干燥，过100目筛，同时称取处方量的乳糖和微晶纤维素分别过100目筛。

c.将按处方量已称取的原辅料按等量递进法投入多向运动混合机中，混合均匀后装入胶囊。

实施例2：

制备工艺实施例1

实施例3：

制备工艺同实施例1

实施例4

制备工艺同实施例1