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草豆蔻与生姜组合物、其制备方法及其在制备癌症放、化疗中减毒增效药物中的用途

摘要

本发明涉及一种天然药物组合物、其制备方法及其在制备癌症放、化疗中减毒增效药物中的用途,该天然药物组合物由草豆蔻生姜水煎浓缩提取物、姜辣素、草豆蔻挥发油与草豆蔻乙酸乙酯提取物按3-8∶1-4∶3-5∶4-8的比例组成,该组合物对由癌症放、化疗引起的呕吐等副作用有极好的疗效并能同时起到抑制肿瘤的作用。

著录项

  • 公开/公告号CN102166338A

    专利类型发明专利

  • 公开/公告日2011-08-31

    原文格式PDF

  • 申请/专利权人 青岛大学;

    申请/专利号CN201110079468.0

  • 发明设计人 石振艳;岳旺;冀立霞;倪倍倍;

    申请日2011-03-31

  • 分类号A61K36/9068;A61P1/08;A61P35/00;

  • 代理机构

  • 代理人

  • 地址 266071 山东省青岛市崂山区香港东路7号

  • 入库时间 2023-12-18 03:08:57

法律信息

  • 法律状态公告日

    法律状态信息

    法律状态

  • 2016-05-18

    未缴年费专利权终止 IPC(主分类):A61K36/9068 授权公告日:20120530 终止日期:20150331 申请日:20110331

    专利权的终止

  • 2012-05-30

    授权

    授权

  • 2011-10-12

    实质审查的生效 IPC(主分类):A61K36/9068 申请日:20110331

    实质审查的生效

  • 2011-08-31

    公开

    公开

说明书

技术领域

本发明涉及一种天然药物组合物,更具体地涉及一种由草豆蔻生姜水煎浓缩提取物、姜辣素、草豆蔻挥发油与草豆蔻乙酸乙酯提取物组成的天然药物组合物,该天然药物组合物的制备方法以及该天然药物组合物在用于制备减少癌症放、化疗引起的呕吐副作用并对治疗癌症起增效作用的药物中的用途。

背景技术

癌症目前已成为人类面临的一大杀手,死亡率仅次于心血管疾病,而且呈逐年上升的趋势。我国每年有180万恶性肿瘤患者,其中2/3的病人接受放、化疗,虽然有一定的疗效,但放、化疗后大部分患者会出现不同程度的副作用,其中最常见的副作用是恶心、呕吐等胃肠道反应。频繁的呕吐可导致消化液大量丢失,水、电解质、酸碱平衡紊乱,使病人痛苦不堪,严重影响病人的生存质量,不仅会影响到疗效,甚至使病人难以忍受而中断治疗。

目前,临床常用的止吐药主要有组胺(H2)、乙酰胆碱(M)及多巴胺(DA)受体拮抗药和大麻类药物等,但这些药物对放、化疗后呕吐的疗效差,而且毒副作用强,应用上受到很大限制。新型止吐药,如NK1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗类药物,虽然对放、化疗后呕吐止吐效果好,但价格昂贵,使用范围窄,而且毒副反应大,临床多需联合用药,且未见抗癌增效作用,因此期待着天然抗癌减毒增效药物的研制。

中医药对于癌症放、化疗减毒增效的研究,令人瞩目。目前尚无对抗癌症放、化疗具有减轻呕吐副作用及增效作用的中成药。因此,研发一种高效低毒、价格低廉,易于推广的可用于减轻癌症放、化疗呕吐副作用并起增效减毒作用的天然中药成为临床亟待解决的问题。

中药姜(zingiber)被誉为“呕吐圣药”。姜辣素是从姜中提取的活性成份,本发明人观察到姜辣素可对抗无机及有机毒物硫酸铜和顺铂所致呕吐,并抑制肠道嗜铬细胞释放致吐因子5-HT和P物质,姜辣素作用于化疗呕吐最相关的NK1和5-HT3等受体,为多靶点、天然低毒止吐药。草豆蔻为姜科植物草豆蔻A1pinia katsumadai Hayata的种子。宋代卢多逊等《开宝本草》谓其“下气,止霍乱”。明代李时珍的《本草纲目》补充其功效为能“治伤暑吐下泄露痢,噎膈反胃,痞满吐酸”等。用于治疗噎膈反胃、寒湿吐泻等症。近年来,草豆蔻和生姜抗癌作用得到证实,尤其是生姜辛辣成分及草豆蔻提取物。本发明人经过大量的各配方比例的研究和实验以及临床实践,最后获得了本发明的最佳药物比例组合物,是与多受体靶点比例相契合的创新性的组合物,并证明了其对癌症放、化疗引起的呕吐等副作用有极好的疗效并能同时起到辅助抑制肿瘤的效果,由此完成了本发明。

本发明第一个目的在于提供一种天然药物组合物,该组合物低毒高效,疗效确切、便于应用及推广,既可以抗肿瘤,又能对抗放、化疗后呕吐等副作用。

本发明第二个目的在于提供上述天然药物组合物的制备方法。

本发明第三个目的在于提供上述天然药物组合物在制备减少癌症放、化疗副作用并对治疗癌症起增效减毒作用的药物中的用途。

本发明提供的一种天然药物组合物,由草豆蔻生姜水煎浓缩提取物、姜辣素、草豆蔻挥发油与草豆蔻乙酸乙酯提取物以重量计按3-8∶1-4∶3-5∶4-8的比例组成。

上述天然药物组合物,其中草豆蔻生姜水煎浓缩提取物、姜辣素、草豆蔻挥发油与草豆蔻乙酸乙酯提取物的用量比例是8∶4∶5∶8。

其中,草豆蔻生姜水煎浓缩提取物、姜辣素、草豆蔻挥发油与草豆蔻乙酸乙酯提取物可通过本领域技术人员公知的常规方法进行提纯获得,姜辣素可以商业购得,采用常规方法获得的这些成分或采用商业购得的成分组成的本发明的天然药物均能获得相同的疗效。以下列出的方法仅仅是发明人认为更优选的方法,并不意在对该天然药物组合物中各成分的提取方法作出特别的限制。

优选地,上述天然药物组合物中草豆蔻生姜水煎浓缩提取物的制备方法是:

按照配伍比例为1∶1或1-10∶1其他比例取草豆蔻、生姜,加10倍量蒸馏水,浸泡1h,于加石棉网的电炉上加热煎煮20分钟,绢布过滤,保存滤液,药渣再加6倍蒸馏水,同法浸泡、煎煮、过滤,将两次滤液混合,冷冻干燥得干浸膏,粉碎,过筛,即得。

上述天然药物组合物中姜辣素的制备方法是:

将生姜切成薄片,自然干燥,用高速万能粉碎机打成粉末,过30目筛,再将过筛细粉放入5000mL大磨口瓶中,以6倍量丙酮常温下浸泡72h;在40℃,40KHz的超声波频率下超声提取15min,离心得到上清液,残渣弃去;将上清液再减压抽滤,滤液置于旋转蒸发仪中真空浓缩得姜油状混合物,再将该混合物进行多次浓缩干燥纯化得到姜辣素。

上述天然药物组合物中草豆蔻挥发油制备方法是:

将干燥的草豆蔻粉碎,研成粗粉,以水蒸气蒸馏得其挥发油,用无水硫酸钠干燥,即得草豆蔻挥发油。

上述天然药物组合物中草豆蔻乙酸乙酯提取物制备方法是:

将干燥的草豆蔻粉碎,过20-40目筛,用70%工业乙醇加热回流提取3次,每次2h,减压回收溶剂得干浸膏,浸膏用热水稀释成混悬液后,放至室温,以乙酸乙酯萃取,回收溶剂,干燥,粉碎,过筛,即得。

本发明还提供了该天然药物组合物的优选的制备方法,包括:

(1)草豆蔻生姜水煎浓缩提取物的制备

按照配伍比例为1∶1或1-10∶1其他比例取草豆蔻、生姜,加10倍量蒸馏水,浸泡1h,于加石棉网的电炉上加热煎煮20分钟,绢布过滤,保存滤液,药渣再加6倍蒸馏水,同法浸泡、煎煮、过滤,将两次滤液混合,冷冻干燥得干浸膏,粉碎,过筛,即得。

(2)姜辣素的制备

将生姜切成薄片,自然干燥,用高速万能粉碎机打成粉末,过30目筛,再将过筛细粉放入5000mL大磨口瓶中,以6倍量丙酮常温下浸泡72h;在40℃,40KHz的超声波频率下超声提取15min;离心得到上清液,残渣弃去;将上清液再减压抽滤,滤液置于旋转蒸发仪中真空浓缩得姜油状混合物,再将该混合物进行多次浓缩干燥纯化得到姜辣素。

(3)草豆蔻挥发油制备

将干燥的草豆蔻粉碎,研成粗粉,以水蒸气蒸馏得其挥发油,用无水硫酸钠干燥,即得草豆蔻挥发油。

(4)草豆蔻乙酸乙酯提取物制备

将干燥的草豆蔻粉碎,过20-40目筛,用70%工业乙醇加热回流提取3次,每次2h,减压回收溶剂得干浸膏,浸膏用热水稀释成混悬液后,放至室温,以乙酸乙酯萃取,回收溶剂,干燥,粉碎,过筛,即得。

(5)按比例选取草豆蔻生姜水煎浓缩提取物、姜辣素、草豆蔻挥发油与草豆蔻乙酸乙酯提取物,均匀混合,即得。

上述天然药物组合物的制备方法,还包括:将步骤(5)制得的产品进一步通过常规的制药手段制成含有天然药物组合物100mg或200mg规格的胶囊,或将按湿法制粒工艺制成含天然药物组合物100mg或200mg规格的片剂。

本发明还包括天然药物组合物在制备减少癌症放、化疗副作用并对治疗癌症起增效作用的药物中的用途,以及在制备减少癌症放、化疗引起的呕吐反应并对治疗癌症起增效作用的药物中的用途。

本发明天然药物组合物的服用方法:治疗癌症放、化疗后呕吐可用胶囊剂或片剂,每人每天600mg,分三次饭后服用。

本发明天然药物组合物在抗呕吐及抑制肿瘤方面的有益效果如下:

1、本发明天然药物组合物具有良好的抗呕吐作用,现已完成临床前在水貂呕吐模型的药理学研究。采用我们首创的水貂呕吐模型,观察该天然药物组合物对顺铂导致水貂呕吐模型在一定时期内的对抗作用。研究表明:该天然药物组合物对于顺铂所致水貂的呕吐反应有明显的对抗作用,其作用优于单独应用草豆蔻生姜水煎浓缩提取物、姜辣素、草豆蔻挥发油。同时,其降低致呕率方面,其作用与西药昂丹司琼媲美。

2、本发明天然药物组合物具有抑制肿瘤的作用,现已完成临床前在小鼠肿瘤模型上的药理学研究。采用了小鼠肿瘤模型,观察天然药物组合物对小鼠体内肿瘤的抑制作用。研究表明:该天然药物组合物对于小鼠体内肿瘤有明显的抑制作用。

3、另外证明了本天然药物组合物能增强化疗药物对肿瘤的抑制作用,现已完成临床前在小鼠肿瘤细胞模型上的药理学研究。采用了小鼠肿瘤模型,观察该天然药物组合物与环磷酰胺联合对小鼠体内肿瘤的抑制作用。研究表明:该天然药物组合物能明显增加环磷酰胺对于肿瘤的抑制作用。

4、同时完成了在小鼠的急性毒理研究,研究表明:该天然药物组合物对进食及行为活动等无影响,脏器及病理学观察也未见异常。说明该天然药物组合物毒性很小。

5、本发明人独创地将草豆蔻生姜水煎浓缩提取物、姜辣素、草豆蔻挥发油与草豆蔻乙酸乙酯提取物进行组合,并通过大量实验确定这些组分之间的用量配比,使该组合物发挥了很好的协同作用,获得意外的效果。经过我们反复实验研究,令发明人惊讶的是本发明的天然药物组合物各组分之间的比例在3-8∶1-4∶3-5∶4-8时产生了出乎意料的协同作用,增效明显,对副作用起到非常好的效果,尤其在各组分的用量比例是8∶4∶5∶8时尤其明显,这是本发明人在之前发表的论文基础上通过继续努力付出大量创造性劳动而获得的,本领域普通技术人员仅仅通过公开的内容无法简单获得这种配比范围以及最佳用量比例。

6、该天然药物组合物草豆蔻生姜水煎浓缩提取物、姜辣素、草豆蔻挥发油与草豆蔻乙酸乙酯提取物各组分均可通过常规手段获得,其中一些组分例如姜辣素还可通过商业购得,这样的组合物本身具有获得方便、成本较低的效果,这也是发明人通过大量创造性劳动方获得的兼具极佳疗效和较高工业实用性的产品。

具体实施方式

下面通过实施例和试验例进一步阐述本发明天然药物组合物的制备,以及其在抗呕吐和抗肿瘤中应用的有益效果。

实施方案

第一步:各种提取物的制备

(1)草豆蔻生姜水煎浓缩提取物的制备

按照配伍比例为1∶1或1-10∶1其他比例取草豆蔻、生姜,加10倍量蒸馏水,浸泡1h,于加石棉网的电炉上加热煎煮20分钟,绢布过滤,保存滤液,药渣再加6倍蒸馏水,同法浸泡、煎煮、过滤,将两次滤液混合,冷冻干燥得干浸膏,粉碎,过筛,即得

(2)姜辣素的制备

将生姜切成薄片,自然干燥,用高速万能粉碎机打成粉末,过30目筛,再将过筛细粉放入5000mL大磨口瓶中,以6倍量丙酮常温下浸泡72h;在40℃,40KHz的超声波频率下超声提取15min;离心得到上清液,残渣弃去;将上清液再减压抽滤,滤液置于旋转蒸发仪中真空浓缩得姜油状混合物,再将该混合物进行多次浓缩干燥纯化得到姜辣素。

(3)草豆蔻挥发油制备

将干燥的草豆蔻粉碎,研成粗粉,以水蒸气蒸馏得其挥发油,用无水硫酸钠干燥,即得草豆蔻挥发油。

(4)草豆蔻乙酸乙酯提取物制备

将干燥的草豆蔻粉碎,过20-40目筛,用70%工业乙醇加热回流提取3次,每次2h,减压回收溶剂得干浸膏,浸膏用热水稀释成混悬液后,放至室温,以乙酸乙酯萃取,回收溶剂,干燥,粉碎,过筛,即得。

第二步:制剂的制备

(1)本发明天然药物组合物胶囊制剂的制备

分别称取上述步骤制备的草豆蔻生姜水煎浓缩提取物32mg、姜辣素16mg、草豆蔻挥发油20mg与草豆蔻乙酸乙酯提取物32mg,同时称取淀粉395mg、硬脂酸镁5mg,均匀混合,填充胶囊,制成每个纯重500mg的胶囊剂。

(2)本发明天然药物组合物片剂的制备

分别称取上述步骤制备的草豆蔻生姜水煎浓缩提取物32mg、姜辣素16mg、草豆蔻挥发油20mg与草豆蔻乙酸乙酯提取物32mg,同时称取淀粉295mg、乳糖100mg,均匀混合,用湿法制粒、干燥,整粒后与5mg硬脂酸镁混合,压片,制成每片纯重500mg的片剂。

药效及药理学资料:

在下述试验例子中组合物为:草豆蔻生姜水煎浓缩提取物、姜辣素、草豆蔻挥发油与草豆蔻乙酸乙酯提取物的用量比例为8∶4∶5∶8。发明人对上述各成分用量比例在3-8∶1-4∶3-5∶4-8之间时的多种配比组合获得的组合物进行了与上相同的实验,均发现在这种用量范围内的天然药物组合物能获得很好的协同作用,对癌症放、化疗副作用能起到很好的效果并对癌症的治疗有增效作用。并且,发明人发现草豆蔻生姜水煎浓缩提取物、姜辣素、草豆蔻挥发油与草豆蔻乙酸乙酯提取物还可以是以常规手段获得的成分,而不仅仅是用上述的方法获得的成分,由常规手段制得的或商业购得的上述四种成分组成的组合物具有与上述方法制得的组合物相同的效果,其实验资料这里不再列举,本领域技术人员对此能够认可。以下是优选的实施方式获得的药效及药理学资料:

试验例1:天然药物组合物治疗呕吐作用的药效学研究

1、试验材料

(1)草豆蔻,由北京同仁堂大药房购买,生姜,购于山东平度,由本学院技术室主任鉴定为姜科植物草豆蔻的种子和姜科植物姜的块茎。

(2)顺铂(cisplatin),山东齐鲁制药厂生产,批号:903005CE,20mg/支。

(3)盐酸昂丹司琼注射液,奥赛康制药,批号:090102,2ml:4mg.

(4)健康成年水貂,体重1.3-1.8kg,雄性,由青岛特种养殖动物饲养中心提供,每只动物单独置于75cm×50cm×50cm的铁笼中,24h自然光照射,实验前自由进食饮水。

2、试验方法:

将水貂随机分为7组,每组6只,A组为姜辣素组,B组为草豆蔻挥发油组,C组为姜辣素与草豆蔻挥发油配伍组(比例为4∶5),D组为草豆蔻生姜水煎浓缩提取物,E组为本发明的天然药物组合物(草豆蔻生姜水煎浓缩提取物、姜辣素、草豆蔻挥发油与草豆蔻乙酸乙酯提取物按8∶4∶5∶8比例混合),F组为顺铂阳性对照组,G组为昂丹司琼组。A组先以姜辣素10g.kg-1(相当于含生药量)ig预处理,30min给予顺铂7.5mg.kg-1ip;B组给予草豆蔻挥发油10g.kg-1(相当于含生药量)ig预处理,30min给予顺铂7.5mg.kg-1ip;C组给予姜辣素与草豆蔻挥发油配伍药物10g.kg-1(相当于含生药量)ig预处理,30min给予顺铂7.5mg.kg-1ip;D组给予草豆蔻生姜水煎浓缩提取物10g.kg-1(相当于含生药量)ig预处理,30min给予顺铂7.5mg.kg-1ip;E组给予本发明的天然药物组合物10g.kg-1(相当于含生药量)ig预处理,30min给予顺铂7.5mg.kg-1ip;F组给予生理盐水,30min给予顺铂7.5mg.kg-1ip;G组先以昂丹司琼组7.5g.kg-1预处理,30min给予顺铂7.5mg.kg-1ip。为观察水貂在给药后6h内的呕吐反应,记录其呕吐潜伏期,干呕及呕吐次数。

3、实验结果

与对照组比较,各治疗组均能明显减轻干呕及呕吐次数并有效延长呕吐潜伏期(P<0.01)。各治疗组均能降低致呕率,姜辣素与草豆蔻挥发油配伍组,草豆蔻生姜水煎浓缩提取物组致呕率与昂丹司琼组相同;而本发明的天然药物组合物组致呕率低于昂丹司琼组。结果见表1.

表1提取物配伍对顺铂(7.5mg/kg,ip)致呕作用的影响

注:a相当于含生药量,与对照组比较cP<0.01

试验例2:本发明天然药物组合物抗肿瘤作用的药效学研究

1、实验材料

(1)昆明种小鼠,体重20±2g,由青岛市药检所实验动物中心提供。实验前自由进食饮水,24h自然光照射。

(2)环磷酰胺,江苏恒瑞医药制药股份有限公司产品。

2、试验方法:

(1)对小鼠S180肉瘤生长的抑制试验

采用传代5-7天,生长良好的乳白色腹水,以适量无菌生理盐水稀释成瘤细胞悬液,细胞数为107/mL,每组12只,每鼠右腋窝皮下接种0.2mL(含瘤细胞2×106个)。接种次日随机分组,实验组将本发明的天然药物组合物分为(400,200,100mg/mL)三个剂量组,每鼠灌胃0.5ml;阴性对照组给予0.5mL蒸馏水;阳性药物组给予环磷酰胺20g·kg-1·d-1,连续给药10天。常规饲养,饮水,食物不限。停药次日,小鼠全部脱颈椎处死,剥取皮下实体瘤瘤块,称重,按下列公式计算肿瘤抑制率(%):

肿瘤抑制率=〔对照组平均瘤重(C)-实验组平均瘤重(T)〕/对照组平均瘤重(C)

(2)对小鼠肝癌H22生长的抑制试验

分组、剂量、给药方式、实验时间与S180肉瘤株相同。

(3)对小鼠艾氏腹水瘤(实体瘤)的抑制试验

分组、剂量、给药方式、实验时间与S180肉瘤株相同。

3、试验结果

本发明天然药物组合物三个剂量组对S180、H22、EAC与阴性对照组比较,均有不同程度抑制作用,尤其以高剂量组对肿瘤的抑制率最高。(如表2、3、4)

表2胶囊剂对S180小鼠的肿瘤抑制作用

与阴性对照组比较,bP<0.05,cP<0.01

表3胶囊剂对H22小鼠的肿瘤抑制作用

与阴性对照组比较,cP<0.01

表4胶囊剂对EAC小鼠的肿瘤抑制作用

与阴性对照组比较,bP<0.05,cP<0.01

试验例3:本发明天然药物组合物对于化疗药物抗肿瘤增效作用的药效学研究

1、实验材料

(1)昆明种小鼠,体重20±2g,由青岛市药检所实验动物中心提供。实验前自由进食饮水,24h自然光照射。

(2)环磷酰胺,江苏恒瑞医药制药股份有限公司产品。

2、试验方法:

(1)对小鼠S180肉瘤生长的抑制试验

采用传代5-7天,生长良好的乳白色腹水,以适量无菌生理盐水稀释成瘤细胞悬液,细胞数为107/mL,每组12只,每鼠右腋窝皮下接种0.2ml(含瘤细胞2×106个)。接种次日随机分组,实验组将本发明的天然药物组合物分为(10,5,2.5g·kg-1)三个剂量组,每鼠灌胃0.5ml,同时给予环磷酰胺10g·kg-1·d-1;阴性对照组给予0.5ml蒸馏水;阳性药物组给予环磷酰胺20g·kg-1·d-1,连续给药10天。常规饲养,饮水,食物不限。停药次日,小鼠全部脱颈椎处死,剥取皮下实体瘤瘤块,称重,按下列公式计算肿瘤抑制率(%):

肿瘤抑制率=〔对照组平均瘤重(C)-实验组平均瘤重(T)〕/对照组平均瘤重(C)

(2)对小鼠肝癌H22生长的抑制试验

分组、剂量、给药方式、实验时间与S180肉瘤株相同。

(3)对小鼠艾氏腹水瘤(实体瘤)的抑制试验

分组、剂量、给药方式、实验时间与S180肉瘤株相同。

3、试验结果

在降低环磷酰胺用药剂量的情况下,本发明天然药物组合物三个剂量与环磷酰胺联合用药组对S180、H22、EAC与阴性对照组比较,均有不同程度抑制作用,尤其以高剂量组对肿瘤的抑制率最高。(如表5、6、7)

表5胶囊剂对S180小鼠的肿瘤抑制作用

与阴性对照组比较,bP<0.05,cP<0.01

配伍药组高:环磷酰胺10g·kg-1+组合物10g·kg-1;配伍药组中:环磷酰胺10g·kg-1+组合物5g·kg-1;配伍药组低:环磷酰胺10g·kg-1+组合物2.5g·kg-1,下同

表6胶囊剂对H22小鼠的肿瘤抑制作用

与阴性对照组比较,bP<0.05

表7胶囊剂对EAC小鼠的肿瘤抑制作用

与阴性对照组比较,bP<0.05,cP<0.01

试验例4:本发明天然药物组合物的急性毒性试验

1、试验动物:

昆明种小鼠,体重20±2g,由青岛市药检所实验动物中心提供

2、药物:

本发明的天然药物组合物、西黄蓍胶

3、试验方法:

根据国家药品监督管理局一九九九年十一月十二日颁布修订的“中药新药研究技术要求”,对本发明的天然药物进行急性毒性实验。因受药物浓度及体积限制,无法测定LD50,故进行最大给药量实验。取昆明种小鼠30只,雌性各半,ig,给予胶囊剂中药物1g/mL,每只0.8mL,即小鼠的最大灌胃体积,用药后观察小鼠活动状态、饮食、粪便、呼吸、体重及死亡情况,连续观察14d.

4、试验结果:

各组小鼠灌胃给药后生长良好,体重增加,行为正常,均未见死亡及明显反应。将动物处死后,肉眼观察各主要脏器无异常现象。

结果表明,本发明的天然药物组合物最大剂量口服应用,对动物无明显损害,未发现对机体产生的毒性反应,是一种安全可靠的药物。

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