具有抗癌活性的新型2-脱氧单糖乙酸酯

摘要

本文提供新的化合物以及使用所述化合物来抑制糖酵解及治疗癌症和其它疾病的方法。

说明书

相关申请的交叉引用

无。

有关联邦政府研究与开发资助项目的声明

无。

联合研究协议各方名称

无。

有关序列表

无。

发明背景

对糖酵解的依赖与癌症的疾病进程以及己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶活性的持续和显著增加有关。缺氧也是许多实体癌的特征，并且与恶变、转移和治疗抗性有关。此外，癌细胞中的糖酵解可被某些癌基因通过增加肿瘤细胞中的葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达而提高。

恶性神经胶质瘤是原发性脑瘤中最常见的亚型，并且是最致死的人类癌症。在其最具蔓延性的形式即多形性成胶质细胞瘤(GBM)中，尽管已尽最大努力治疗，患者生存期中位值的范围仅为9-12个月。实际上，尽管用放射和化学疗法治疗，大约三分之一的GBM患者的肿瘤仍将继续生长。

治疗成胶质细胞瘤的一个严重缺点是对正常细胞和组织的有害作用。某些肿瘤疗法的致突变潜力常常促进肿瘤抗性，并可引发其它恶性肿瘤。肿瘤还会对其它治疗(例如抗血管生成疗法)产生抗性。因此，需要对正常细胞几乎没有或没有毒性的高糖酵解癌细胞(例如成胶质细胞瘤)的癌症治疗法。

发明概述

本文提供用于治疗包括成胶质细胞瘤或高级(high-grade)神经胶质瘤、高级实体瘤、高级淋巴瘤、高级恶性血液病等原发性肿瘤以及转移性脑瘤等继发性脑瘤在内的肿瘤和肿瘤细胞生长的化合物。本文还提供使用这些化合物抑制糖酵解的方法。另外，本文还披露了用于治疗癌症(例如脑癌和胰腺癌)以及包括帕金森病和癫痫发作在内的其它疾病的方法。所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的下式I化合物或其盐、酯或前药的步骤：

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为H、COCH₃、COCH₂CH₃或COCH₂CH₃CH₃；R₅和R₆各自独立地为H或F(¹⁸F或¹⁹F)。

附图简述

当结合附图阅读时，可以更好地理解前面的发明概述以及下面对本发明的优选实施方案的详细描述。然而，应当了解的是，本发明不限于本文所示的确切安排和手段。

为了更全面地理解本发明及其优势，下面将结合附图进行描述，其中：

图1显示U87成胶质细胞瘤细胞系中实施例1的化合物的体外活性。

图2显示U87成胶质细胞瘤细胞系中实施例2的化合物的体外活性。

图3显示U87成胶质细胞瘤细胞系中实施例5的化合物的体外活性。

图4显示U87成胶质细胞瘤细胞系中实施例3的化合物的体外活性。

图5显示U87成胶质细胞瘤细胞系中实施例4的化合物的体外活性。

图6显示U87成胶质细胞瘤细胞系中2-DG的体外活性。

发明详述

本文提供用于治疗包括成胶质细胞瘤或高级神经胶质瘤、高级实体瘤、高级淋巴瘤、高级恶性血液病等原发性肿瘤以及转移性脑瘤等继发性脑瘤在内的肿瘤和肿瘤细胞生长的化合物。本文提供的化合物还可以用作确定受治疗者是否患有癌症或其它类型的疾病的诊断剂。所述化合物还可用于抑制糖酵解。

本文提供的方法包括给予有需要的受治疗者治疗有效量的下式I化合物或其盐、酯或前药的步骤：

其中R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为H、COCH₃、COCH₂CH₃或COCH₂CH₃CH₃；R₅和R₆各自独立地为H或F(¹⁸F或¹⁹F)。

真核生物的细胞需要能量来进行细胞过程。这种能量主要贮存在腺苷5’-三磷酸(“ATP”)的磷酸键中。在真核生物中产生能量的途径包括：(1)糖酵解；(2)三羧酸循环(亦称为TCA循环或柠檬酸循环)；和(3)氧化磷酸化。对于要合成的ATP，碳水化合物首先水解成单糖(例如葡萄糖)，脂质水解成脂肪酸和甘油。同样，蛋白质水解成氨基酸。然后，这些水解分子的化学键中的能量通过多个分解代谢途径释放出来，并被细胞利用而形成ATP分子。

对糖酵解的依赖与癌症的疾病进程以及己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶活性的持续和显著增加有关。缺氧存在于某些实体癌中，并与血管生成、差示肿瘤生长、恶变、转移和治疗抗性有关。有氧糖酵解常常被某些癌基因通过增加肿瘤细胞中的葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达而提高。明确地讲，葡萄糖是单糖，并且是动物能量的主要来源。葡萄糖是人体代谢中的重要糖，在人血中的正常浓度约为0.1％(通常60-110mg/dl)(糖尿病患者除外)。作为主要能量来源，葡萄糖不需要消化。

葡萄糖的氧化引起提供细胞所需能量的一系列复杂的生化反应。当在机体中氧化(代谢)时，葡萄糖产生二氧化碳、水和某些氮化合物。葡萄糖氧化的能量被用来将ADP转化为腺苷5’-三磷酸(“ATP”)--一种被称为胞内能量转移的“分子货币(molecular currency)”的多功能核苷酸。

在细胞呼吸期间作为能量来源产生的ATP被不同的酶和包括生物合成反应、运动和细胞分裂在内的细胞过程消耗。对于信号转导途径，ATP是激酶用其磷酸化蛋白质和脂质及腺苷酸环化酶用其产生环AMP的底物。

ATP是在水中易水解的不稳定分子。因此，如果允许ATP和ADP进入化学平衡，则几乎所有的ATP都将转化成ADP。细胞将ATP→ADP保持在距平衡10个数量级的点上，其中ATP浓度是ADP浓度的1000倍。相对于平衡的这种偏离意味着细胞中ATP的水解释放出大量的能量。Nicholls D.G.和Ferguson S.J.(2002)Bioenergetics Academic Press，第3版。细胞内的ATP浓度通常为1-10mM。Beis I.和Newsholme E.A.(1975)Biochem J 152，23-32。

ATP通过使用单糖(例如葡萄糖)、复合糖(碳水化合物)、脂质和蛋白质由氧化还原反应产生。对于要合成的ATP，碳水化合物水解成为单糖(例如葡萄糖)，或者脂肪(甘油三酯)水解得到脂肪酸和甘油。同样，蛋白质水解得到氨基酸。细胞呼吸是将这些水解分子氧化成二氧化碳以产生ATP的过程。例如，多达36分子的ATP可由一分子的葡萄糖产生。Lodish，H.等(2004)Molecular Cell Biology，第5版，New York：WH Freeman。真核生物中产生能量的3个主要途径是：糖酵解、三羧酸循环(亦称柠檬酸循环)和氧化磷酸化。

活生物体的主要能量来源是葡萄糖。在分解葡萄糖时，葡萄糖分子的化学键中的能量释放出来，并可被细胞利用而形成ATP分子。发生葡萄糖分解的过程包括几个阶段。第一个称为糖酵解(glycolysis，前缀糖(glyco)是指葡萄糖，分解(lysis)是指分裂)，其中葡萄糖分子分解成两个较小的称为丙酮酸的分子。正如下文中进一步描述的一样，接下来的阶段对厌氧生物和需氧生物有所不同。

在糖酵解中，葡萄糖和甘油经糖酵解途径代谢为丙酮酸。在大多数生物中，糖酵解发生在细胞溶胶中。在这个过程中，产生2个ATP分子。还产生2分子的NADH，其可经电子传递链进一步氧化，并产生额外的ATP分子。

糖酵解是从葡萄糖分子释放能量的第一阶段。它经由许多酶而发生在细胞质中。需氧和厌氧生物最初都利用糖酵解将葡萄糖分解成丙酮酸。然而，这个阶段之后，需氧生物利用氧气来获得额外的能量。

糖酵解涉及将葡萄糖分解成2个较小的丙酮酸分子，每个丙酮酸分子具有3个碳原子，即葡萄糖分子中碳原子的一半。值得注意的是，为了进行糖酵解，需要2个ATP分子。如图2所示，第一个ATP分子释放磷酸基团，该磷酸基团随后与葡萄糖分子连接形成葡萄糖磷酸。然后，第二个ATP分子贡献一个磷酸基团，形成称为果糖二磷酸的分子。果糖二磷酸分子分解成2分子的磷酸甘油醛“PGAL”。各PGAL分子随后释放电子给辅酶NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)，并释放磷酸基团和能量给ADP。

因此，2个NAD+分子变成NADH，4分子的ADP变成ATP。另外，2分子的PGAL这时已变成分子式为C₃H₄O₃的丙酮酸分子。本质上，糖酵解需要“投资”2个ATP分子后才能开始。由于形成4个作为反应产物的ATP分子，因此净获得2个ATP分子。

此时，在厌氧生物中，丙酮酸经另外的加工以获得额外能量。然而，这些过程明显不如需氧生物利用三羧酸循环和电子传递链的过程有效。糖酵解发生在细胞质中，并包括将葡萄糖(及其它单糖)分解成2个丙酮酸分子的多个酶催化步骤。作为回报，该途径共产生2个ATP分子。由糖酵解途径产生的丙酮酸分子从细胞溶胶进入线粒体。该分子随后转化成乙酰辅酶A(Acetyl-CoA)进入三羧酸循环。三羧酸循环包括乙酰辅酶A与草酰乙酸结合形成柠檬酸。然后，所形成的柠檬酸通过一系列酶催化步骤被分解而产生额外的ATP分子。

除产生ATP以外，糖酵解和三羧酸循环中的分解代谢过程还产生以还原辅酶(例如NADH和FADH2)形式贮存的电子。这些辅酶参与氧化磷酸化，其中它们的电子跨线粒体膜通过电子传递链。在这个过程中，NADH和FADH2的质子进入线粒体膜间间隙。因此，电子传递链导致在膜间间隙内形成质子梯度。最后，质子通过催化额外ATP分子合成的特定质子通道由膜间间隙流至线粒体基质。

像正常细胞一样，癌细胞也利用代谢途径产生ATP。然而，OttoWarburg的经典观察资料显示，高增殖性肿瘤利用糖酵解而不是氧化磷酸化或三羧酸循环来产生细胞能量，甚至在正常含氧量或适量氧存在时(称为氧化糖酵解或“瓦氏效应”)。Energy Boost：The Warburg Effect Returns in a New Theory of Cancer(能量提高：癌症新理论的瓦氏效应回报)，Journal of the National Cancer Institute，第96卷，第24期，2004年12月15日，第1806页。Hypoxia-inducible Factor 1 Activation by Aerobic Glucolysis Implicates the Warburg Effect in Carcinogenesis(由有氧糖酵解引起的低氧诱导因子1活化涉及致癌作用中的瓦氏效应)，J.Bio.Chem.第277卷，第26期，23111(2002)。在这种条件下，与需氧环境中的正常细胞相比，肿瘤细胞上调葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的表达，进而有利于葡萄糖(及其类似物)的摄取增加。这种肿瘤适应性反应似乎也适用于恶性神经胶质瘤。

随恶性肿瘤进程发生的其它常见变化是PI-3K/AKT途径的活化(通常通过PTEN损失或通过生长因子活性(例如EGFR))。这个生存途径激活多种适应性变化，包括刺激血管生成、抑制细胞凋亡和促进糖酵解活化和增加葡萄糖摄取的代谢改变。另外，上调糖酵解途径的恶性肿瘤表型还由c-Myc、Hif-1α和STAT-3诱导，它们均受高级恶变的牵连。

前述恶变显示差示生长方式。也就是说，恶性肿瘤可以生长在主要是低氧区及不同程度的常氧混合区中。相对低氧区可见于快速生长的肿瘤块的中心，其常常具有与此有关的坏死区，某些相对低氧区也可见于肿瘤的浸润组分内。因此，这些相对低氧区中的一些可具有以较低速率循环的细胞，因此，可能对许多化疗剂更有抗性。例如，神经胶质瘤可以显著浸润方式生长，与较快速生长的对比增强的肿块病灶(mass lesion)相比，在MRI扫描上几乎没有或没有观察到对比增强。

作为实例的恶性神经胶质瘤以及许多其它高级肿瘤本质上对常规疗法具有抗性。例如，高级恶性肿瘤是高度血管生成性的。最高级的恶性肿瘤尤其表达大量的血管内皮生长因子(VEGF)。AVASTIN，一种抗VEGF的人源化单克隆抗体，已被用于与伊立替康结合来治疗高级神经胶质瘤患者。结果表明，在超过60％的受治疗患者中有非常高的应答率(Society of Neuro-Oncology，2005)。然而，这里这种高的应答率没有转变成改进的6个月无进展生存期或总体生存期。此外，许多用AVASTIN治疗的患者显示显著恶化的无对比浸润性肿瘤疾病进展，这就表明“肿瘤逃逸”，或生长表型转变为主要的低氧方式(Conrad，C.A.等，2008提交)。

此外，许多癌症(例如恶性神经胶质瘤和胰腺癌)本质上对常规疗法具有抗性，并代表了重大的治疗挑战。恶性神经胶质瘤的年发病率为6.4例/100,000(Central Brain Tumor Registry of the United States，2002-2003)，是原发性脑瘤中最常见的亚型，并且是最致死的人类癌症。在其最具蔓延性的形式即多形性成胶质细胞瘤(GBM)中，尽管已尽最大努力治疗，患者生存期中位值的范围仅为12-14个月。实际上，尽管用放射和化学疗法治疗，大约三分之一的GBM患者的肿瘤仍将继续生长。同样，根据诊断时肿瘤的程度不同，一般认为胰腺癌的预后不良，诊断后很少有受害者仍生存5年，且罕有完全减退。

此外，除了对治疗产生肿瘤抗性外，治疗恶性肿瘤的另一个问题是治疗对未被疾病累及的正常组织的毒性。化学疗法的目标常常在于杀死快速分裂的细胞而不论这些细胞是正常的还是恶性的。然而，如果可以使肿瘤的生长控制途径失效，则肿瘤抑制可避免广泛的细胞死亡和癌症治疗的相关副作用。例如，一种方法是利用治疗敏化，即，使用低剂量的标准治疗配合特异性靶向肿瘤细胞的关键过程的药物，以增加其它药物的效果。

因此，糖酵解途径已成为选择性抑制许多肿瘤细胞，特别是成胶质细胞瘤和胰腺癌以及其它保持高糖酶解的肿瘤的潜在靶标。糖酵解的抑制对于这类肿瘤细胞将会是选择性的，因为在需氧条件下正常细胞将能通过其它途径(例如三羧酸循环和氧化磷酸化)产生能量而在经过这种抑制后存活下来。相比之下，当糖酵解在糖酵解肿瘤细胞中被阻断时，肿瘤细胞将由于不能利用前述途径而死亡。

然而，癌症治疗现有的糖酵解抑制方法提出了各种挑战。例如，许多这类治疗对低氧环境的肿瘤细胞没有特异性。更重要的是，现有治疗不是糖酵解的选择性抑制剂。更确切地说，这类治疗还可靶向对正常细胞功能是必需的其它途径，例如糖基化，其中单糖(例如D-甘露糖)与蛋白质连接形成糖蛋白。在其它功能中，糖蛋白是保持细胞膜的结构完整性所必需的。

因此，干扰糖基化可具有临床重要性。因此，需要通过选择性抑制实质上不干扰细胞的其它代谢途径的糖酵解来治疗癌症。此外，目前仍需要开发通过对低氧细胞具有特异性的分子来治疗癌症的方法。本发明满足了这些未被满足的需要。

术语“联合疗法”是指给予两种或更多种治疗剂来治疗本公开内容所述的治疗性病况或病症。这类给药包括以实质上同时的方式共同给予这些治疗剂，例如以具有固定比率的活性成分的单一胶囊剂或以各活性成分分开的多个胶囊剂给予。另外，这类给药还包括以序贯方式使用各种类型的治疗剂。在任一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述病况或病症中提供药物组合的有益效果。

本文中提及的“糖酵解抑制剂”、“糖酵解性抑制剂”或“糖酵解的抑制剂”是指实质上抑制或干扰糖酵解牵涉的一种或多种酶的活性的化合物或组合物。

本文中提及的“糖酵解的抑制”是指糖酵解活性减弱、糖酵解活性降低或糖酵解活性消除。

本文中提及的“IC₅₀”是指将细胞存活力降低至起始水平一半的化合物或组合物的浓度。较广义而言，IC₅₀可指抑制各种生物进程的某物质最大抑制浓度的一半。

本文中提及的“治疗有效(的)”是指限定用于治疗本公开内容所述的疾病或病症的活性成分的量。该量将达到减轻或消除所述疾病或病症的目标。

本文中提及的患者的“治疗”是指为了暂时或永久治疗、减轻、缓和或改善本公开内容所述的病况或病症而对患者进行的本发明方法的程序或应用。

本文中提及的“患者”是指所有哺乳动物，包括但不限于人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。患者优选是人。

本文中提及的“低氧”是指以氧气供应低下为特征的情况。

本文中提及的“常氧”是指以氧气供应适中为特征的情况。

本文中提及的“2-DG”是指2-脱氧-葡萄糖。

不受理论束缚，预想本文提供的化合物可通过引发除细胞凋亡以外或代替细胞凋亡的自噬而发挥作用。自噬是一种受调节的过程，其中部分细胞质最初被称为自噬体的双层膜小泡隔离。Klionsky，D.J.等，Autophagy as a Regulated Pathway of Cellular Degradation(作为细胞降解的调节途径的自噬)，Science，2000，290：1717-1721。这些自噬体然后与溶酶体融合成为自体溶酶体或降解自噬泡，之后隔离的内容物被溶酶体水解酶降解。自噬导致先于核破坏的细胞器(包括线粒体)的广泛降解。

自噬是在各种细胞条件下引发的，例如，在响应营养物缺乏、分化、老化、转化和癌症时负责正常蛋白质的降解。Cuervo，A.M.，Autophagy：In Sickness and in Health(疾病和健康状况下的自噬)，Trends Cell Biol，2004，14：70-77；Shintani，T.等，Autophagy in Healthand Disease：A Double-Edged Sword(健康和疾病状况下的自噬：一把双刃剑)，Science，2004，306：990-995。在癌症研究中，自噬是一个新概念，尚不清楚其作用。癌细胞一般具有比正常细胞少的自噬降解。Bursch，W.等，Programmed Cell Death(PCD).Apoptosis，Autophagic PCD，or Others？(程序性细胞死亡(PCD)：细胞凋亡、自噬PCD或其它？)，Ann.N.Y.Acad.Sci.，2000，926：1-12；Ogier-Denis，E.等，Autophagy：A Barrier or an Adaptive Response to Cancer(自噬：癌症的屏障还是适应性反应)，Biochim Biophys Acta，2003，1603：113-128；Gozuacik，D.等，Autophagy as a Cell Death and Tumor Suppressor Mechanism(作为细胞死亡和肿瘤抑制机制的自噬)，Oncogene，2004，23：2891-2906。的确，Beclin 1，一种酵母自噬相关基因Atg6的哺乳动物同源物，起肿瘤抑制剂的作用。Liang，X.H.等，Induction of Autophagy and Inhibition of Tumorigenesis by Beclin 1(Beclin 1对自噬的诱导和肿瘤发生的抑制)，Nature，1999，402：672-676；Qu，X.等，Promotion of Tumorigenesis by Heterozygous Disruption of the Beclin 1Autophagy Gene(Beclin 1自噬基因的杂合破坏促进肿瘤发生)，J ClinInvest，2003，112：1809-1820；Yue.Z.等，Beclin 1，an Autophagy Gene Essential For Early Embryonic Development，Is a Haploinsufficient Tumor Suppressor(早期胚胎发育所必需的自噬基因Beclin 1是单倍不全的肿瘤抑制剂)，Proc Natl Acad Sci USA，2003，100：15077-15082。

相比之下，已经证实多种癌症治疗在确定的癌细胞系中诱导自噬。Altan，N.等，Defective Acidification in Human Breast Tumor Cells and Implications for Chemotherapy(人乳腺肿瘤细胞的酸化缺损与对化学疗法的意义)，J Exp Med，1998，187：1583-1598；Paglin，S.等，A Novel Response of Cancer Cells to Radiation Involves Autophagy and Formation of Acidic Vesicles(癌细胞对放射的异常反应涉及自噬和酸性小泡的形成)，Cancer Res，2001，61：439-444；Kanzawa，T.等，Induction of A utophagic Cell Death in Malignant Glioma Cells by Arsenic Trioxide(三氧化二砷诱导的恶性神经胶质瘤细胞中的自噬细胞死亡)，Cancer Res，2003，63：2103-2108；Daido，S.等，Inhibition of the DNA-Dependent Protein Kinase Catalytic Subunit Radiosensitizes Malignant Glioma Cells by Inducing Autophagy(抑制DNA依赖性蛋白激酶催化亚基通过诱导自噬放射敏化恶性神经胶质瘤细胞)，Cancer Res，2005，65：4368-4375；Takeuchi，H.等，Synergistic Augmentation of Rapamycin-Induced Autophagy in Malignant Glioma Cells by Phosphatidylinositol 3-Kinase/Protein Kinase B Inhibitors(磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白质激酶B抑制剂协同增大恶性神经胶质瘤细胞中雷帕霉素诱导的自噬)，Cancer Res，2005，65：3336-3346。然而，仍在讨论自噬有助于杀死肿瘤细胞还是保护肿瘤细胞免受治疗的损伤细胞的作用。Ogier-Denis，E.等，Autophagy：A Barrier or an Adaptive Response to Cancer(自噬：癌症的屏障还是适应性反应)，Biochim Biophys Acta，2003，1603：113-128；Gozuacik，D.等，Autophagy as a Cell Death and Tumor Suppressor Mechanism(作为细胞死亡和肿瘤抑制机制的自噬)，Oncogene，2004，23：2891-2906；Edinger，A.L.等Defective Autophagy Leads to Cancer(自噬缺损导致癌症)，Cancer Cell，2003，4：422-424；Kondo，Y.等，Role of Autophagy in Cancer Development and Response to Therapy(自噬在癌症发展和响应治疗中的作用)，Nat Rev Cancer，2005，5：726-734；Hait，W.N.等，A Matter of Life or Death(or Both)：Understanding Autophagy in Cancer(生命或死亡(或两者)：了解癌症中的自噬)，Clin Cancer Res.，2006年4月1日，12(7Pt 1)：1961-5。

目前，检测或量化自噬的方法相当有限。用电子显微镜验证自噬泡是一个重要标准；然而，这种分析需要相当的技术，并且即不容易也不快速。其它测定法(例如吖啶橙或单丹磺酰尸胺染色)对自噬不是特异性的。Paglin，S.等，A Novel Response of Cancer Cells to Radiation Involves Autophagy and Formation of Acidic Vesicles(癌细胞对放射的异常反应涉及自噬和酸性小泡的形成)，Cancer Res，2001，61：439-444；Munafo，D.B.等，A Novel Assay to Study Autophagy：Regulation of Autophagosome Vacuole Size by Amino Acid Deprivation(研究自噬的新测定法：通过氨基酸剥夺调节自噬体泡的大小)，J Cell Sci，2001，114：3619-29。使用绿色荧光蛋白(GFP)标记的大鼠微管相关蛋白1轻链3(LC3)表达载体使自噬检测有特异性并且容易，但是这种测定法需要基因转染，而且不能用于异种移植物模型或获自癌症患者的手术样本。Kabeya，Y.等，LC3，a Mammalian Homologue of Yeast Apg8p，Is Localized in Autophagosome Membranes After Processing(酵母Apg8p的哺乳动物同源物LC3在处理后固定于自噬体膜上)，EMBO J，2000，19：5720-5728；Mizushima，N.等，Dissection of Autophagosome Formation Using Apg5-Deficient Mouse Embryonic Stem Cells(使用Apg5缺损型小鼠胚胎干细胞剖析自噬体形成)，J Cell Biol，2001，152：657-668。

此外，本文描述的化合物和方法可用于预防或治疗中枢神经系统(“CNS”)疾病和病况，例如CNS炎症和病况，例如多发性硬化和进行性多病灶性脑白质病。

此外，本文描述的化合物和方法可用于预防或治疗炎症性疾病和病况，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和自身免疫病(例如狼疮和混合型自身免疫病)。

本文所述化合物和方法还可有利地预防或治疗成血管细胞瘤和真性红细胞增多的疾病和病况。

这些化合物和方法可通过保持干细胞的干性，例如防止干细胞分化而影响干细胞存活和分化。

本文教导的化合物还可用于减轻多发性自身免疫病。

本文教导的化合物还可用于治疗癫痫发作、癫痫持续状态或部分性癫痫持续状态。

本文提供的治疗癌症的化合物可与一种或多种化合物和/或其它药剂，包括但不限于抗癌药、抗血管生成药和/或自噬诱导剂联合给予。

抗癌药

适用于本文所述方法的抗癌药包括：抗肿瘤抗生素(蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、光神霉素)；氟达拉滨、吉西他滨(Gemcetobine)、替莫唑胺(Temodar)；环磷酰胺；氟嘧啶(例如卡培他滨)；氟尿嘧啶(5-FU或Adrucil)；亚硝基脲，例如丙卡巴肼(Matulane)、洛莫司汀、CCNU(CeeBU)、3-[(4-氨基-2-甲基-嘧啶-5-基)甲基]-1-(2-氯乙基)-1-亚硝基-脲卡莫司汀(ACNU)、(BCNU、BiCNU、卡氮芥糯米纸胶囊剂)和雌莫司汀(Emcyt)；氮芥；美法仑；苯丁酸氮芥；白消安；异环磷酰胺亚硝基脲；塞替派；抗有丝分裂药，例如长春花属生物碱(例如长春新碱)和紫杉烷(taxoid)(例如泰素(紫杉醇))、泰素帝(多西他赛)、埃博霉素类似物、Discodermolide类似物和Eleutherobin类似物(例如异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、塞替派、顺铂和卡铂)。

在不同方案下可以治疗有效剂量给予Temodar和其它合适的抗癌药，正如本领域普通技术人员所预想的一样。例如，抗癌药可在两周的基础上以100mg/m²体重连续给予7天。抗癌药还可以相同剂量给药21天并停药7天。其它治疗剂量和给药方案也是本领域普通技术人员可预期的。

抗血管生成药

用于所公开方法中的抗血管生成药包括VEGF抑制剂(例如阿瓦斯丁)、VEGF Trap、索拉非尼(Sorafinib)、Sutin、整联蛋白-αβ3功能的利诺胺抑制剂、血管生长抑素、雷佐生等。

这类抗血管生成药可以是小分子、抗体、aptamer、蛋白质、多肽和降低或消除血管生成活性的其它化合物或组合物。在不同方案下可以治疗有效剂量给予抗血管生成药。举例来说，阿瓦斯丁可按5、10或15mg/kg体重的剂量每两周或三周给予患者一次。或者，按3-20mg/kg每2-3周一次是适当的。

自噬诱导剂

一种或多种自噬诱导剂也可用于本文提供的方法。例如，雷帕霉素可用作自噬诱导剂。其它自噬诱导剂包括伴刀豆球蛋白A、eEF-2激酶抑制剂的抑制剂和组蛋白脱酰基酶抑制剂(诸如SAHA)。

将一种或多种自噬诱导剂加入本发明的联合疗法的基础是我们的结果表明，糖酵解的糖基抑制剂通过这个过程杀死肿瘤细胞。自噬是一种受调节的过程，其中部分细胞质最初被称为自噬体的双层膜小泡隔离。Klionsky，D.J.等，Autophagy as a Regulated Pathway of Cellular Degradation(作为细胞降解的调节途径的自噬)，Science，2000，290：1717-1721。这些自噬体然后与溶酶体融合成为自体溶酶体或降解自噬泡，之后隔离的内容物被溶酶体水解酶降解。自噬导致先于核破坏的细胞器(包括线粒体)的广泛降解。

自噬是在各种细胞条件下引发的，例如，在响应营养物缺乏、分化、老化、转化和癌症时负责正常蛋白质的降解。Cuervo，A.M.，Autophagy：In Sickness and in Health(疾病和健康状况下的自噬)，Trends Cell Biol，2004，14：70-77；Shintani，T.等，Autophagy in Health and Disease：A Double-Edged Sword(健康和疾病状况下的自噬：一把双刃剑)，Science，2004，306：990-995。在癌症研究中，自噬是一个新概念，尚不清楚其作用。癌细胞一般具有比正常细胞少的自噬降解。Bursch，W.等，Programmed Cell Death(PCD).Apoptosis，Autophagic PCD，or Others？(程序性细胞死亡(PCD)：细胞凋亡、自噬PCD或其它？)，Ann.N.Y.Acad.Sci.，2000，926：1-12；Ogier-Denis，E.等，Autophagy：A Barrier or an Adaptive Response to Cancer(自噬：癌症的屏障还是适应性反应)，Biochim Biophys Acta，2003，1603：113-128；Gozuacik，D.等，Autophagy as a Cell Death and Tumor Suppressor Mechanism(作为细胞死亡和肿瘤抑制机制的自噬)，Oncogene，2004，23：2891-2906。的确，Beclin 1，一种酵母自噬相关基因Atg6的哺乳动物同源物，起肿瘤抑制剂的作用。Liang，X.H.等，Induction of Autophagy and Inhibition of Tumorigenesis by Beclin 1(Beclin 1对自噬的诱导和肿瘤发生的抑制)，Nature，1999，402：672-676；Qu，X.等，Promotion of Tumorigenesis by Heterozygous Disruption of the Beclin 1Autophagy Gene(Beclin 1自噬基因的杂合破坏促进肿瘤发生)，J Clin Invest，2003，112：1809-1820；Yue.Z.等，Beclin 1，an Autophagy Gene Essential For Early Embryonic Development，Is a Haploinsufficient Tumor Suppressor(早期胚胎发育所必需的自噬基因Beclin 1是单倍不全的肿瘤抑制剂)，Proc Natl Acad Sci USA，2003，100：15077-15082。本发明的联合疗法特别适用于治疗包括成胶质细胞瘤或高级神经胶质瘤等原发性肿瘤以及转移性脑瘤等继发性脑瘤在内的脑瘤。CNS的一个独特性质是其显著偏好摄取葡萄糖及其类似物。

降血糖药

还预期，如果患者还在不同方案下用治疗有效量的一种或多种降血糖药治疗，优选在用本文所述化合物治疗前，，则联合疗法将获得更理想的结果。适用于本发明的降血糖药包括降低血液葡萄糖水平的化合物。这类化合物的非限制性实例包括胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂、磺酰脲、美格列奈、D-苯基丙氨酸衍生物、双胍、噻唑烷二酮、GLP-1类似物、DPP-4抑制剂等。

除了这些化合物的治疗形式以外，这些化合物的氟化衍生物(2-氟-单糖)(F¹⁸或F¹⁹取代)可用作诊断化合物，因为这些化合物的药物动力学和药效学特征可提供比目前可获得的化合物(即2-F¹⁸DG)更好的特性，可能具有更好的生物利用度及肿瘤摄取和保留。这些特性不是明显的或可预测的。这些化合物的诊断优势代表了这些化合物的独特方面。

给药方式

本发明普通技术人员将会容易地认识到，可以通过多种给药途径并用各种量/浓度的本发明公开的化合物来实现本发明公开的治疗方法。优选的给药途径可根据所使用的化合物而变化，这类途径包括但不限于口服、口腔、肌内(Lm.)、静脉内(i.v.)、腹膜内(intraparenteral)(i.p.)、局部或任何其它FDA认可的给药途径。给药或治疗浓度也将根据待治疗的患者和所给予的化合物而变化。

本文提供的方法可按各种治疗形式使用。例如，虽然本发明的化合物可作为未加工的化学药品给予，但是也可作为药物制剂提供。因此，本发明可以包括药物制剂，所述药物制剂包含所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗成分。从与制剂的其它成分相容且对其接受者无害的意义上来说，载体必须是“可接受的”。合适的制剂取决于所选择的给药途径。可采用本领域清楚了解的适当的众所周知的任何技术、载体和赋形剂；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences。可按照本身已知的方法，例如通过以下方法制备本发明的药物组合物：常规混合、溶解、制粒、制糖锭、研碎、乳化、包胶、包封(entrapping)或压制。

制剂包括适于口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、跨粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药的制剂，但是大多数合适的途径可取决于例如接受者的病况和病症。制剂可方便地以单位剂型提供，并且可通过任何制药领域众所周知的方法制备。所有方法都包括将化合物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体相混合的步骤。制剂通常如下制备：将活性成分与液体载体或微细固体载体或两者均匀而紧密地混合，然后在必要时，将产物制成所需要的制剂。

适于口服给药的本发明制剂可呈独立单位，例如各含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；呈散剂或颗粒剂；呈水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或呈水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分也可呈大丸剂、药糖剂或糊剂。

可以口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合胶囊剂(push-fit capsule)以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊剂。片剂可任选与一种或多种辅助成分一起经压制或模制制备。压制片可将任选与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的、自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分在合适的机器中压制来制备。模制片可以将用惰性液体稀释剂湿润的化合物粉末的混合物在合适的机器中进行模制来制备。片剂可任选包衣或划痕，并可制成提供其中活性成分的慢速释放或控速释放的制剂。口服给药的所有制剂都应为适于这类给药的剂量。推入配合胶囊剂可含有活性成分并掺入填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂。在软胶囊剂中，可将活性化合物溶于或悬浮于合适的液体中，例如脂油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可加入稳定剂。糖锭芯有合适的包衣。为此，可以使用浓糖溶液，其可任选含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可加入片剂或糖锭包衣中用以标识或者表示活性化合物剂量的不同组合。

化合物可配制成经注射(例如通过推注或连续输注)的胃肠外给药制剂。注射用制剂可呈添加了防腐剂的单位剂型，例如安瓿或多剂量容器中的单位剂型。组合物可呈诸如油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂的这类形式，并可含有配制剂(formulatory agent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并可以粉剂形式或在冷冻干燥(冻干)条件下保存，临用前只需要加入无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原水。临用时配制的注射溶液剂和混悬剂可由前述类型的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。

用于胃肠外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂油(例如芝麻油)或合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射混悬剂可含有增加混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选混悬剂还可含有合适的稳定剂或增加DFG溶解度的物质以供制备高浓度溶液。

应当了解的是，除上文特别提及的成分以外，本发明的制剂可包括本领域常用的与所述制剂类型有关的其它物质，例如适于口服给药的这类物质可包括矫味剂。

可与载体材料混合以制备单一剂型的化合物的量将随接受治疗的宿主和具体的给药方式而变化。

给予患者的化合物的精确量将由主治医生负责。任何特定患者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合、待治疗的确切病症和待治疗的适应症或病症的严重程度。同样，给药途径也可随病症及其严重程度而变化。

除用于人的治疗以外，所述化合物还可用于兽用以治疗陪伴动物、珍稀动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。

在某些情况下，还可适当给予所述化合物及其它治疗剂。仅举例来说，如果患者在接受本文的一种化合物时遇到的一种副作用是高血压，则可适当给予抗高血压药以及最初的治疗药。或者，仅举例来说，可通过给予辅助药来提高本文所述一种化合物的治疗功效(即辅助药本身可以只具有最低的治疗益处，但与另一治疗药组合时，对患者的总体治疗益处增加)。或者，仅举例来说，可通过给予本文所述的一种化合物及同样具有治疗益处的另一种治疗药(其还包括治疗方案)来增加患者获得的益处。仅举例来说，在涉及给予本文所述一种化合物的糖尿病治疗中，通过还给患者提供另一种糖尿病治疗药可增加治疗益处。总之，不论待治疗的疾病、病症或病况如何，患者获得的总体益处可仅仅是两种治疗药的累加，或者患者可获得协同益处。

总之，可以按任何顺序或甚至同时给予多种治疗药(其中至少一种为本发明的化合物)。如果同时给予，则多种治疗药可以单一的合并形式或以多种形式提供(仅举例来说，或作为一种丸剂或作为两种单独的丸剂)。治疗药之一可按多剂量给予，或者两种都可按多剂量给予。如果不是同时给药，则多剂量间的时间安排可以是范围介于几分钟到四周之间的任何时间段。

下面将参照具体实施例说明上述方法。应当了解的是，提供实施例以说明优选的实施方案，并不打算由此限制本发明的范围。

制备化合物的通用合成方法

实施例1的化合物的合成

3，4，6-三-O-苄基-D-己烯糖。制备己烯糖(1.46g，10mmol)的DMF(15mL)溶液并冷却至0℃。加入氢化钠(60％矿物油的悬浮液)(1.99g，50mmol)，搅拌混合物30分钟。加入苄基溴(6.85g，40mmol)，撤掉冷却浴后，将反应混合物在室温下搅拌到所有底物都转化成产物。使混合物冷却至0℃(冰浴)，慢慢加入水(50ml)，接着加入二氯甲烷(30mL)。分离出有机层，水溶液用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。合并的有机溶液用水洗涤到中性，然后用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，使用己烷；己烷∶乙酸乙酯40∶1，20∶1作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60 Merck)。

合并含有产物的流分，蒸发至干并减压干燥，得到3.03g产物。收率73％。

¹H NMR(CDCl₃，δ)，ppm：7.34-7.24(m，15H，芳族H)，6.43(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝1.1Hz，H-1)，4.88(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝2.7Hz，H-2)，4.84(d，1H，J＝11.4Hz，CH₂Ph)，4.67-4.54(m，1H，CH₂Ph)，4.22(m，1H，H-3)，4.07(ddd，1H，J＝8.2Hz，J＝4.7Hz，J＝3.2Hz，H-5)，3.87(dd，1H，J＝6.2Hz，J＝8.6Hz，H-4)，3.81(dd，1H，J＝4.9Hz，J＝10.9Hz，H-6)，3.76(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝10.7Hz，H-6’).

3，4，6-三-O-苄基-D-葡萄糖。将47％氢溴酸(0.5mL)加入3，4，6-三-O-苄基-D-己烯糖(5mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，将所得混合物在室温下搅拌20分钟。然后将反应混合物倒入1％碳酸氢钠水溶液(125mL)中，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤到中性后经硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，产物通过从乙酸乙酯/己烷中结晶出来而纯化。收率76％，α∶β比率＝3∶1。

¹H NMR(CDCl₃，δ)，ppm：7.38-7.14(m，30H，芳族Hα，β)，5.40(m，1H，H-1α)，4.89(d，1H，J＝10.9Hz，CH₂Phα)，4.88(d，1H，J＝10.9Hz，CH₂Ph β)，4.77(m，1H，H-1β)，4.70-4.50(m，10H，CH₂PhαCH₂Phβ)，4.08-4.00(m，2H，H-3αH-5α)3.75-3.60(m，5H，H-6αH-6β，H-6’αH-6’β)，3.50(m，3H，H-4α，H-4βH-5β)，3.26(d，1H，J＝6.3Hz，OHβ)，2.66(m，1H，OHα)，2.37(ddd，1H，J＝12.5，Hz，J＝5.1Hz，J＝2.2Hz，H-2eβ)2.29(dd，1H，J＝12.9Hz，J＝5.0Hz，H-2eα)，1.69(dd，1H，J＝J＝12.4Hz，H-2aα)，1.57(ddd，1H，J＝J＝12.1Hz，J＝9.7Hz，H-2aβ).

1-O-乙酰基-3，4，6-三-O-苄基-D-葡萄糖。

制备3，4，6-三-O-苄基-D-葡萄糖(4.34g，10mmol)的二氯甲烷(30mL)和吡啶(1.58g，1.62mL，20mmol)溶液并冷却至0℃。慢慢加入乙酰氯(11mmol)，将混合物在室温下搅拌到全部底物消失(TLC)。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2x 30mL)洗涤，并经硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60Merck)。合并含有产物的流分，蒸发至干并减压干燥，得到1-O-乙酰基-3，4，6-三-O-苄基-D-葡萄糖，收率65％，α∶β比率＝3∶1。

¹H NMR(CDCl₃，δ)ppm：7.40-7.18(m，30H，H芳族αβ)，6.28(bs，1H，H-1α)，5.71(dd，1H，J＝10.0Hz，J＝2.2Hz，H-1β)4.94(d，1H，J＝10.7Hz，CH₂Phα)，4.91(d，1H，J＝10.8Hz，CH₂Phβ)，4.74-4.52(m，10H，CH₂Phαβ)，3.99(ddd，1H，J＝11.5Hz，J＝8.8Hz，J＝5.0Hz，H-3α)，3.88(ddd，1H，J＝9.8Hz，J＝3.2Hz，J＝1.8Hz，H-5α)，3.85-3.63(m，7H，H-6αβ，H-6’αβ，H-4αβH-3β)，3.55(ddd，1H，J＝9.3Hz，J＝3.5Hz，J＝2.3Hz，H-5β)，240(ddd，1H，J＝12.4Hz，J＝4.6Hz，J＝2.2Hz，H-2eβ)，2.32(ddd，1H，J＝13.6Hz，J＝5.0Hz，J＝1.5Hz，H-2eα)，2.14(s，3H，CH₃β)，2.08(s，3H，CH₃α)，1.87(ddd，1H，J＝13.6Hz，J＝11.5Hz，J＝3.5Hz，1H，H-2aα)，1.85-1.76(m，1H，H-2aβ).

1-O-乙酰基-2-脱氧-D-葡萄糖(实施例1的化合物)。将迪高沙(Degussa)10％Pd/C(50％湿)(0.4g)加入1-O-酰基-3，4，6-三-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖(5mmol)的乙醇(50mL)溶液中。所得混合物使用帕尔(Paar)仪器用氢气(45psi)在室温下氢化。12小时后完成反应，滤出催化剂后，蒸发溶剂，得到粗产物。使用氯仿∶甲醇作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60 Merck)。

合并含有产物的流分，蒸发至干并减压干燥，得到实施例1的化合物。收率67％，α∶β比率＝6.7∶1，[α]^D+107°，(c＝1.02，甲醇)。α异构体谱，只能分辨很少β异构体的信号。

流程：实施例2化合物的合成

4，6-二-O-乙酰基-D-己烯糖的合成。将全-O-乙酰基己烯糖(27.5mmol)溶于正膦缓冲液(80mL)。加入Amano脂肪酶(4.0g)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入盐水(200mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。合并的有机萃取物经硅藻土过滤，并经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60)。得到4，6-二-O-乙酰基-D-己烯糖(26mmol，收率96％)。

¹HNMR(CDCl₃，δ)ppm：6.42(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝1.5Hz，H-1)，5.00(1H，dd，J＝6.3Hz，J＝9.1Hz，H-4)，4.88(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝1.8Hz，H-2)，4.43(dd，J＝5.4Hz，J＝12.3Hz，H-6)，4.34(m，1H，H-3)，4.26(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝12.3Hz，1H，H-6’)，4.15(ddd，1H，J＝8.5Hz，J＝5.4Hz，J＝2.6Hz，H-5)，2.57(d，1H，J＝4Hz，OH)，2.15(s，3H，CH₃)，2.11(s，3H，CH₃).

4，6-二-O-乙酰基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖的合成。制备4，6-二-O-乙酰基-D-己烯糖(8.7mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(10.4mmol)、咪唑(17.4mmol)和DMF(20mL)的混合物并在室温下搅拌2小时。加入水(40mL)，混合物用己烷(3x 30mL)萃取。合并的萃取物用水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60)。得到4，6-二-O-乙酰基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖(7.2mmol，收率83％)。

¹H NMR(CDCl₃，δ)ppm：6.37(dd，1H，J＝6.2Hz，J＝1.1Hz，H-1)，5.08(m，1H，H-4)，4.88(dd，1H，J＝6.2Hz，J＝2.1Hz，H-2)，4.44(ddd，1H，J＝1.8Hz，J＝4.7Hz，J＝12.3Hz，H-6)，4.26-4.16(m，3H，H-3，H-5，H-6’)，2.11(s，3H，CH₃)，2.10(s，3H，CH₃)，0.90(s，9H，t-Bu)，0.11，0.10(2s，3H ea.，2Me).[α]²⁰-29.35(c＝1，氯仿).

3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖的合成。将3-O-(叔丁基二甲基-甲硅烷基)-4，6-二-O-乙酰基-D-己烯糖(11.9g，34.5mmol)溶于甲醇(120mL)，然后加入1M甲醇钠的甲醇(1mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌6小时后，加入1M盐酸的水溶液(1mL)。将反应混合物蒸发至干，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将粗产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60 Merck)，得到7.7g 3-O-(叔丁基二甲基-甲硅烷基)-D-己烯糖，收率(85％)，熔点55.0-56.0℃。

¹H NMR(CDCl₃，δ)ppm：6.33(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝1.5Hz，H-1)，4.69(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝2.5Hz，H-2)，4.26(ddd，1H，J＝6.3Hz，J＝2.5Hz，J＝1.5Hz，H-3)，3.97-3.90(m，3H，H-4，H-6，H-6’)，3.85-3.77(m，1H，H-5)，2.42(d，1H，J＝4.2Hz，OH)，2.26(m，1H，OH)，0.94(s，9H，t-Bu)，0.15(s，6H，Me₂Si).[α]²⁰＝-0.57(c＝1，氯仿).

4，6-二-O-苄基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖的合成。将3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖(4.8mmol)溶于DMF(50mL)。依次加入氢氧化钠(31mmol)、溴化四丁基铵(125mg)和苄基溴(10.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。滤出固形物，加入盐水(100ml)，所得溶液用己烷(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤到中性，然后经无水硫酸钠干燥。除去固形物和溶剂后，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将粗产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60)。得到4，6-二-O-苄基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖(3.0mmol，收率63％)。

¹HNMR(CDCl₃，δ)ppm：7.36-7.26(m，10H，Haromat.)，6.36(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝1.3Hz，H-1)，4.84(d，1H，J＝11.3Hz，CH2Ph)，4.68(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝2.8Hz，H-2)，4.65(d，1H，J＝11.3Hz，CH₂Ph)，4.59(s，2H，CH₂Ph)，5.80(ddd，1H，J＝5.8Hz，J＝2.7Hz，J＝1.2Hz，H-3)，4.09(ddd，1H，J＝8.2Hz，J＝5.5Hz，J＝2.7Hz，H-5)，3.81(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝5.5Hz，H-6)，3.72(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝2.6Hz，H-6)，3.68(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝6Hz，H-4)，0.92(s，9H，t-Bu)，0.11，0.10(2s，3H ea，Me₂).

4，6-二-O-苄基-D-己烯糖的合成。将4，6-二-O-苄基-3-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖(3mmol)溶于THF(35mL)。加入氟化四丁基(tetrabutyl fluoride)(1M的THF溶液)(3.5mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤到中性，并经无水硫酸钠干燥。除去固形物和溶剂后，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将粗产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60)。得到纯的4，6-二-O-苄基-D-己烯糖(2.61mmol，收率87％)。熔点53℃。

¹HNMR(CDCl₃，δ)ppm：7.38-7.30(m，10H，Haromat.)，6.42(dd，1H，J＝6Hz，J＝1.5Hz，H-1)，4.82(d，1H，J＝11.6Hz，CH₂Ph)，4.77(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝2.6Hz，H-1)，4.72(d，1H，J＝11.4Hz，CH₂Ph)，4.67(d，1H，J＝12Hz，CH₂Ph)，4.60(d，1H，J＝12Hz，CH₂Ph)，4.36(bs，1H，H-3)，4.01(ddd，1H，J＝10Hz，J＝J＝3.3Hz，H-5)，3.89-3.79(m，2H，H-6)，3.70(dd，1H，J＝9.1Hz，J＝4.8Hz，H-4).

4，6-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖的合成。将4，6-二-O-苄基-D-己烯糖(4.9mmol)溶于THF(60mL)。加入48％氢溴酸的水溶液(0.4mL)，将反应混合物在室温下搅拌。在反应完成后，加入水(250mL)，使用饱和碳酸钠调节所得溶液的pH至8。水溶液然后用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并的水萃取物用水洗涤到中性，并经无水硫酸钠干燥。除去固形物和溶剂后，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将粗产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60)。得到纯的4，6-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖(3.1mmol，收率63％)。

1，3-二-O-乙酰基-4，6-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖(实施例2的化合物)的合成。将4，6-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖(3mmol)溶于二氯甲烷(30mL)。加入吡啶(18mmol)，使反应混合物冷却至0℃。加入乙酰氯(9mmol)，将反应混合物在室温下搅拌到反应完成，然后反应混合物用二氯甲烷(70mL)稀释，用水(3x 50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，并蒸发溶剂。向残余物中加入甲苯(50mL)后，蒸发至干。甲苯的加入和蒸发重复3次。使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将粗产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60)，得到纯的实施例2的化合物，收率90％α∶β比率＝1.7∶1。

实施例3的化合物的合成

D-己烯糖的合成。将碳酸钾(50g)加入全-O-乙酰化己烯糖(0.177mol)的甲醇(500mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出无机盐后，将滤液蒸发至干。使用氯仿∶甲醇作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60)，得到0.159mol晶体D-己烯糖(收率90％)(NMR谱与文献中的相符)。

6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖的合成。制备D-己烯糖(34mmol)的DMF(50mL)溶液。依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(37.4mmol)和咪唑(68mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入盐水(250mL)，所得混合物用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。除去固形物和溶剂后，使用氯仿∶甲醇作为洗脱液，将产物用柱色谱法分离(SilicaGel 60)。得到6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖(27.2mmol，收率80％)。

¹H NMR(DMSO-d6，300MHz，δ)ppm：6.28(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝1.5Hz，H-1)，5.1(d，1H，J＝5.6Hz，OH)，4.86(d，1H，J＝5.4Hz，OH)，4.57(dd，1H，J＝6Hz，J＝2.3Hz，H-2)，3.96-3.90(m，1H，H-3)，3.88(dd，1H，J＝11.4Hz，J＝2.3Hz，H-6)，3.80(dd，1H，J＝11.6Hz，J＝5.1Hz，H-6)，3.61(ddd，1H，J＝9.5Hz，J＝5.1Hz，J＝2.1Hz，H-5)，3.38(ddd，1H，J＝9.5Hz，J＝6.8Hz，J＝5.6Hz，H-4)，0.87(s，9H，t-Bu)，0.04(s，6H，Me₂).

3，4-二-O-苄基-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖的合成。将6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖(11.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)。依次加入氢氧化钠(23mmol)、四丁基溴化铵(5mg)和苄基溴(27mmol)，将反应混合物在40℃下搅拌。在反应完成后，使反应混合物冷却，滤出固形物，滤液用二氯甲烷(100mL)稀释，用水洗涤到中性，并经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，产物使用柱色谱法分离(SilicaGel 60)，己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液。得到3，4-二-O-苄基-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖(6.9mmol，收率60％)。[α]^D-6.6(c＝1，氯仿)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δ)ppm：7.37-7.29(m，10H，Haromatic)，6.41(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝1.35Hz，H-1)，4.88(d，1H，J＝11.2Hz，CH₂Ph)，4.86(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝2.6Hz，H-2)，4.77(d，1H，J＝11.2Hz，CH₂Ph)，4.67，(d，1H，J＝11.7Hz，CH₂Ph)，4.61(d，1H，J＝11.7Hz，CH₂Ph)，4.23(ddd，1H，J＝6.8Hz，J＝2.6Hz，J＝1.5Hz，H-3)，4.02-3.87(m，4H，H-4，H-5，H-6)，0.93(s，9H，t-Bu)，0.10，0.09(2s，3H ea，Me₂).

3，4-二-O-苄基-D-己烯糖的合成。将氟化四丁基铵(1M的THF溶液)(5mL)加入3，4-二-O-苄基-6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-D-己烯糖(4.5mmol)的THF(50mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入盐水(100mL)。所得溶液用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤到中性，并经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，产物使用柱色谱法分离(SilicaGel 60)，己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液。得到3，4-二-O-苄基-D-己烯糖(3.51mmol，收率78％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δ)ppm：7.38-7.33(m，10H，Haromat.)，6.43(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝1.2Hz，H-1)，4.92(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝2.7Hz，H-2)，4.90(d，1H，J＝11.5Hz，CH₂Ph)，4.76(d，1H，J＝11.5Hz，CH₂Ph)，4.70(d，1H，J＝11.6Hz，CH₂Ph)，4.60(d，1H，J＝11.6Hz，CH2Ph)，4.27(dddd，1H，J＝6.1Hz，J＝2.6Hz，J＝1.4Hz，J＝0.6Hz，H-3)，3.98(ddd，1H，J＝8.5Hz，J＝J＝3.8Hz，H-5)，3.89(m，2H，H-6)，3.84(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝6.2Hz，H-4)，1.99(bs，1H，OH).

3，4-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖的合成。将48％氢溴酸(0.4mL)加入3，4-二-O-苄基-D-己烯糖(3.5mmol)的THF(25mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入盐水(50mL)，用饱和碳酸钠调节所得溶液的pH至8。水溶液用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤到中性，经硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，使用二氯甲烷∶甲醇作为洗脱液，将产物用柱色谱法分离(SilicaGel 60)。得到3，4-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖(1.75mmol，收率50％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δ)ppm：7.39-7.30(m，10H，Haromat.)，5.38(d，1H，J＝2，4Hz，H-1α)，4.97(d，1H，J＝11.0Hz，CH₂Phα)，4.96(d，1H，J＝11.0Hz，CH₂Phβ)，4.84(d，1H，J＝8.4Hz，H-1β)，4.74-4.62(m，3H，CH₂Phαandβ)，4.09(ddd，1H，J＝11.3Hz，J＝8.8Hz，J＝4.9Hz，H-3α)，3.95(ddd，1H，J＝9.6Hz，J＝4.8Hz，J＝2.8Hz，H-5α)，3.90-3.81(m，2H，H-6αβ)，3.76-3.66(m，2H，H-6αβ)，3.49(dd，1H，J＝J＝9.6Hz，H-4α)，3.48(dd，1H，J＝J＝9.2Hz，H-1β)，3.88(ddd，1H，J＝9.3Hz，J＝4.8Hz，J＝2.6Hz，H-5β)，3.10(bs，1H，OH)，2.41(ddd，1H，J＝12.6Hz，J＝5.0Hz，J＝1.9Hz，H-2e，β)，2.32(ddd，1H，J＝13.1Hz，J＝4.9Hz，J＝1.1Hz，H-2e，α)，1.67(ddd，1H，J＝13.1Hz，J＝11.5Hz，J＝4.5Hz，H-2a，α)，1.58(ddd，1H，J＝12.6Hz，J＝J＝9.7Hz，H-2a，β).

1，6-二-O-乙酰基-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖的合成。制备3，4-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖(1.6mmol)和吡啶(9.6mmol)与二氯甲烷(20mL)的混合物并冷却至0℃。加入乙酰氯(4.8mmol)，将反应混合物在室温下搅拌。在反应完成后，反应混合物用二氯甲烷(80mL)稀释，并用水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将产物使用柱色谱法分离(SilicaGel 60)，得到纯的1，6-二-O-乙酰基-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖。收率75％，α∶β比率＝1.3∶1。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δ)ppm：7.38-7.28(m，10H，Haromat.)，6.24(d，1H，J＝1.8Hz，H-1α)，5.72(dd，1H，J＝10.0Hz，J＝2.1Hz，H-1β)，4.97(d，1H，J＝10.8Hz，CH₂Phα)，4.95(d，1H，J＝10Hz，CH₂Phβ)，4.74-4.62(m，3H，CH₂Phα，β)，4.38-4.13(m，2H，H-6α，β)，4.02(ddd，1H，J＝11.4Hz，J＝8.8Hz，J＝5.0Hz，H-3α)，3.93(ddd，1H，J＝9.8Hz，J＝4.0Hz，J＝2.2Hz，H-5α)，3.78(ddd，1H，J＝11.4Hz，J＝8.4Hz，J＝5.1Hz，H-3β)，3.61(ddd，1H，J＝6.9Hz，J＝J＝3.5Hz，H-5β)，3.57(dd，1H，J＝J＝9.6Hz，H-4α)，3.52(dd，1H，J＝J＝9.6Hz，H-4β)，2.41(ddd，1H，J＝12.5Hz，J＝5.0Hz，J＝2.5Hz，H-2eβ)，2.33(ddd，1H，J＝13.5Hz，J＝4.9Hz，J＝1.4Hz，H-2eα)，2.09，2.06(2s，3H ea，OAc).

1，6-二-O-乙酰基-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖(实施例3的化合物)的合成。将Pd/C(10％，含50％的水)(100mg)加入1，6-二-O-酰基-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖(1mmol)的95％无水乙醇(100mL)溶液中。所得混合物使用帕尔仪器用氢气(45psi)在室温下氢化。24小时后，反应完成，经硅藻土滤出催化剂，并蒸发溶剂，得到粗产物。使用氯仿∶甲醇作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60Merck)。合并含有产物的流分，蒸发至干并减压干燥。

实施例4的化合物的合成

4，6-二-O-乙酰基-D-己烯糖。将全乙酰化己烯糖(2.72g，10mmol)与正膦缓冲液pH＝7(30mL)和Amano脂肪酶AK(1.8g)的混合物在室温下搅拌4小时。依次将水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)加入反应混合物中。分离出有机层，水溶液用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，经硅藻土过滤并经无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，将溶剂蒸发至干，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将所得粗产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60 Merck)，得到2.09g纯的4，6-二-O-乙酰基-D-己烯糖(无色油)。收率(91％)。

¹HNMR(CDCl₃，δ)ppm：6.42(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝1.5Hz，H-1)，5.00(1H，dd，J＝6.3Hz，J＝9.1Hz，H-4)，4.88(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝1.8Hz，H-2)，4.43(dd，J＝5.4Hz，J＝12.3Hz，H-6)，4.34(m，1H，H-3)，4.26(dd，1H，J＝2.6Hz，J＝12.3Hz，1H，H-6’)，4.15(ddd，1H，J＝8.5Hz，J＝5.4Hz，J＝2.6Hz，H-5)，2.57(d，1H，J＝4Hz，OH)，2.15(s，3H，CH₃)，2.11(s，3H，CH₃).

4，6-二-O-乙酰基-2-脱氧-D-葡萄糖(实施例4的化合物)。将48％氢溴酸溶液(0.5mL)加入4，6-二-O-乙酰基-D-己烯糖(0.506g，2.2mmol)与四氢呋喃(20mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入碳酸氢钠饱和溶液调节反应混合物的pH至8。所得溶液用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。合并有机萃取物，用水洗涤到中性，并经无水硫酸钠干燥，除去干燥剂和溶剂后，使用氯仿∶甲醇100∶1，98∶2作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60，Merck)。将含有纯产物的流分蒸发至干，得到0.240g实施例4的化合物(收率44％)。(ddd，J＝J＝13.0Hz，J＝3.5Hz，1H，H-2aα)，1.41(ddd，J＝J＝12.1Hz，J＝9.7Hz，1H，H-2aβ).

3，6-二-O-酰基-2-脱氧-D-葡萄糖

实施例5的化合物

4-O-苄基-D-己烯糖。制备NaH(1.9mol)于DMF(650mL)中的悬浮液并冷却至0℃。分批加入全-乙酰化己烯糖(100g，0.36mol)，将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后滴加苄基溴(50mL，0.42mol)。撤掉冷却浴后，继续搅拌到全部底物消失(TLC)。在反应完成后，慢慢加入甲醇(150mL)，再搅拌混合物30分钟。加入水(1L)，溶液用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤到中性，经硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将产物用柱色谱法分离(SilicaGel 60)。收率72％，熔点98.5-100.0℃。

¹HNMR(CDCl3，δ)ppm：7.43-7.30(m，5H，H arom)，6.38(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝1.6Hz，H-1)，4.87(d，1H，J＝11.6Hz，CH₂Ph)，4.82(d，1H，J＝11.6Hz，CH₂Ph)，4.76(dd，1H，J＝6.0Hz，J＝2.5Hz，H-2)，4.40(bs，1H，H-3)，3.99-3.86(m，3H，H-5，H-6a，H-6b)，3.65(dd，1H，J＝9.0Hz，J＝6.8Hz，H-4)，1.96(bs，1H，OH)，1.89(bs，1H，OH)Anal.Elem.C₁₃H₁₆O₄的计算值：C，66.09；H，6.83；实测值：C，66.00；H，6.77；[α]^D+10.4(c＝1.4，氯仿).

3，6-二-O-酰基-4-O-苄基-D-己烯糖。制备4-O-苄基-D-己烯糖(10mmol)在二氯甲烷(30mL)和吡啶(40mmol)的混合物中的溶液，并冷却至0℃。慢慢加入酰氯(22mmol)，将混合物在室温下搅拌到全部底物消失(TLC)。反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，然后用水(2x 30mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60 Merck)。

4-O-苄基-3，6-二-O-乙酰基-D-葡萄糖。将48％氢溴酸水溶液(0.5mL)加入4-O-苄基-3，6-二-O-乙酰基-D-己烯糖(5mmol)与四氢呋喃(50mL)的混合物中，室温下搅拌所得溶液。在反应完成后(TLC)，将反应混合物倒入10％碳酸氢钠水溶液(125mL)中，水溶液用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机萃取物用水洗涤，经硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60 Merck)。

合并含有产物的流分，蒸发至干并减压干燥。

3，6-二-O-乙酰基-D-葡萄糖。将迪高沙10％Pd/C(50％湿)(0.4g)加入4-O-苄基-3，6-二-O-乙酰基-D-葡萄糖(5mmol)的乙醇(50mL)溶液中。所得混合物使用帕尔仪器用氢气(45psi)在室温下氢化。12小时后完成反应(TLC)，滤出催化剂后，蒸发溶剂，得到粗产物。使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60 Merck)。

合并含有产物的流分，蒸发至干并减压干燥。

6-O-乙酰基-2-脱氧-D-葡萄糖的合成

实施例6的化合物

6-O-乙酰基-4-O-苄基-D-己烯糖的合成。将4-O-苄基-D-己烯糖(21.2mmol)和吡啶(45mmol)溶于二氯甲烷(100mL)。使所得溶液冷却至0℃，加入乙酰氯(25mmol)。在0℃下搅拌混合物。在反应完成后，反应混合物用水(3x 50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(Silicagel 60)。收率50％。

¹HNMR(CDCl₃，300MHz，δ)ppm：7.39-7.33(m，5H，Haromat)，6.37(dd，1H，J＝6Hz，J＝1.5Hz，H-1)，4.86(d，1H，J＝11.5Hz，CH₂Ph)，4.78(d，1H，J＝11.5Hz，CH₂Ph)，4.77(dd，1H，J＝6.8Hz，J＝4.3Hz，H-2)，4.50(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝2.4Hz，H-6)，4.43(ddd，1H，J＝6.6Hz，J＝J＝1.6Hz，H-3)，4.35(dd，1H，J＝12.1Hz，J＝5.2Hz，H-6)，2.10(s，3H，OAc).

6-O-酰基-4-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖的合成。将6-O-乙酰基-4-O-苄基-D-己烯糖(2.5mmol)溶于THF(50mL)。加入48％氢溴酸的水溶液(0.5mL)，将反应混合物在室温下搅拌。1小时后，反应完成，加入水(250mL)，然后使用饱和碳酸钠调节所得溶液的pH至8。水溶液然后用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。合并的水萃取物用水洗涤到中性，并经无水硫酸钠干燥。除去固形物和溶剂后，使用己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，将粗产物用柱色谱法纯化(SilicaGel 60)。(收率48％)。

6-O-乙酰基-2-脱氧-D-葡萄糖的合成。将Pd/C(10％，含有50％的水)(40mg)加入6-O-乙酰基-4-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖(1.15mmol)的乙醇(50mL)溶液中。使用帕尔仪器(以45psi H₂)使混合物氢化24小时。反应混合物然后经硅藻土过滤，蒸发至干后，使用氯仿∶甲醇作为洗脱液，将产物用柱色谱法纯化(SilicaGel，60)。(收率48％)。

制备了下列实施例中说明的化合物。

实施例1

1-O-乙酰基-2-脱氧-D-葡萄糖

¹H NMR(DMSO-d6，δ)ppm：6.04(d，1H，J＝2.2Hz，H-1)，4.99(d，1H，J＝5.4Hz，OH)，4.89(d，1H，J＝5.0Hz，OH)，4.48(dd，1H，J＝6.2Hz，J＝5.6Hz，OH)，3.69-3.40(m，4H，H-3，H-5，H-6)，3.28(ddd，1H，J＝J＝9.3Hz，J＝5.3Hz，H-4)，2.04(s，3H，OAc)，1.93(ddd，1H，J＝13.6Hz，J＝4.9Hz，J＝1.3Hz，H-2e)，1.58(ddd，1H，J＝13.6Hz，J＝12.4Hz，J＝3.5Hz，H-2a).

实施例2

1，3-二-O-乙酰基-4，6-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖

¹HNMR(CDCl₃，300MHz，δ)ppm：7.40-7.17(m，10H，Haromat.)，6.27(s，1H，J＝1.1Hz，H-1α)，5.78(dd，1H，J＝10Hz，J＝2.3Hz，H-1β)，5.32(ddd，1H，J＝11.5Hz，J＝9.1Hz，J＝5.3Hz，H-3α)，5.05(ddd，1H，J＝11.1Hz，J＝9.0Hz，J＝5.1Hz，H-3β)，4.72-4.50(m，4H，CH₂αand β)，3.92(ddd，1H，J＝9.6Hz，J＝J＝2.2Hz，H-5α)，3.86-3.76(m，4H，H-4β，H-6abβ，H-6aα)，3.76(dd，1H，J＝J＝9.3Hz，H-4α)，3.68(dd，1H，J＝10.8Hz，J＝2.0Hz，H-6α)，3.58(ddd，1H，J＝9.6Hz，J＝3.4Hz，J＝2.1Hz，H-5β)，2.37(ddd，1H，J＝12.2Hz，J＝5.2Hz，J＝2.2Hz，H-2eβ)，2.28(ddd，1H，J＝13.4Hz，J＝5.3Hz，J＝1.6Hz，H-2eα)，1.88(ddd，1H，J＝13.4Hz，J＝11.5Hz，J＝3.7Hz，H-2aα)，1.77(ddd，1H，J＝11.9Hz，J＝J＝J＝10Hz，H-2aβ)，2.12，2.11，2.01，2.00(4s，3H ea OAc).

实施例3

1，6-二-O-乙酰基-3，4-二-O-苄基-2-脱氧-D-葡萄糖

¹H NMR(CDCl₃，300MHz，δ)ppm：6.25(d，1H，J＝2.7Hz，H-1α)，5.78(dd，1H，J＝10.2Hz，J＝2.3Hz，H-1β)，4.71(dd，1H，J＝12.5Hz，J＝3.4Hz，H-6α)，4.70(dd，1H，J＝12.5Hz，J＝3.2Hz，H-6β)，4.19(dd，1H，J＝12.5Hz，J＝2.2Hz，H-6β)，4.13(dd，1H，J＝12.5Hz，J＝2.2Hz，H-6α)，4.02(ddd，1H，J＝11.4Hz，J＝9.1Hz，J＝5Hz，H-3α)，3.82-3.64(m，2H，H-3p，H-5α)，3.47(ddd，1H，J＝9.6Hz，J＝3.3Hz，J＝2.2Hz，H-5β)，3.40(bs，1H，OH)，3.27(dd，1H，J＝J＝9.5Hz，H-4α)，3.22(dd，1H，J＝J＝9.5Hz，H-4β)，2.63(bs，1H，OH)，2.20(ddd，1H，J＝13.7Hz，J＝5.1Hz，J＝1.6Hz，H-2eα)，2.18(s，6H，OAc)，2.14，2.11(2s，3H ea，OAc)，1.83(ddd，1H，J＝13.6Hz，J＝11.7Hz，J＝3.6Hz，H-2aα)，1.75(ddd，1H，J＝J＝10.0Hz，J＝12.1Hz，H-2aβ).

实施例4

4，6-二-O-乙酰基-2-脱氧-D-葡萄糖

α/β比率5∶3；¹H NMR(DMSO-d6+D₂O，δ)5.17(dd，J＝2.1Hz，1H，H-1α)，4.72(dd，J＝9.5Hz，J＝1.7Hz，1H，H-1β)，4.55(dd，J＝J＝9.5Hz，1H，H-4α)，4.48(dd，J＝J＝9.7Hz，1H，H-4β)，4.08-4.00(m，2H，H-6αH-6β)3.95-3.88(m，2H，H-6’αH-6’β，H-5α)3.86(ddd，J＝11.9Hz，J＝9.4Hz，J＝5.3Hz，1H，H-3α)，(ddd，J＝11.8Hz，J＝9.0Hz，J＝5.0Hz，1H，H-3β)，(ddd，J＝9.6Hz，J＝5.4Hz，J＝2.3Hz，1H，H-5β)，2.02(s，3H，OAcα)2.01(s，3H，OAcβ)2.00(m，1H，H-2eβ)1.99(s，3H，OAcα)，1.98(s，3H，OAcβ)，1.90(ddd，J＝12.8Hz，J＝5.2Hz，J＝0.9Hz，1H，H-2eα)，1.55.

实施例5

3，6-二-O-乙酰基-D-葡萄糖

实施例6

6-O-乙酰基-2-脱氧-D-葡萄糖

¹HNMR(CDCl₃，300MHzδ)ppm：7.39-7.33(m，5H，Haromat)，5.39(bs，1H，H-1)，4.8-4.7(m，5H，H-1β，CH₂Phαβ)，4.45(dd，1H，J＝11.9Hz，J＝2.2Hz，H-6β)，4.42(dd，1H，J＝9.7Hz，J＝2.2Hz，H-6β)，4.60(dd，1H，J＝12.0Hz，j＝1.6Hz，H-6α)，4.27-4.10(m，2H，H-3α，H-6β)，4.06(ddd，1H，J＝9.9Hz，J＝4.7Hz，J＝2.1Hz，H-5α)，3.83-3.77(m，1H，H-3β)，3.52(ddd，1H，J＝9.5Hz，J＝5.1HZ，J＝2.3Hz，H-5β)，3.47(d，1H，J＝6.2Hz，OHβ)，3.34(dd，1H，J＝9.7Hz，J＝9.0Hz，H-4α)，3.32(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝9.6Hz，H-4β)，2.83(dd，1H，J＝2.9Hz，J＝2.2Hz，OHα)，2.29(ddd，1H，J＝13.9HZ，J＝5.3Hz，J＝1.9Hz，H-2eβ)，2.18(ddd，1H，J＝13.0Hz，J＝5.1Hz，J＝1.2Hz，H-2eα)，2.13(s，6H，OAc)，1.71(ddd，1H，J＝13.5Hz，J＝3.5Hz，J＝2.0Hz，H-2aα)，1.62(ddd，1H，J＝12.6Hz，J＝9.4Hz，J＝11.7Hz，H-2aβ).

用于本文所述方法的其它新的化合物包括：

用于本文所述方法的其它化合物包括：

胰Colo357-FG细胞系的体外活性见下表1。

表1

体内生物活性

开发出能够量化各种生物基质(血浆和脑组织)中这些乙酸酯糖和所产生的2-DG释放的分析方法(LC/MS/MS)。采用这种分析方法，在CD-1小鼠中进行了初步的生物分布研究以分析这些新型药剂的药物动力学特征。

简单地说，使用相同的溶媒，经口管饲给予各治疗组4只动物相等剂量的2-DG、实施例6的化合物(2-DG的6-O-乙酸酯)或实施例4的化合物(2-DG的4，6-二-O-乙酸酯)。然后，在给予剂量后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时和4小时处死各组动物。收获各动物的血浆和脑组织，然后通过LC/质谱法分析2-DG含量。

这些研究结果表明，活性化合物向血液和脑的递送完全不同。由实施例6的化合物递送的2-DG的血浆浓度峰值是2-DG单独递送的两倍以上(97μg/ml与46μg/ml)。更重要的是，由实施例6的化合物得到的2-DG的循环半寿期是单独给予2-DG所观察到的循环半寿期的两倍(1.2小时与0.6小时)，且药物暴露(drug exposure)的总测量值(overall measure)(曲线下面积)也是2-DG的两倍。这些数据表明，实施例6的化合物为推定的单糖抗代谢药提供更一致和持续的暴露，在作用部位(脑)提供的2-DG的活性浓度是单独给予2-DG时的两倍以上。

实施例4的化合物表现得更好。该化合物提供的平均血浆浓度大于相等剂量的2-DG的6倍。同样，脑组织浓度峰值也始终比相等剂量的2-DG的大(387.1μg/gm与13.7μg/gm)。同样在CNS中，由该实施例4的化合物得到的2-DG暴露也较持久，给予该化合物后脑组织中可测量出2-DG的时间是相应的2-DG给药的8倍。实际上，在给予2-DG后2小时，达到的最高脑组织浓度为12μg/gm，而用实施例4的化合物给药后4小时，观察到脑组织的2-DG浓度为256μg/gm。