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用于制备凋亡启动子ABT-263的方法

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凋亡启动子N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)的制备方法。式(I)。

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公开/公告号CN102131792A

专利类型发明专利
公开/公告日2011-07-20

原文格式PDF
申请/专利权人雅培制药有限公司;
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申请/专利号CN200980132472.X
发明设计人 T.S.弗兰奇克二世;D.R.希尔;A.R.海特;M.A.麦克劳林;S.谢哈;S.于;J.梅;L.王;
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申请日2009-06-18
分类号C07D295/155;
代理机构中国专利代理(香港)有限公司;
代理人周齐宏
地址美国伊利诺伊州
入库时间 2023-12-18 03:04:41

法律信息

法律状态公告日

法律状态信息

法律状态
2018-07-10

未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D295/155 授权公告日:20140507 终止日期:20170618 申请日:20090618

专利权的终止
2014-05-07

授权

授权
2014-01-01

著录事项变更 IPC(主分类):C07D295/155 变更前: 变更后: 申请日:20090618

著录事项变更
2014-01-01

专利申请权的转移 IPC(主分类):C07D295/155 变更前: 变更后: 登记生效日:20131210 申请日:20090618

专利申请权、专利权的转移
2011-08-31

实质审查的生效 IPC(主分类):C07D295/155 申请日:20090618

实质审查的生效
2011-07-20

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说明书

技术领域

本发明尤其涉及新的化合物和合成方法，包括可用于制备N-酰基磺酰胺凋亡启动子的那些。

背景技术

新的N-酰基磺酰胺凋亡启动子例如描述于以下文献中：美国专利公开US2005/0159427A1，美国专利7,390,799B2(在下文中称为“'799专利”)和其它。用于制备N-酰基磺酰胺凋亡启动子的合成路线描述于以下文献中：'799专利和K. Ding, 等(Synthesis, 2008, 15, 2398-2404)。

发明内容

本发明尤其提供用于制备N-酰基磺酰胺凋亡启动子的安全、有效且有成本效益的方法。

本发明的一个方面涉及一种用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括：

(a) 使以下反应：4,4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮；

(b) 使以下反应：(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基醚保护基试剂而得到第一被保护的(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离第一被保护的(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮；

(c) 使以下反应：第一被保护的(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁，而得到第一被保护的(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己醇；和分离或不分离第一被保护的(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己醇；和

(d) 使以下反应：第一被保护的(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己醇和第一酸而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；

(e) 使以下反应：2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；

(f) 使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；和

(g) 使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，第一偶联剂，和，任选地；第一辅助偶联剂并且分离或不分离N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。

本发明的另一方面涉及一种用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括：

(f) 使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性第三碱，和分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；

(m) 使以下反应：2-氟苯磺酰氯，和第一氟化物源而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；

(n) 使以下反应：2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH₃SiCF₃)，和第二氟化物源而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

(p) 使以下反应：4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和第一NH₃源而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；

(q) 使以下反应：4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和第六碱而得到4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和

(r) 使以下反应：第一金属三氟甲烷亚磺酸盐，第一芳基氟源，和第一催化剂而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

(a) 使以下反应：4,4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮；

(b) 使以下反应：(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮；

(c) 使以下反应：(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得到((2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己醇；和分离或不分离(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己醇；

(d) 使以下反应：(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己醇和盐酸而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；

(e) 使以下反应：2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；

(f) 使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；和

(g) 使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和4-二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。

(f) 使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，和分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；

(m) 使以下反应：2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；

(n) 使以下反应：2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH₃SiCF₃)，和三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

(p) 使以下反应：4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；

(q) 使以下反应：4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和

(r) 使以下反应：三氟甲烷亚磺酸钠，双(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸盐和氧化铜(I)而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

本发明的另一方面涉及一种用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐的方法，其包括：

(g) 在有或者没有第四碱的情况下和在有或者没有辅助偶联剂的情况下，使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺和第一偶联剂，和分离或不分离N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。

(g) 使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。

本发明的另一方面涉及化合物，或其药用可接受的盐，其选自(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，和(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮。

本发明的另一方面涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛或其药用可接受的盐。

具体实施方式

变量部分由标识符(大写字母和数字和/或字母上标)表示并且可以特别地被具体化。

术语“烷基”，如本文中使用的，是指C1-烷基，C2-烷基，C3-烷基，C4-烷基，C5-烷基，和C6-烷基。

术语“C1-烷基”，如本文中使用的，是指甲基。

术语“C2-烷基”，如本文中使用的，是指乙基。

术语“C3-烷基”，如本文中使用的，是指丙-1-基和丙-2-基(异丙基)。

术语“C4-烷基”，如本文中使用的，是指丁-1-基，丁-2-基，2-甲基丙-1-基，和2-甲基丙-2-基(叔丁基)。

术语“C5-烷基”，如本文中使用的，是指2,2-二甲基丙-1-基(新戊基)，2-甲基丁-1-基，2-甲基丁-2-基，3-甲基丁-1-基，3-甲基丁-2-基，戊-1-基，戊-2-基，和戊-3-基。

术语“C6-烷基”，如本文中使用的，是指2,2-二甲基丁-1-基，2,3-二甲基丁-1-基，2,3-二甲基丁-2-基，3,3-二甲基丁-1-基，3,3-二甲基丁-2-基，2-乙基丁-1-基，己-1-基，己-2-基，己-3-基，2-甲基戊-1-基，2-甲基戊-2-基，2-甲基戊-3-基，3-甲基戊-1-基，3-甲基戊-2-基，3-甲基戊-3-基，4-甲基戊-1-基，和4-甲基戊-2-基。

术语“醇”，如本文中使用的，是指甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等或其混合物。

术语“双(2-氟苯基)碘鎓烷基-磺酸盐”，如本文中使用的，是指双(2-氟苯基)碘鎓甲基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓己烷磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓十二烷磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓三氟甲基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓烯丙基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓多(乙烯基)磺酸盐等。

术语“双(2-氟苯基)碘鎓芳基-磺酸盐”，如本文中使用的，是指双(2-氟苯基)碘鎓苯磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓对甲苯磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓2,4,6-三甲苯基(mesityl)磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓萘基磺酸盐等。

术语“双(2-氟苯基)碘鎓环烷基-磺酸盐”，如本文中使用的，是指双(2-氟苯基)碘鎓环丙基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓环己基磺酸盐等。

术语“双(2-氟苯基)碘鎓杂环-磺酸盐”，如本文中使用的，是指双(2-氟苯基)碘鎓噻吩基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓-2-吡啶基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓-3-吡啶基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓糠基-5-磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓吲哚基(indonyl)磺酸盐等。

本发明的化合物可以具有一个或多于一个的以R或S构型的被不对称取代的碳原子。相对于另一种构型富集一种构型的具有被不对称取代的碳原子的化合物被指定为以较高量存在的那种构型，优选地85%-95%富集，更优选地95%-99%富集，和仍更优选地大于99%富集。因此，本发明的化合物可以以下述形式存在：对映异构体，对映异构体的混合物，具有相对立体化学的非对应异构体，具有绝对立体化学的非对应异构体，具有至少一个被不对称取代的碳原子(其以一种构型富集)和至少一个被不对称取代的碳原子(其不是富集的)的非对应异构体，和前述的混合物。

本发明的化合物还可以具有一个或多于一个碳-碳双键或碳-氮双键。因此，本发明的化合物可以以如下形式存在Z或E构型的几何异构体，或者几何异构体的混合物。

术语“R”、“S”、“Z”和“E”是如以下文献所定义的：IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10。

本发明的化合物可以以酸加成盐或碱加成盐的形式存在并且可以在它们的分离期间或在它们的提纯后制备。化合物的酸加成盐是通过与酸反应制备的。例如，意图由此包括本发明的化合物的乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，碳酸氢盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐(camphorate)，樟脑磺酸盐(camphorsufonate)，柠檬酸盐，二葡糖酸盐(digluconate)，甲酸盐，富马酸盐，甘油磷酸盐，谷氨酸盐，半硫酸盐(hemisulfate)，庚酸盐(heptanoate)，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳糖酸盐(lactobionate)，乳酸盐，马来酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲烷磺酸盐，萘磺酸盐(naphthylene sulfonate)，烟酸盐，草酸盐，扑酸盐(pamoate)，果胶酯酸盐(pectinate)，过硫酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐，对甲苯磺酸盐，和十一烷酸盐。本发明的化合物的碱加成盐可以通过与碱如阳离子如钙，铁，锂，钾，钠或镁的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，或磷酸二氢盐反应来制备。

如本文中使用的术语“分离”是指从溶剂，抗溶剂，或溶剂和抗溶剂的混合物中分离化合物而得到固体，半固体或糊浆。这典型地是通过措施如离心，有或者没有真空的情况下过滤，在正压下过滤，蒸馏，蒸发或其组合来实现。分离可能或未必包括提纯，在此期间提高了分离物的化学、手性或化学和手性纯度。提纯典型地是通过措施如结晶，蒸馏，萃取，通过酸性、碱性或中性氧化铝的过滤，通过酸性、碱性或中性炭的过滤，在填充有手性固定相的柱上的柱色谱，通过多孔纸、塑料或玻璃阻隔物的过滤，在硅胶上的柱色谱，离子交换色谱法，重结晶，正相高效液相色谱，反相高效液相色谱，研磨等进行。

如本文中使用的短语“分离或不分离”是指在实施本发明期间，任选地在每个步骤后在下一步前分离特定的化合物。这样的决定可以由本领域技术人员容易地作出，这基于稳定性，纯度，下一步的溶剂状况等。

使用以下手段命名所举例的化合物和中间体：ACD/ChemSketch Version 5.06 (2001年6月5日, Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto, Ontario), 或 ChemDraw? Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA)。如'799专利中的，命名N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。

用于制备4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，和4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成路线，合成凋亡启动子中的中间体描述在下述文献中：'799专利，和K. Ding 等(Synthesis, 2008, 15, 2398-2404, 其在下文中称为Ding参考文献)。'799专利描述了使用三氟甲基碘，一种具有毒性忧虑的气体，的合成。此外，随后的氧化步骤使用了RuCl3和NaIO4，这产生高度放热反应。Ding参考文献描述了许多化学步骤以便制备4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸和较低的总收率。另外，在大规模的情况下非常高的反应温度不是可容易实现的或者理想的。最后，Ding参考文献中所述的合成使用了较昂贵的原材料。

本发明人对Ding等参考文献中所述的合成的上述探究发现了许多问题。首先，由于当氢溴酸和三氟乙酸一起使用时产生的溴化产物，所使用的化学作用负担有潜在的遗传毒性倾向。此外，当使用这些或其它酸如甲磺酸时，形成了多种杂质，其通过典型的提纯方法如结晶的除去是无效率和无效力的。结果，连累了收率、纯度和处理时间。最后，被分离的中间体的不良的物理性能使得过滤变慢和低效。

本发明避免了这些缺点。

实施方案

本发明的一个实施方案，因此，涉及一种用于制备被保护的(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮的方法，其包括：

(a) 使以下反应：4,4-二甲基环己酮，甲酸烷基酯和第一碱而得到(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮；和

(b) 使以下反应：(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮，第二碱和第一甲硅烷基醚保护基试剂而得到第一被保护的(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离第一被保护的(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮。

另一实施方案涉及(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，和(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

另一实施方案涉及化合物(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮或其药用可接受的盐。

另一实施方案涉及(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或其药用可接受的盐，其用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺或其药用可接受的盐。

另一实施方案涉及(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，'799专利，和美国临时申请61/145611，61/120275，61/181180，和61/181203，其引入本文作为参考。

另一实施方案涉及化合物(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或其药用可接受的盐。

另一实施方案涉及(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或其药用可接受的盐，其用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺或其药用可接受的盐。

另一实施方案涉及(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，'799专利，和美国临时申请61/145611，61/120275，61/181180，和61/181203。

另一实施方案涉及化合物(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮，或其药用可接受的盐。

另一实施方案涉及(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮，或其药用可接受的盐，其用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺或其药用可接受的盐。

另一实施方案涉及(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，'799专利，和美国临时申请61/145611，61/120275，61/181180，和61/181203。

美国专利公开US2005/0159427A1，'799专利，和美国临时申请61/145611，61/120275，61/181180，和61/181203中所描述的化合物包括4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺，4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1R)-3-(异丙基(甲基)氨基)-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺，4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((5-(((1R)-3-(异丙基(甲基)氨基)-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-4-硝基噻吩基-2-基)磺酰基)苯甲酰胺，4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺，4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吡咯并(2,3-b)吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺等。

本发明的一个实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括：

(d) 使以下反应：第一被保护的(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己醇和第一酸而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛。

另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛或其药用可接受的盐。

另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其药用可接受的盐，其用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺或其药用可接受的盐。

另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，'799专利，和美国临时申请61/145611，61/120275，61/181180，和61/181203。

可用于实施本发明的甲酸烷基酯的实例是甲酸甲酯，甲酸乙酯，甲酸正丙酯，甲酸叔丁酯等。

可用于实施本发明的第一碱的实例是氢化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等。

可用于实施本发明的第二碱的实例是三乙胺，2,6-二甲基吡啶，吡啶，咪唑，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，二甲基苯胺等。

可用于实施本发明的第一甲硅烷基醚保护基试剂的实例包括三甲基氯甲硅烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，三异丙基氯甲硅烷，叔丁基氯二苯基甲硅烷等。

可用于实施本发明的第一被保护的(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮的实例包括(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮等。

可用于实施本发明的第一被保护的(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己醇的实例包括(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己醇等。

可用于实施本发明的第一酸的实例是四正丁基氟化铵，三氟乙酸，盐酸，三氟甲磺酸，硫酸等。

步骤（a）典型地在溶剂如四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，其混合物等中进行约6至约18小时。

步骤(b)典型地在溶剂如四氢呋喃，DMF，甲苯，2-甲基四氢呋喃，乙酸乙酯，其混合物等中进行约4至约16小时。

步骤(c)典型地在溶剂包括甲苯，二乙醚，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺等或其混合物中进行约2至约4小时。

步骤(d)典型地在溶剂如甲苯，二乙醚，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，水，甲醇等或其混合物中进行约1至约4小时。

又一实施方案涉及一种用于制备4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-/二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯的方法，其包括：

(e) 使以下反应：2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和第一还原剂并且分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯。

可用于实施本发明的第一还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠。

步骤(e)典型地在溶剂如二氯甲烷，乙腈，甲苯，二乙醚，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，甲基叔丁基醚，其混合物等中进行约10至约16小时。

又一实施方案涉及4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，如前述实施方案中所述制备的。

又一实施方案涉及4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，或其药用可接受的盐，其用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐。

另一实施方案涉及4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，'799专利，和美国临时申请61/145611，61/120275，61/181180，和61/181203。

又一实施方案涉及一种用于制备4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的方法，其包括：

(f) 使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和第三碱并且分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸。

可用于实施本发明的第三碱的实例是氢氧化钠，氢氧化钾等。

步骤(f)典型地在溶剂如乙醇，四氢呋喃，庚烷，2-甲基四氢呋喃，水，其混合物等中进行约10小时至约20小时。

又一实施方案涉及4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

又一实施方案涉及4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，或其药用可接受的盐，其用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐。

另一实施方案涉及4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，'799专利，和美国临时申请61/145611，61/120275，61/181180，和61/181203。

本发明的又一实施方案，因此，涉及一种用于制备(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮的方法，其包括：

(a) 使以下反应：4,4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮；和

另一实施方案涉及(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，和2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

本发明的又一实施方案涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括：

又一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

又一实施方案涉及一种用于制备4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯的方法，其包括：

(e) 使以下反应：2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯。

又一实施方案涉及4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

又一实施方案涉及一种用于制备4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的方法，其包括：

(f) 使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和氢氧化钠并且分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸。

又一实施方案涉及4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

(a) 在约-10℃至约0℃使以下反应：4,4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮；和

(b) 在约-10℃至约0℃使以下反应：(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮，三乙胺和三甲基氯甲硅烷，叔丁基氯二甲基甲硅烷，或三异丙基氯甲硅烷而得到(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮。

又一实施方案涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括：

(a) 在约-10℃至约0℃使以下反应：4,4-二甲基环己酮，甲酸乙酯和叔丁醇钾而得到(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮；

(c) 在约-10℃至约5℃使以下反应：(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-4,4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得到((2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己醇；和分离或不分离((2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己醇，和

(d) 在约5℃至约20℃使以下反应：((2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己醇和盐酸而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛。

又一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

又一实施方案涉及一种用于制备4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯的方法，其包括：

(e) 在约15℃至约30℃使以下反应：2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯。

又一实施方案涉及4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

又一实施方案涉及一种用于制备4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的方法，其包括：

(f) 在约55℃至约75℃使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和氢氧化钠，并且分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸。

又一实施方案涉及4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

又一实施方案涉及一种用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括：

又一实施方案涉及N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

又一实施方案涉及一种用于制备凋亡启动子，或其药用可接受的盐，如以下文献中所述的那些的方法，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，'799专利，和美国临时申请61/145611，61/120275，61/181180，和61/181203，其包括：

(g) 在有或者没有第四碱的情况下和在有或者没有辅助偶联剂的情况下使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，第一适当的苯磺酰胺和第一偶联剂，并且分离或不分离凋亡启动子。

第一偶联剂的实例是1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-碳二亚胺盐酸盐，N,N'-二环己基碳二亚胺，N,N'-二异丙基碳二亚胺，1,1'-羰二咪唑等。

第一辅助偶联剂的实例包括4-二甲基氨基吡啶，羟基苯并三唑，1-羟基-7-氮杂苯并三唑等。

第四碱的实例包括1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯，叔丁醇钾等。

凋亡启动子的实例包括4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺，4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1R)-3-(异丙基(甲基)氨基)-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺，4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((5-(((1R)-3-(异丙基(甲基)氨基)-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-4-硝基噻吩基-2-基)磺酰基)苯甲酰胺，4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-吗啉-4-基丙基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-苯氧基苯甲酰胺，4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-2-(1H-吡咯并(2,3-b)吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺等。

第一适当的苯磺酰胺的实例包括4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(R)-4-(4-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基))丁-2-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺等。

步骤(g)典型地在溶剂如二氯甲烷，乙腈，二氧杂环己烷，四氢呋喃，其混合物等中进行约36至约50小时。

又一实施方案涉及一种用于制备凋亡启动子，或其药用可接受的盐，如以下文献中所述的那些的化合物的方法，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，'799专利，和美国临时申请61/145611，61/120275，61/181180，和61/181203，其包括：

又一实施方案涉及一种用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐的方法，其包括：

(g) 使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，第一适当的胺，1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶，并且分离或不分离凋亡启动子。

又一实施方案涉及一种用于制备凋亡启动子，或其药用可接受的盐的方法，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，'799专利，和美国临时申请61/145611，61/120275，61/181180，和61/181203，其包括：

(g) 在约25℃至约35℃使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐，和4-二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。

(g) 在约25℃至约35℃使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，第一适当的胺，1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶，并且分离或不分离凋亡启动子。

(e) 在约15℃至约30℃使以下反应：2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯和三乙酰氧基硼氢化钠并且分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；

(f) 在约55℃至约75℃使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和氢氧化钠，并且分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；和

本发明的又一实施方案涉及一种用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括：

(d) 在约5℃至约20℃使以下反应：(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇，或(2E)-2-(((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)亚甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己醇和盐酸而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；

(f) 在约55℃至约75℃使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，并且分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；和

(g) 在约25℃至约35℃使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸，4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)-碳二亚胺盐酸盐，和4-二甲基氨基吡啶并且分离或不分离N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。

本发明的一个实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括：

(h) 使以下反应：4,4-二甲基环己酮，二乙氧基碳鎓氟硼酸盐和第五碱而得到(2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮；

(i) 使以下反应：2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得到1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇并且分离或不分离1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇；和

(j) 使以下反应：1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇和第二酸而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛。

另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

可用于实施本发明的第五碱的实例包括N,N-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯等。

可用于实施本发明的第二酸的实例包括水性盐酸，硫酸等。

步骤(h)典型地在溶剂如二氯甲烷等中进行约1至约3小时。

步骤(i)典型地在溶剂如四氢呋喃，二乙醚，其混合物等中进行约1至约3小时。

步骤(j)典型地在溶剂如四氢呋喃，二乙醚，其混合物等中进行约15至约20小时。

本发明的又一实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括：

(h) 使以下反应：4,4-二甲基环己酮，二乙氧基碳鎓氟硼酸盐和N,N-二异丙基乙胺而得到(2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮；

(j) 使以下反应：1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇和水性盐酸而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛。

另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

本发明的又一实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括：

(h) 在约-60℃至-90℃使以下反应：4,4-二甲基环己酮，二乙氧基碳鎓氟硼酸盐和N,N-二异丙基乙胺而得到(2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮并且分离或不分离2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮；

(i) 在约-60℃至-10℃使以下反应：2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得到1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇并且分离或不分离1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇；和

(j) 在约50℃至80℃使以下反应：1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇和水性盐酸而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛。

另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

(i) 使以下反应：2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得到1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇并且分离或不分离1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇；

(j) 使以下反应：1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇和第二酸而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；

(j) 使以下反应：1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇和水性盐酸而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；

(i) 在约-60℃至-10℃使以下反应：2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮和4-氯苯基溴化镁而得到1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇并且分离或不分离1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇；

(j) 在约50℃至80℃使以下反应：1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇和水性盐酸而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；

本发明的一个实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括：

(k) 使以下反应：4,4-二甲基环己酮，和三氯氧化磷而得到2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛并且分离或不分离2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛；和

(l) 使以下反应：2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛，4-氯苯基硼酸，第一相转移催化剂，第五碱，和第一钯催化剂而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛。

另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

可用于实施本发明的第一相转移催化剂的实例包括四丁基溴化铵，四丙基溴化铵，三丁基苄基氯化铵，四乙基溴化铵，四辛基溴化铵，四丁基硫酸氢铵，苄基三甲基氯化铵，苄基三乙基氯化铵，四丁基乙酸铵，四丁基碘化铵等。

可用于实施本发明的第五碱的实例包括碳酸钾，磷酸钾，氟化钾，叔丁醇钾等。

可用于实施本发明的第一钯催化剂的实例包括乙酸钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，四(三苯膦)钯(0)，(1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁)二氯钯(II)等。

步骤(k)典型地在溶剂如二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺，其混合物等中进行约15至约20小时。

步骤(l)典型地在溶剂如水，或水和一种或多种有机溶剂如甲苯，二氯甲烷，DMF等的混合物中进行约5至约10小时。

本发明的另一实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括：

(k) 使以下反应：4,4-二甲基环己酮，和三氯氧化磷而得到2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛并且分离或不分离2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛；和

(l) 使以下反应：2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛，4-氯苯基硼酸，四丁基溴化铵，碳酸钾，和乙酸钯(II)而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛。

另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

本发明的另一实施方案，因此，涉及一种用于制备2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛的方法，其包括：

(k) 在约20℃至45℃使以下反应：4,4-二甲基环己酮和三氯氧化磷而得到2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛并且分离或不分离2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛；和

(l) 在约20℃至45℃使以下反应：2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛，4-氯苯基硼酸，四丁基溴化铵，碳酸钾，和乙酸钯(II)而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛。

另一实施方案涉及2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

(k) 使以下反应：4,4-二甲基环己酮，和三氯氧化磷而得到2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛并且分离或不分离2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛；

(l) 使以下反应：2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛，4-氯苯基硼酸，第一相转移催化剂，第五碱，和第一钯催化剂而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；

(k) 使以下反应：4,4-二甲基环己酮，和三氯氧化磷而得到2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛并且分离或不分离2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛；

(l) 使以下反应：2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛，4-氯苯基硼酸，四丁基溴化铵，碳酸钾，和乙酸钯(II)而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；

(k) 在约20℃至45℃使以下反应：4,4-二甲基环己酮和三氯氧化磷而得到2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛并且分离或不分离2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛；

(l) 在约20℃至45℃使以下反应：2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛，4-氯苯基硼酸，四丁基溴化铵，碳酸钾，和乙酸钯(II)而得到2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛并且分离或不分离2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛；

本发明的一个实施方案，因此，涉及一种用于制备4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括：

(m) 使以下反应：2-氟苯磺酰氯，和第一氟化物源而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

(p) 使以下反应：4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和第一NH₃源而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和

另一实施方案涉及4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，如前述实施方案中所述制备的。

另一实施方案涉及4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，其用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺或其盐。

另一实施方案涉及4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐，其用于制备如以下文献中所述的那些的化合物，例如，美国专利公开US2005/0159427A1，'799专利，和美国临时申请61/145611，61/120275，61/181180，和61/181203。

可用于实施本发明的第一氟化物源的实例包括四正丁基氟化铵和氟化钾，和其混合物。

可用于实施本发明的第二氟化物源的实例包括三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐，四正丁基氟化铵，氟化铯，四丁铵三苯基二氟硅酸盐，和四丁铵三苯基二氟硅酸盐。

可用于实施本发明的第一NH₃源的实例包括水性氢氧化铵，氨/甲醇，氨基甲酸铵，氨/异丙醇，和六甲基二硅氮烷。

可用于实施本发明的第六碱的实例包括三乙胺等。

步骤(m)典型地在溶剂如四氢呋喃，乙腈，水，其混合物等中进行约30分钟至约2小时。

步骤(n)典型地在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲氧基乙烷，N-甲基-2-吡咯烷酮其混合物等中进行约30分钟至约2小时。

步骤(o)典型地进行约15至约25小时。

步骤(p)典型地在溶剂如乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，异丙醇，乙酸异丙酯，二甲氧基乙烷，二氯甲烷，甲苯，其混合物等中进行约30分钟至约24小时。

步骤(q)典型地在溶剂如乙酸乙酯，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，其混合物等中进行约12至约24小时。

本发明的另一实施方案涉及一种用于制备4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括：

(m) 使以下反应：2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

(p) 使以下反应：4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和

本发明的另一实施方案涉及一种用于制备4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括：

(m) 在约-10℃至约10℃使以下反应：2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；

(n) 在约室温使以下反应：2-氟苯磺酰氟，Ruppert试剂(CH₃SiCF₃)，和三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；

(o) 在约110℃至约130℃使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

(p) 在约-5℃至约-60℃使以下反应：4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；和

(q) 在约40℃至约50℃使以下反应：4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，(1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺和三乙胺而得到4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺。

(m) 使以下反应：2-氟苯磺酰氯，和第一氟化物源而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

(m) 使以下反应：2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

(m) 在约0℃至约10℃使以下反应：2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；

本发明的一个实施方案，因此，涉及一种用于制备4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括：

(r) 使以下反应：第一金属三氟甲烷亚磺酸盐，第一芳基氟，和第一催化剂而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

另一实施方案涉及4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，其用于制备N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或其药用可接受的盐。

可用于实施本发明的第一催化剂的实例包括CuI，Cu2O，CuCl，三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物，三氟甲基磺酸铜，CuSCN，乙酸铜，和乙酸钯(II)，单独地或者与配体结合地，所述配体如四甲基乙二胺，4,4’-二叔丁基-2,2'-二吡啶，1,10-菲咯啉，2,9-二甲基-1,10-菲咯啉，3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉，4,7-二苯基-1,10-菲咯啉，2-乙酰环己酮，N,N-二乙基水杨酰胺，三苯膦，三叔丁基膦，2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁，2-(二叔丁基膦基)联苯，亚磷酸三苯酯，三苯基氧化膦，甲基膦酸二甲酯，1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基，1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-咪唑-2-亚基，1,3-双(1-金刚烷基)咪唑-2-亚基，1,3-二叔丁基咪唑-2-亚基等。

可用于实施本发明的第一金属三氟甲烷亚磺酸盐的实例包括三氟甲烷亚磺酸钾，三氟甲烷亚磺酸锂，三氟甲烷亚磺酸铷，三氟甲烷亚磺酸铯等。

可用于实施本发明的第一芳基氟源的实例包括2,4,6-三甲苯基-2-氟苯基碘鎓三氟甲基磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓烷基-磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓芳基-磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓环烷基-磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓杂环-磺酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸盐，双(2-氟苯基)碘鎓六氟磷酸盐等。

步骤(r)典型地在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲基乙酰胺，1,4-二氧杂环己烷，1,2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甘醇二甲醚，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，丙酮，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙腈，苄腈，甲苯，苯，均三甲苯，二甲苯，苯甲醚，氯苯，氟苯，己烷，庚烷，戊烷，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，叔丁醇，己醇，辛醇，吡啶，三丁胺，其混合物等中进行约10小时至约20小时。

本发明的另一实施方案涉及一种用于制备4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括：

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

本发明的另一实施方案涉及一种用于制备4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺的方法，其包括：

(r) 在约0℃至约110℃使以下反应：三氟甲烷亚磺酸钠，双(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸盐和氧化铜(I)而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；

(r) 使以下反应：三氟甲烷亚磺酸钠，双(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸盐和第一催化剂而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

(m) 使以下反应：2-氟苯磺酰氯，和第一氟化物源而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

(m) 使以下反应：2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

(f) 在约55℃至约75℃使以下反应：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯和水性氢氧化钠，并且分离或不分离4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；

(m) 在约0℃至约10℃使以下反应：2-氟苯磺酰氯，和四正丁基氟化铵而得到2-氟苯磺酰氟并且分离或不分离2-氟苯磺酰氟；

(n) 在约室温使以下反应：2-氟苯磺酰氟，Rupert试剂(CH₃SiCF₃)，和三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯并且分离或不分离1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯；

(p) 在约-5℃至约-60℃使以下反应：4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯，和水性氢氧化铵而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺；

(o) 使以下反应：1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯，和氯磺酸而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯并且分离或不分离4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯；

呈现以下方案和实施例以便提供据信是本发明的程序和概念方面的最有用的且易于理解的描述的内容。

方案

方案1

方案1显示了用于从(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮(1A)制备醛中间体(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛)(4)的三种合成路线。醛中间体(4)能够然后与4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(4A)反应而得到4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯，其被水解而得到4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(6)。

一种这样的路线涉及在碱如但不限于叔丁醇钾存在下使以下反应：4,4-二甲基环己酮(1A)和甲酸烷基酯如但不限于甲酸乙酯，而得到(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮(1)。反应典型地在低于室温在溶剂如但不限于四氢呋喃中进行，然后升温至室温和搅拌过夜。(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮(1)然后与以下反应：碱如但不限于三乙胺和甲硅烷基醚保护基试剂如但不限于三异丙基甲硅烷基氯，而得到被保护的(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮(2)。反应典型地在低于室温在溶剂如但不限于2-甲基四氢呋喃中进行。然后将(4-氯苯基)溴化镁添加到被保护的醇(2)的溶液，而得到被保护的(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己醇(3)。反应典型地在低于室温在溶剂如但不限于四氢呋喃，甲苯或其混合物中进行。被保护的(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己醇(3)可以用酸如但不限于HCl处理，而得到醛中间体(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛)(4)。

另一路线涉及使以下反应：二甲基环己酮(1A)与二乙氧基碳鎓氟硼酸盐的制备溶液而得到2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮(8)。反应典型地在低于室温在溶剂如但不限于二氯甲烷中进行。然后将氯苯基溴化镁添加到2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮(8)的溶液而得到1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇(9)。反应典型地在低于室温在溶剂如但不限于四氢呋喃中进行。1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇(9)可以用酸如但不限于HCl处理，而得到醛中间体(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛)(4)。

又一路线涉及使以下反应：二甲基环己酮(1A)与POCl₃而得到2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛(10)。反应典型地在低于室温在溶剂如但不限于二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺或其混合物中进行。醛中间体(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛)(4)可以由2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛(10)制备，这包括使后者在碱如但不限于K₂CO₃存在下与以下反应：4-氯苯基硼酸，相转移催化剂如但不限于四丁基溴化铵，钯催化剂如但不限于乙酸钯(II)。反应典型地在高于室温在溶剂如但不限于水中进行。

方案2

方案2显示了用于制备4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(17)的两种路线。一种路线涉及使以下反应：市售可得的2-氟苯磺酰氯(11)与TBAF(四正丁基氟化铵)而得到2-氟苯磺酰氟(12)。反应典型地在低于室温在溶剂如但不限于四氢呋喃中进行。通过与Ruppert试剂(CH₃SiCF₃)反应，由(((CH₃)₂N)₃S)⁺(F₂Si(CH₃)₃)^-亦称TASF催化，2-氟苯磺酰氟(12)可以被转化为1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯(13)。反应典型地在约室温在溶剂如但不限于四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二甲氧基乙烷或其混合物中进行。1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯(13)可以与氯磺酸反应而得到4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯(14)。反应典型地在高温进行，然后冷却以便添加SO2Cl2，用于猝灭氯磺酸。4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(15)可以由4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯(14)制备，这包括后者与水性氢氧化铵反应。反应典型地在溶剂如乙腈，四氢呋喃，乙酸乙酯，异丙醇，乙酸异丙酯，二甲氧基乙烷，二氯甲烷，甲苯或其混合物中进行。(1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺(16)，如美国专利7,390,799 B2中所述制备的，可以在碱如但不限于三乙胺存在下与4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(15)反应，而得到4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(17)。反应典型地在升温下在溶剂如但不限于乙酸乙酯中进行。

另一路线涉及首先在Cu(I)/Cu(III)或Pd(II)/Pd(IV)催化剂的存在下使以下反应：试剂如双(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸盐(J. Org. Chem. 2008, 73, 4602)和试剂如三氟甲烷亚磺酸钠而得到1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯(13)。反应典型地在升温下在溶剂如但不限于N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，1,4-二氧杂环己烷，1,2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甘醇二甲醚和CH₂Cl₂中进行。催化剂包括但不限于CuI，Cu2O，CuCl，三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物，CuSCN Cu(OAc), Pd(OAc)2，单独地或与以下结合地：配体如四甲基乙二胺，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶，菲咯啉，2-乙酰环己酮，N,N-二乙基水杨酰胺，膦等。其它金属，如镍，镉，钴，锡，铁，铑，铱，和铂，或其组合，或者金属形式，盐或络合物的形式，在这种化学作用方面也可证明是有效的。

方案3

如方案3所示，使用本领域已知的方法，如文献中广泛可得的，以及如本文的实施例部分中所述的，4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(6)可以与以下反应：4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(17)而得到化合物如N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(7)。

实验

本发明的化合物可以通过合成化学方法来制备，其的实例显示在本文中。应该理解的是方法中的步骤的顺序可以改变，试剂、溶剂和反应条件可以替换特别提及的那些，并且根据需要由NH，C(O)OH，OH，SH保护基可以保护和去保护脆弱部分。

以下缩写具有所指出的含义。ADDP是指1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-β是指(DHQD)₂PHAL，K₃Fe(CN)₆，K₂CO₃，和K₂SO₄的混合物；9-BBN是指9-硼双环(3.3.1)壬烷；BOC是指叔丁氧羰基；(DHQD)₂PHAL是指氢化奎尼定1,4-酞嗪二基二乙醚；DBU是指1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯；DIBAL是指氢化二异丁基铝；DIEA是指二异丙基乙胺；DMAP是指N,N-二甲基氨基吡啶；DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；dmpe是指1,2-双(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲基亚砜；dppb是指1,4-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-丁烷；dppe是指1,2-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))乙烷；dppf是指1,1'-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁；dppm是指1,1-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))甲烷；EDAC·HCl是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Fmoc是指芴基甲氧基羰基；HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HMPA是指六甲基磷酰胺；IPA是指异丙醇；MP-BH₃是指大孔的三乙铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟乙酸；THF是指四氢呋喃；NCS是指N-氯琥珀酰亚胺；NMM是指N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPH₃是指三苯膦。

实施例1

(2E)-2-(羟基亚甲基)-4,4-二甲基环己酮

4,4-二甲基环己酮(20g)，甲酸乙酯(15.8g, 1.35eq)和四氢呋喃(100ml)被装入250mL烧瓶并且将混合物冷却至0-5℃。慢慢地添加叔丁醇钾(1M，在四氢呋喃中，191ml, 1.2当量)同时保持温度低于0℃。在-5至+5℃混合反应混合物并且通过GC分析监控完成情况。在混合过夜后，观察到没有原材料。慢慢地添加水(140ml)，和所得的混合物用庚烷(150ml)萃取。用6M HCl调节水层的pH值至pH=1-2(约40g HCl)并且用甲苯(80ml)萃取。将有机层用20%水性NaCl(2×140ml)洗涤。在12小时内产品在甲苯中的溶液直接用于下一步(在0℃存储)。

实施例2

(2E)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮

实施例1(21g以18%在甲苯中的溶液的形式)被装入1L烧瓶，随后2-甲基四氢呋喃(300mL)。将反应混合物冷却至0-5℃，和装入三乙胺(20.67g, 1.5当量)，保持反应温度0-5℃。慢慢地装入三异丙基甲硅烷基氯(TIPSCl)(28.9g, 1.1当量)，保持反应温度0-5℃。在0-5℃混合反应混合物并且通过GC监控完成情况。添加庚烷(430ml)，并且温度被调节到10℃。添加水(300mL)，保持内部温度低于15℃。充分混合反应混合物，并且分离各层。将有机层用水(2×200ml)，20%水性NaCl(200ml)和20%水性NaCl(360ml)洗涤。有机层被蒸馏至约100mL并且追加(chase with)甲苯(280ml)。标题化合物在冰箱中以甲苯溶液的形式储存。

实施例2A

(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己酮

在N₂下在圆底烧瓶中将实施例1(0.5g, 1eq)，0.47ml的三乙胺(1.05eq)和5mL的无水四氢呋喃混合一起。在环境温度滴加三甲基甲硅烷基氯(0.43ml, 1.05eq)，并且在周围温度搅拌混合物18小时。用10mL的1N HCl和10mL 的乙酸乙酯使反应猝灭。有机层被分离和浓缩并且使用5%庚烷/乙酸乙酯通过柱色谱法提纯残余物。

实施例3

(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三异丙基甲硅烷基)氧基)亚甲基)环己醇

向实施例2(26g，以在甲苯中的溶液的形式)中添加无水四氢呋喃(65ml)。将所得的混合物冷却至-5至0℃。单独的烧瓶装上无水四氢呋喃(65mL)和1M (4-氯苯基)溴化镁溶液(172ml, 2.05当量)。将试剂混合物冷却至-5至0℃。实施例2/甲苯的混合物慢慢地加入格氏试剂，保持反应温度低于5℃。通过HPLC监控反应并且在约1小时内确定完成。反应混合物慢慢地用甲醇(91mL)猝灭，保持内部温度低于5℃。

实施例4

2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛

来自实施例3的溶液慢慢地用2N HCl(240ml)处理，保持内部温度低于20℃。在20℃混合内容物10-12小时，并且通过GC分析监控混合物。乙酸异丙酯(130mL)被装入反应混合物，并且混合并且分离各层。将有机层用水(45mL)，1%水性NaHCO₃(45mL)，和20%水性NaCl(2×45mL)洗涤。产物混合物通过用甲苯(125g)溶剂交换共沸干燥，获得标题化合物的32%溶液。

实施例4

2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛

实施例9被溶解在50ml四氢呋喃中，并且添加40mL 6N水性HCl。加热混合物至65℃17小时。反应混合物被冷却，用18% Na2CO3中和至pH~7，用醚萃取，并且用水性NaCl洗涤。有机物被浓缩而得到标题化合物。

实施例4

2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛

将实施例10(1.00eq)，4-氯苯基硼酸(1.11eq)，四丁基溴化铵(0.99eq)，乙酸钯(II)(0.021eq)，K₂CO₃(2.45eq)和H₂O(10.0vol)添加在一起并且混合。在高真空和氮气吹扫的循环下使混合物脱气至少三次并且然后升温至45℃。在45℃在氮气吹扫下搅拌反应混合物约6小时。将反应混合物冷却至室温和用H₂O(15.0vol)稀释。稀释的混合物用CH₂Cl₂(9.0vol×3)萃取。CH₂Cl₂萃取物被合并并且用H₂O(9.0vol×3)洗涤并且然后用Na₂SO₄干燥。固体Na₂SO₄被滤出并且用CH₂Cl₂(5.0vol)冲洗。滤液和冲洗液被合并和浓缩。

实施例4

2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-甲醛

在N₂下在圆底烧瓶中将实施例1(2.0g,1eq)，2.2ml的三乙胺(1.2eq)和30ml的无水四氢呋喃混合一起。在环境温度滴加叔丁基氯二甲基甲硅烷(2.35g,1.2eq)，并且在环境温度搅拌该混合物1小时。将混合物冷却至0℃并且慢慢地添加28.6ml的1M4-氯苯基溴化镁/四氢呋喃。添加完成后，在0℃搅拌反应混合物30分钟。用90ml的1NHCl水溶液和90ml的乙酸乙酯使反应猝灭。有机层被分离和浓缩，并且使用5%庚烷/乙酸乙酯，通过柱色谱法提纯残余物。

实施例5

4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯

4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯(14g)用三乙酰氧基硼氢化钠(23g)并且然后四氢呋喃(187g)处理，搅拌15分钟，用实施例4甲苯溶液(42.1g，32.5%醛)处理20-30分钟并且搅拌6小时，而析出(evolution)氢气。在12小时后，通过HPLC检测没有原材料。添加甲基叔丁基醚(70g)，并且用20%水性氯化铵(170g)使反应猝灭。再次，氢气析出(evolve)。将两层混合30分钟并且分离。萃取物用水(135g)洗涤，浓缩至约115mL，用四氢呋喃(125g)稀释，浓缩至115mL，装入四氢呋喃(125g)，浓缩至115mL，和装入乙醇(220g)，使得固体形成。浆液被浓缩至约70mL，装入乙醇(165g)，和混合2-3小时(液体浓度是3.01mg/mL)和过滤。固体用乙醇(2×77g)洗涤并且在40℃在真空烘箱中干燥10小时。在50℃加热固体和四氢呋喃(41g)的混合物30分钟，用乙醇(146g)处理，搅拌1小时，冷却至20℃(液体浓度是5.12mg/mL)，和过滤。固体用乙醇(73g)洗涤和在40℃在真空烘箱中干燥10小时。加热固体和四氢呋喃(37g)的混合物至50℃30分钟，用乙醇(133g)处理，搅拌1小时，冷却至20℃(液体浓度是5.1mg/mL)和过滤。用乙醇(67g)洗涤固体一次并且在真空烘箱中在40℃干燥10小时。

实施例6

4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸

2-甲基四氢呋喃(20g)和庚烷(63g)被搅拌至均质来用作产物冲洗。NaCl(48g)被溶解到水(146g)中用于后处理。KH2PO4(40g)和NaCl(51g)被溶解到水(291g)中用于后处理。NaOH溶液(13g)被溶解在水(113g)中，用实施例5和2-甲基四氢呋喃(125g)处理，搅拌30分钟，调节至25-30℃，用乙醇(81g)处理，转移到烧瓶同时保持内部温度小于35℃，调节至65±5℃，搅拌至少16小时，直到通过HPLC分析反应完成(<1%实施例5)，冷却至20℃，并且静置约30分钟。在取样分析产物损失后除去下层。部分磷酸二氢盐溶液(219g)转移到反应器，并且混合内容物30分钟和静置30分钟。在pH测定后在取样分析产物损失后除去下层。约一半的25wt%水性NaCl溶液(91g)被装入反应器，并且搅拌内容物至少15分钟和静置15分钟。在取样(分析)产物损失后，下层被转移到鼓，而剩余的25wt%NaCl溶液(约97g)被装入反应器。混合内容物至少15分钟并且使其静置至少1小时。在取样(分析)产物损失后下层被转移到鼓。2-甲基四氢呋喃(125g)被装入反应器，并且搅拌内容物至少10分钟。产物溶液通过尼龙过滤器转移到冲洗的反应器(使用2-甲基四氢呋喃来冲洗罐(canisters)(4g2-甲基四氢呋喃/罐))并且在约40℃的夹套温度真空蒸馏至约214mL。在保持真空和约214mL的体积的同时，按份地添加2-甲基四氢呋喃(375g)来共沸干燥产物溶液。在蒸馏期间对该溶液取样以便确定水分含量(目标<1%水)。溶液在真空条件下浓缩至约73mL，并且将内部温度调节到约45℃(目标：40℃)。搅拌内容物1小时，在30分钟内用庚烷(172g)处理，并且在约45℃(目标:40℃)搅拌2小时并且在约25℃(目标：20℃)搅拌2小时。产物悬浮液被真空蒸馏至140mL，并且内部温度被调节到约25℃(目标：20℃)。混合物被真空过滤，液体被循环一次来冲洗烧瓶。滤液用一部分庚烷/2-甲基四氢呋喃溶液(41g)冲洗，使冲洗物位于滤饼上至少15分钟，然后施加真空。用剩余的庚烷/2-甲基四氢呋喃溶液(约22g)重复冲洗，再次使冲洗物位于滤饼上至少15分钟，然后施加真空。液体和冲洗物被分别取样来分析产物损失。用氮气吹扫过滤锅至少2小时，和产物被转移到干燥器并且在小于或等于40℃(目标：35℃)在氮气放气的情况下在真空条件下干燥至少12小时。

实施例7

N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺

在30℃加热4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(8.575g)(实施例17)，实施例6(6.4g)，4-二甲基氨基吡啶(4.4g)，1-乙基-3-(3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.1g)和二氯甲烷(80g)的混合物，冷却至室温，用N,N-二甲基乙二胺(1.1g)猝灭，蒸馏至30ml，用水(5.4g)和乙酸乙酯(97g)处理，蒸馏至65mL，用水(5.4g)和乙酸乙酯(97g)处理，蒸馏至80mL和用10%乙酸/0.75%盐水(182g)和乙酸乙酯(65g)处理。分离各层，并且萃取物用10%水性乙酸/0.75%盐水(182g)，25%水性K2HPO4(180g)和pH7缓冲溶液(163g)洗涤，浓缩至35mL并且接着用乙酸乙酯(120g,120g和60g)蒸馏，在每次添加后浓缩至35mL。然后萃取物用乙酸乙酯(60g)处理，溶液用乙醇(71g)稀释并且通过聚丙烯0.5μm过滤器精滤(polishfilter)到具有乙酸乙酯(20g)冲洗的反应器中。在单独的反应器中，HCl(2.8g)/乙醇(80g)被制备并且通过单独的过滤器精滤并且装入反应器。溶液的精滤(polishfiltration)从最终的萃取物中除去残余的磷酸盐。溶液被浓缩至约150mL并且保持在该水平同时另外追加乙醇(160g)，在45℃加热，用晶种(seed)(90mg)/乙醇(1g)处理，搅拌12小时，冷却至20℃和搅拌另外的4小时。分析滤液表明结晶完成。浆液被过滤，并且固体用乙醇(2×57g)冲洗。冲洗物以浆液方式在没有真空的情况下施加，(接触时间分别为15-25分钟)然后通过真空过滤除去。取样湿滤饼，测定杂质以便确定是否需要重结晶。固体在真空和氮气条件下在50℃干燥3天。分析干燥器样品(GPAS残余溶剂方法)表明干燥完成。

实施例8

2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己酮

在约-30℃在15分钟内，向在-38℃的34ml的HC(COH₂CH₃)₃(0.2mol)中滴加31mLBF3(COH₂CH₃)₂/90mLCH₂Cl₂(0.24mol)溶液。使混合物升温至0℃并且混合10分钟而形成二乙氧基碳鎓氟硼酸盐。将混合物冷却至-78℃，和添加12.6g二甲基环己酮/40mLCH₂Cl₂(0.1mol)，随后在30分钟内滴加52mLN,N-二异丙基乙胺(0.3mol)。在-78℃搅拌混合物1.5小时。冷反应被猝灭到1000g水性6.5%NaHCO3中。添加二氯甲烷(250ml)并且强力搅拌该混合物10分钟。将有机层用400g冷水性1%H₂SO₄并且然后用400g冷水洗涤。有机物用MgSO₄干燥，过滤，并且浓缩滤液而得到标题化合物。GCMS:183(ms/z)。

实施例9

1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基环己醇

实施例8被溶解在200mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，和在25分钟内添加195mL1M氯苯基溴化镁(0.2mol)。在约-20℃混合混合物2小时。在约-7℃用200g 20%水性NH4Cl猝灭反应混合物，用400ml乙酸乙酯萃取，然后用20%NH4Cl水溶液，5%水性NaHCO3，和25%水性NaCl洗涤。有机物被浓缩，得到标题化合物。

实施例10

2-氯-5,5-二甲基环己-1-烯甲醛

将N,N-二甲基甲酰胺(1.37eq)/CH₂Cl₂(1.5vol)溶液冷却至0℃并且然后在低于25℃慢慢地添加POCl3(1.25eq)至N,N-二甲基甲酰胺溶液。使所得的溶液升温至室温。在低于30℃将4,4-二甲基环己酮(1.00eq)/CH₂Cl₂(1.4vol)溶液慢慢地添加到上述溶液，和然后在45℃搅拌反应混合物过夜。在低于15℃将反应混合物猝灭到冷却的10%乙酸钠溶液(30.0vol)中，随后CH₂Cl₂冲洗(4.6vol)。搅拌猝灭的混合物同时使其升温至室温。分离有机层并且然后水层用CH₂Cl₂(7.6vol×3)萃取。有机层和CH₂Cl₂萃取物被合并和浓缩而得到溶液并且溶液用于下一步而没有提纯。

实施例11

2-氟苯磺酰氯

标题化合物商购自Sigma-Aldrich。

实施例12

2-氟苯磺酰氟

备有架空搅拌器，氮气入口，温度传感器和冰浴的100-L圆底烧瓶装上2-氟苯磺酰氯(50g)和四氢呋喃(220g)。用冰浴将溶液冷却至-5℃。将氟化四丁铵(270ml的1M，在四氢呋喃溶液中)慢慢地添加到反应器。内部温度被保持低于8℃。添加完成后，HPLC显示反应完成。通过慢慢添加250g的水使反应猝灭。然后，430g的甲苯被添加到该反应混合物。分离各层。将有机层用250g的水洗涤两次。在真空条件下蒸馏有机层，浴温为48℃。

实施例13

1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯

实施例12(44.3g)/溶液450mL的溶液被添加到备有架空搅拌器，氮气入口，冷-水浴和温度传感器的圆底烧瓶。将其冷却至12℃。在一次加料中添加(((CH₃)₂N)₃S)⁺(F₂Si(CH₃)₃)^-，亦称TASF(6.1g)。慢慢地将Ruppert试剂(370g,CH₃SiCF₃)装入反应混合物同时保持内部温度小于23℃。在添加后，反应完成。添加水(220g)来猝灭反应，分离各层，和用220g的水洗涤有机层两次。在真空条件下蒸馏有机溶液，浴温为50℃。庚烷(500g)被添加到残余物，蒸馏混合物直到除去溶剂。

实施例13

1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯

装备有磁性搅拌棒和J-Chemthermocouple的1L三颈圆底烧瓶装上三氟甲烷亚磺酸钠(9.29g,59.5mmol)、双(2-氟苯基)碘鎓四氟硼酸盐(18.5g,45.8mmol)(J.Org.Chem.2008,73,4602)和氧化铜(I)(0.131g,0.92mmol)。用氮气吹扫烧瓶30分钟。脱气的N,N-二甲基甲酰胺(225mL)被添加到烧瓶和在氮气的阳性(positive)气氛下在50℃搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，用500ml乙酸异丙酯稀释和转移到2L分液漏斗。将有机层用500ml的5%K₂CO₃水溶液洗涤。将有机层用水(500ml×2)洗涤，随后用250mL盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，滤过硅藻土和在真空中浓缩，获得标题化合物。通过蒸馏进一步提纯产物。

实施例13

1-氟-2-((三氟甲基)磺酰基)苯

2,4,6-三甲苯基-2-氟苯基碘鎓三氟甲基磺酸盐(Sanford M 等 JACS, 2005, 127, 7330. 和 Widdowson, D. 等 Tetrahedron Letters 2000, 41, 5393.)(0.1g,0.204mmol)、三氟甲烷亚磺酸钠(0.035g, 0.224mmol)和氧化铜(I)(2.92mg, 0.020mmol)称重装入装备有磁性搅拌棒的反应器。添加N,N-二甲基甲酰胺(1ml)，反应器被盖上盖子和在25℃加热24小时。粗制的反应混合物的HPLC分析表明形成标题化合物。

实施例14

4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰氯

实施例13(80g)被装入备有架空搅拌器，氮气入口，冷凝器，洗涤器，温度传感器和热浴的反应器。通过另外的漏斗慢慢地添加氯磺酸(307g)。然后加热混合物直至120℃并且在120℃保持22小时。混合物被冷却至室温。在一次加料中在环境温度将亚硫酰氯(118g)添加到该反应混合物。在25℃搅拌该混合物24小时。取出样品并且HPLC显示出反应完成，其中1.1%的磺酸剩下。乙酸异丙酯(775g)被冷却至-50℃。水(600g)被装入乙酸异丙酯溶液。通过另外的漏斗将反应混合物慢慢地转移到乙酸异丙酯/冰混合物。在添加期间内部温度增加到0.8℃。将冷反应混合物升温15℃并且分离各层。有机层用于下一步(实施例15)而没有分离。

实施例15

4-氟-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺

来自实施例14的溶液被装入备有架空搅拌器，氮气入口，温度传感器和冷却浴的烧瓶。使用丙酮/干冰浴，溶液被冷却至-50℃。通过另外的漏斗，将氢氧化铵(238g)溶液慢慢地添加到反应混合物。内部温度被保持在约-40℃。HPLC显示反应完成。溶液被冷却至-60℃。6NHCl(600g)被慢慢地添加到反应混合物来保持温度低于-35℃。使混合物升温至室温。分离各层，和有机层用375g的4NHCl洗涤两次。在真空条件下蒸馏有机层，浴温为40-50℃。甲苯(700g)被添加到残余物，在室温搅拌该混合物1小时。过滤混合物并且用甲苯洗涤，获得标题化合物。

实施例16

(1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙胺

可以如美国专利7,390,799B2中所述制备标题化合物。

实施例17

4-(((1R)-3-吗啉-4-基-1-(((苯基硫基))甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺

可以如美国专利7,390,799 B2中所述制备标题化合物。

上述内容意图举例说明本发明而非限制。明显的变化和改变意图在如权利要求中限定的本发明的范围内。

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