使用夫西地酸钠制备且加入生物聚合物的医用夫西地酸乳膏及其制备方法

摘要

本发明涉及一种药用组合物，其用于治疗细菌性皮肤感染和相关创伤以及其它皮肤创伤，包括由烧伤引起的那些皮肤创伤。所述乳膏也通过上皮化过程引起皮肤再生。所述乳膏包括a)壳聚糖形式的生物聚合物，b)夫西地酸酸形式的活性药物组分(API)，c)乳膏基质，和d)水。本发明还公开了制备医用乳膏的方法，其中夫西地酸通过将作为起始原料的夫西地酸钠在使用惰性气体，优选氮气产生的无氧环境下转变为夫西地酸来原位形成。本发明方法制备的乳膏比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的API保存期限稳定性和更细的API粒径，且在针对人皮肤上具有过敏和瘙痒和创伤的皮肤感染的应用上比当前可用的其它乳膏更优异。

说明书

技术领域

本发明涉及初次和二次细菌性皮肤感染和包括烧伤的创伤。特别地，本发明涉及加入夫西地酸和壳聚糖形式的生物聚合物的乳膏、其制备方法和使用其治疗这些感染和创伤的方法。而且，所述乳膏中的夫西地酸使用夫西地酸钠作为起始活性药物组分(API)原位产生。

背景技术

包括局部和全身的多种治疗适用于由革兰氏阳性生物体如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、链球菌(Streptococcus spp)等引起的初次和二次细菌性皮肤感染。局部和全身细菌性感染治疗组合物通常应用至少一种活性药物组分(API)以及基质组分。在乳膏形式中，API通常包括抗生素/抗菌药，如夫西地酸等。

在当前可用的夫西地酸乳膏中，细粉末形式的夫西地酸用作API的来源。小粒径通过提供大的比表面积和渗透增加其与皮肤的接触，且在施用至皮肤时提供平滑感。然而，小尺寸夫西地酸颗粒的严重缺点是其显示出的巨大表面积在乳膏的制备、处理和加工期间与分子氧接触并反应。这严重影响其化学稳定性且导致最终乳膏制剂中API(夫西地酸)的效力迅速降低。因氧化引起的降解是当前夫西地酸乳膏不稳定性的主要原因。表1显示了当分析在7.7％和11％范围内的氧和室温至45℃下暴露3个月时，API样品(夫西地酸)中的降解。

已知作为原料API的夫西地酸暴露于氧的时间越长，稳定制剂中夫西地酸的限制越大。然而，对于一段时间内夫西地酸的稳定性没有公开的数据。

作为夫西地酸的另一种选择，已知夫西地酸钠被用于制备用于局部施用的皮肤药物(dermaceutical medicaments)。然而，它们是软膏而非乳膏的形式。软膏相比于乳膏的缺点是公知的，且对于局部施用通常优选使用乳膏而非软膏。

夫西地酸作为API的一些方面是已知的：

·其是不耐热的

·其可用于乳膏制剂

·其可通过将夫西地酸钠溶于水相并向溶液中加入酸使夫西地酸沉淀来从夫西地酸钠获得。然而，夫西地酸沉淀物难以加工为乳膏形式，第一个原因是其粗糙和不均匀的粒径，第二个原因是从湿饼重新获得夫西地酸涉及干燥和进一步处理，这使得夫西地酸因暴露于氧而被破坏。

夫西地酸乳膏中API的稳定性因夫西地酸的不耐热性质而不可靠

包含夫西地酸药物抗氧化的稳定化包括在制备和储存期间遵守大量严格的预防步骤。这些步骤包括：

·将药物容器中的氧替换为惰性气体如氮气、二氧化碳、氦气等，

·避免使药物接触催化氧化的重金属离子，

·在加工前，将API在其保存限期内在低温下储存。

实践中，这是指在如API制备以及储存期间更严格的控制(通常在其保存期限内将其储存在2℃至8℃的密封容器中)。

因此，需要提供一种制备夫西地酸乳膏的方法，其中特别是在乳膏制备时，夫西地酸将比常规乳膏中夫西地酸的稳定性更高，且在其保存期限内以可接受的水平保持其稳定性。

随后，让我们了解皮肤疾病的类型和它们的治疗方法。皮肤疾病大体上按它们源自细菌形式或真菌来分类。抗真菌或抗细菌组合物通常用作洗液、乳膏或软膏。而且，在一些情况中，难以确定是否皮肤病症是因为细菌因素或真菌。

一种治疗皮肤疾病的方法是通过试错法消灭。抗细菌或抗真菌组合物轮流施用，监测反应并改进治疗。此方法的主要缺点是在治疗期间，每天需要进行多次治疗。这很不方便，且对多数人，特别是欠发达国家的人也不经济。

有很多治疗方法可用于治疗由细菌或真菌引起的皮肤疾病。通常，这类组合物使用甾族化合物、抗菌药或抗真菌药(或这些的固定剂量组合)且关注这些药物活性组分。如这类制剂的组合物用于增强它们的物理/化学/生物释放图谱。

因炎症和细菌侵袭引起的许多皮肤疾病导致瘙痒和随后的擦伤，这些原因可进一步导致严重和并发的二次感染。常规上可用的治疗不关注皮肤治愈或再生；通常这两个方面留给自然治愈。

涉及损害性皮肤病症(伤口、创伤、感染、炎症、擦伤等)的术语“治愈”不仅涉及预防、控制、消除如细菌或真菌等病因，而且涉及将皮肤恢复为其感染前的状态。

当前皮肤治疗的方法可大体上分为两个阶段：a.治愈；和b.将皮肤恢复为疾病前的状态。治愈部分包括最大程度消除引起疾病的根源。这可以是通过抗细菌或抗真菌药的适当治疗来消除细菌或真菌引起的感染，或通过甾族化合物治疗降低炎症。虽然正在使用这种治疗，但皮肤正在受损的状况导致易受很严重性质的二次感染。在擦伤或创伤皮肤的情况中，血液快速凝固很重要，因为其减少二次感染的几率。通过乳膏、洗液、软膏给药的这种治疗关注活性药物组分的作用。乳膏基质或软膏基质仅被视作将API送至病灶处的载体。

然而，使皮肤复原为其疾病前的状态这方面几乎完全留给自然进行。因此，现有皮肤治疗方法的一个重要缺点是它们因血液凝固和创伤愈合过程慢而具有二次感染的风险。

而且，从现有技术的研究看，现有处方皮肤产品缺少用于皮肤疾病的局部治疗的一些方面。这反映在忽略了乳膏基质或软膏基质的任何潜在治疗优点。特别地，可获得的现有技术均未提示：

-局部皮肤制剂可提供超过主要API活性的皮肤治愈或再生，使得主要API的治疗结果增强。

-生物活性聚合物(也称为生物聚合物)的加入是复杂的过程，其中如果在药物设计阶段未充分考虑正确的生物聚合物或天然相互作用的制剂赋形剂或工艺参数，并优化以增强和补充治疗结果，制剂的稳定性会受损。

-在单个剂型皮肤药物乳膏中保持API的功能稳定性同时乳膏基质中功能性生物活性赋形剂聚合物的加入涉及解决针对乳膏基质物理稳定性的问题。

一些现有专利着眼于说明以上要点。夫西地酸以乳膏形式使用。PCT申请WO 2009063493公开了局部抗生素和局部甾族化合物组合治疗与二次细菌感染有关的炎性皮肤病。特别地，其涉及包含夫西地酸和皮质类甾醇如糖酸莫米松的局部药物组合物，以用于治疗感染性湿疹如二次感染的皮炎，包括二次感染的接触性皮炎、牛皮癣、变应性接触性皮炎和皮肤二次细菌感染的特应性皮炎。特别地，其要求保护涉及包含夫西地酸和皮质类甾醇如糖酸莫米松的组合的局部药物组合物，以用于在皮炎的情况下，特别是具有受到二次细菌感染风险的特应性皮炎患者中预防感染。

此申请要求保护发明的创造性基于一个结论，即现有技术没有公开包括夫西地酸和皮质类甾醇，特别是莫米松和卤贝他索的组合物。WO 2009063493的发明人显然意外地发现了夫西地酸的抗生素作用和皮质类甾醇如莫米松的抗炎效果在减少金黄色葡萄球菌以及改进患者的皮肤炎性感染症状和迹象中均起重要作用。WO 2009063493的发明人显然意外地发现了夫西地酸的抗生素作用和皮质类甾醇如卤贝他索的抗炎效果在预防患非感染性皮肤病患者的二次细菌感染以及治疗感染性甾族化合物反应性皮炎如二次感染的皮炎，包括二次感染的接触性皮炎、变应性接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣和皮肤二次细菌感染的其它皮质类甾醇反应性皮炎(CRD)中均起重要作用。

WO 2009063493中公开的发明涉及局部抗生素和局部甾族化合物的组合治疗，以用于治疗与二次细菌感染有关的炎性皮肤病。特别地，本发明涉及包含夫西地酸和皮质类甾醇如糖酸莫米松的组合的局部药物组合物，以用于治疗感染性湿疹如二次感染的皮炎，包括二次感染的接触性皮炎、牛皮癣、变应性接触性皮炎和皮肤二次细菌感染的特应性皮炎。特别地，本发明还涉及包含夫西地酸和皮质类甾醇如糖酸莫米松的组合的局部药物组合物，以用于在皮炎的情况下，特别是具有受到二次细菌感染风险的特应性皮炎患者中预防感染。

从以上实施例和其它类似渠道可明显看出，现有技术未教导或启示：

-乳膏基质作为乳膏功能性成分而非仅作为主要API载体的应用，

-已知的生物聚合物作为功能性赋形剂连同抗菌药夫西地酸钠的应用，

-提供优异的治愈效果，如微膜形成、血液凝固、支持表皮生长、微生物静电固定同时起作用，而非在常规单一药物治疗中一个在另一个后起作用，

-改进乳膏的整体医药性质，补充乳膏基质中所用的API。

因此，需要以乳膏基质提供的单次剂量的API局部治疗，其中乳膏基质提供与主要API提供的治疗价值互补的治疗价值，且起到超过且高出仅作为载体或递送装置的目的。

本发明的目的和优点

因此，本发明的一个目的是提供一种使用包含壳聚糖的功能性乳膏基质制备药用乳膏的方法，所述药用乳膏包含夫西地酸作为活性API，但所述夫西地酸比使用其它方法制备的夫西地酸在其保存限期内具有更高的API稳定性，所述功能性乳膏基质将提供抗细菌感染的有效治疗且有助于皮肤再生。

本发明的另一个目的是提供有效治疗创伤包括烧伤的药用乳膏。

本发明的其它目的是提供用于局部皮肤治疗的处方药剂：

-可提供超过夫西地酸钠活性的皮肤治愈或再生，使得主要API的治疗结果增强。

-包含生物活性聚合物(也称为生物聚合物)，而不损害可能因未选择正确生物聚合物而受损的制剂的稳定性。

-在乳膏基质中加入功能性生物活性赋形剂聚合物，同时在单个剂型中保持API的功能稳定性。

附图说明

图1-包含壳聚糖以及不相容的赋形剂如卡波姆的乳膏的不均匀性质，

图2-使用壳聚糖形成膜。

发明内容

本发明涉及一种药用组合物，其用于治疗细菌性皮肤感染和相关创伤以及其它皮肤创伤，包括由烧伤引起的那些皮肤创伤。乳膏还通过上皮化过程引起皮肤再生。所述乳膏包括：

a)壳聚糖形式的生物聚合物，

b)活性药物组分(API)，其是已从夫西地酸钠原位产生的夫西地酸形式，

c)乳膏基质，其包含一次和二次乳化剂、蜡质材料、共溶剂、酸、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂和湿润剂，

d)水。

将活性组分即壳聚糖和夫西地酸加入到乳膏基质，通过使人皮肤接触上述组合物，以用于在人皮肤上治疗具有过敏&瘙痒&创伤的细菌性皮肤感染。

本发明还公开了制备含夫西地酸和壳聚糖的药用乳膏的方法，所述夫西地酸从作为起始原料的夫西地酸钠原位形成，其中夫西地酸钠在使用惰性气体，优选氮气产生的无氧环境下转变为夫西地酸。本发明方法制备的乳膏比含夫西地酸的常规乳膏具有更高的API保存期限稳定性和更细的API粒径。本发明方法制备的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述乳膏基质包含防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。本发明方法制备的乳膏进一步可选地包含选自包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、湿润剂或它们的任意组合的组中的组分。

具体实施方式

我们之前讨论了具有夫西地酸和夫西地酸钠作为API的局部制剂的已知方面。从目前的知识可以得出：

-没有包含使用夫西地酸钠作为起始API制得的夫西地酸的乳膏。

-作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。

-不认为夫西地酸钠作为API本质上比夫西地酸更稳定。

-包含壳聚糖和已从夫西地酸钠原位产生的夫西地酸的乳膏不可商购。

面对这种情况，令人惊奇地发现夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定，且夫西地酸比夫西地酸钠分解更快。

作为API的夫西地酸钠的稳定性没有公开的数据。申请人对夫西地酸钠进行实验以评估其稳定性。从表2可见在室温至45℃范围内，夫西地酸钠的降解率在2.45％至6％之间。

表1和2也显示出夫西地酸和夫西地酸钠作为原始API的稳定性之间的比较。研究使用申请人开发的内部HPLC方法进行，申请人相信其是真实的稳定性显示方法，这与英国药典(BP)中提示的滴定方法相反。这是因为BP方法无法区分完整API和降解形式。

夫西地酸的稳定性分析：

表1：通过稳定性显示HPLC方法和滴定方法进行的3个月时长的夫西地酸(API)分析结果

样品名称：夫西地酸BP

包装：开放&关闭的培养皿夫西地酸钠的稳定性分析：

表2：通过稳定性显示HPLC方法和滴定方法进行的3个月时长的夫西地酸钠(API)分析结果

样品名称：夫西地酸钠BP

包装：开放&关闭的培养皿

在这两个研究中，^*初始率是指在从供应商处收到API时测试的样品结果。

从表1和2中可以看出：

·在夫西地酸的情况中，在室温下(开放条件)3个月内损失约7.7％，在45℃下(开放条件)3个月内损失约11％。

·在夫西地酸钠的情况中，在室温下(开放条件)3个月内损失约2.5％，在45℃下(开放条件)3个月内损失约6％。

因此，结果显示夫西地酸钠作为API比夫西地酸更稳定。

申请人研究了制备含壳聚糖和夫西地酸钠(而非夫西地酸)作为起始原料的乳膏(而非软膏)的可能性。虽然夫西地酸钠已被用在皮肤药物应用中，不可能制备使用夫西地酸钠的乳膏。这是因为夫西地酸钠的固有碱性(pH 7.5至9)，这意味着其不能以乳膏形式使用，因此使用夫西地酸钠作为起始原料制备的全部产品是软膏。使用夫西地酸钠的皮肤药物乳膏将利用以下事实的优点，即夫西地酸钠比夫西地酸更稳定，且也可提供其应用质量远优于软膏的乳膏制剂。因此，可满足现在对比当前含夫西地酸的乳膏具有更高稳定性的乳膏的需要。

因此，申请人令人惊奇地发现为了在皮肤药物乳膏中实现更高的API稳定性，可在乳膏制备中使用夫西地酸钠而非夫西地酸作为起始API。使用夫西地酸作为原料消除了与现有夫西地酸乳膏制备和储存相关的缺点。

申请人也发现使用夫西地酸钠作为起始API制备的夫西地酸乳膏显示出良好的化学稳定性、功效和微生物敏感性。

本申请公开了制备含夫西地酸(API)的乳膏的方法，所述夫西地酸已使用夫西地酸钠作为起始API制备，其中夫西地酸在使用惰性气体，优选氮气产生的完全无氧环境下，通过缓慢加入酸，在过渡阶段原位形成分子分散形式(由于存在共溶剂)，且夫西地酸在被加入到最终乳膏基质时以极细分散再生，因此在最终乳膏中产生细小且均匀分散的夫西地酸。全部这些操作在使用惰性气体，优选氮气产生的无大气氧的环境下进行。使用本发明方法制备的乳膏在乳膏基质中包含已从夫西地酸钠原位形成的夫西地酸作为API，所述乳膏基质包含缓冲剂、防腐剂、酸、共溶剂、乳化剂和蜡质材料以及水，优选纯净水。

本领域已知在本发明方法中用作起始API的夫西地酸钠治疗细菌性一次和二次感染。

活性化合物夫西地酸钠需要在使用化合物的药物组合物中使用基质组分，因为该化合物因为其粗糙所以自身不能直接沉积在人皮肤上。

基质组分通常包含生物聚合物、一次和二次乳化剂、蜡质材料、共溶剂、酸、防腐剂、纯净水等。

使用本发明方法制备的乳膏的乳膏基质可选地进一步包括选自包括抗氧化剂、螯合剂、湿润剂或它们任意组合的组中的组分。

本发明提供了制备新型乳膏的方法，所述乳膏已使用夫西地酸钠作为起始原料制备，且所述乳膏包含通常优于含夫西地酸的商购乳膏的高治疗功效和化学稳定性的夫西地酸。

使用本发明方法制备的夫西地酸乳膏已在用惰性气体清除和应用真空的完全无氧环境下制备，所述惰性气体优选氮气。在这些条件下，夫西地酸钠原位转变为夫西地酸。本发明的乳膏用于治疗细菌性皮肤感染。

从现有技术的研究看，处方药品领域中现有局部治疗制剂明显缺少一些方面。

现有技术未教导或启示：

-局部皮肤制剂可提供超过主要API活性的皮肤治愈或再生，使得主要API的治疗结果增强。

-生物活性聚合物(也称为生物聚合物)的加入是复杂过程，其中如果未选择正确的生物聚合物，制剂的稳定性会被破坏。

-在单个剂型皮肤药物乳膏中保持API的功能稳定性的同时乳膏基质中功能性生物活性赋形剂聚合物的加入涉及解决针对乳膏基质物理稳定性的问题。

可使用的适合的局部抗菌药的实例包括但不限于硫酸新霉素、夫西地酸钠、莫匹罗星钙、庆大霉素、磺胺嘧啶银、环丙沙星、硫酸新霉素B(FramycetinSulphate)、氯碘羟喹、聚维酮碘、西索米星、呋喃西林等。

可使用的适合的生物聚合物的实例包括但不限于壳聚糖等。

壳聚糖

壳聚糖是由无规分布的β-(1-4)-连接的D-葡萄糖胺(脱乙酰基单元)和N-乙酰基-D-葡萄糖胺(乙酰基单元)组成的线性多糖。已知其在农业和园艺、水处理、化学工业、制药和生物医学中具有很多商业用途。

其已知的性质包括加速血液凝固。然而，本领域技术人员不知道含药物活性组分如抗菌药或抗真菌药的壳聚糖的行为需要小心处理。

已知其具有膜形成、粘膜粘附和粘度增加性质，且其已被用作片剂中的粘结剂和崩解剂。

壳聚糖通常从大气/环境中吸收水分，且吸收的量取决于环境的初始水分含量、温度和相对湿度。

壳聚糖被认为是无毒且无刺激性的材料。壳聚糖与健康和感染的皮肤均具有生物相容性，且因为其源自虾、鱿鱼和蟹，所以显示出是可生物降解的。

壳聚糖的独特物理性质使得其加速伤口愈合和创伤修复。壳聚糖带正电荷，且可溶于酸性至中性溶液。壳聚糖是生物粘合剂，且易于粘结在带负电荷的表面如粘膜。壳聚糖增强极性药物转运通过上皮表面。壳聚糖的性质使其能够快速凝固血液，且其最近已在美国获得用于绷带和其它止血剂的许可。

壳聚糖无过敏性反应的，且具有抗菌性质，进一步支持其应用。作为微膜形成生物材料，壳聚糖有助于降低创伤的宽度，控制创伤处的氧渗透率，吸收创伤流出物且由组织酶降解，这些是以更快速率愈合所需的。壳聚糖也通过提供缓和效果来降低瘙痒。壳聚糖也起到类似保湿剂的作用。壳聚糖也用于治疗日常的小伤口和创伤、烧伤、瘢痕、糖尿病溃疡和静脉溃疡。本发明中所用的壳聚糖具有1kdal至5000kdal范围的各种分子量。

美国药典论坛的功能性赋形剂分类中讨论了壳聚糖。因为壳聚糖本质上是聚合物，所以根据分子量，其可以各种等级获得。各种等级的壳聚糖包括壳聚糖长链、壳聚糖中链和壳聚糖短链。长链、中链和短链的等级直接对应于壳聚糖的分子量。

通常，长链等级具有500,000至5,000,000Da范围内的分子量，中链等级具有1,00,000至2,000,000Da范围内的分子量，短链等级具有50,000至1,000,000Da范围内的分子量。

壳聚糖的分子量在制剂中起重要作用。较高分子量的壳聚糖对系统提供较高粘度，较低分子量的壳聚糖对系统提供较低粘度。然而，中链等级的壳聚糖为制剂提供最佳水平的粘度。因为剂型是乳膏，所以需要适当水平的粘度来在皮肤表面实现良好的延展性。

发明人决定将壳聚糖中链等级用于本发明，因为其为乳膏提供所需的流变性质而不破坏活性剂即作为起始活性剂的夫西地酸钠和壳聚糖的治疗活性。根据对功效进行的若干次内部实验和临床前动物研究，谨慎地达到壳聚糖中链等级的浓度。

局部抗菌药

局部抗菌药意在针对由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等引起的皮肤细菌感染。

抗菌药通过结合细菌核糖体并干扰mRNA和核糖体结合来起到抑制细胞壁合成的作用。

在另一个假设中，相信抗菌药诱导核糖体产生具有错误氨基酸的肽链，其最终会破坏细菌细胞。

夫西地酸钠

夫西地酸钠属于被称作抗生素的药物组。其通过杀死或终止细菌生长来用于治疗细菌感染，如关节和骨骼感染。

夫西地酸钠的分子式是C₃₁H₄₇。化学名称是3，11，16β-三羟基29-降-8，9β，13，14β-达玛-17(20)[10，21-顺]，24-二烯-21-脂酸16-乙酸钠盐(3，11，16β-Trihydroxy 29-nor-8，9β，13，14β-dammara-17(20)[10，21-cis]，24-dien-21-oicacid 16-acetate，sodium salt)。其是在20℃下可溶于部分水中的白色结晶粉末。

药理学和作用机理

夫西地酸钠通过干扰氨基酸从氨酰基-sRNA转移至核糖体上的蛋白质来抑制细菌蛋白合成。夫西地酸钠根据接种量可为细菌抑制的或杀菌的。

虽然细菌细胞在体外接触抗生素后的2分钟内几乎停止分裂，但DNA和RNA合成分别继续进行45分钟和1至2小时。夫西地酸钠针对革兰氏阴性菌几乎无活性。认为针对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性生物体的差异是因为细胞壁渗透性的差异。

哺乳动物细胞比敏感的细菌细胞对夫西地酸钠抑制蛋白质合成更不敏感。认为这些差异主要是因为细胞壁渗透性的差异。

适应症：夫西地酸钠用于治疗由金黄色葡萄球菌、链球菌属物种(Streptococcus species)和微小棒状杆菌(C.minutissimum)的敏感菌株引起的一次和二次皮肤感染。预期响应夫西地酸钠局部治疗的一次皮肤感染包括：触染性脓疱病、红癣和二次皮肤感染，如感染的创伤和感染的烧伤。

大部分局部产品配制为乳膏或软膏。乳膏是用于在皮肤上施用的局部制剂。乳膏是半固体乳剂，其是加入有API(活性药物组分)的油和水的混合物。它们分为两类：由分散在连续水相中的油的小液滴组成的水包油(O/W)型乳膏，和由分散在连续油相中的水的小液滴组成的油包水(W/O)型乳膏。水包油型乳膏适用于用户，因为它们油脂较少且更易于用水清洗，所以是化妆品中可接受的。软膏是包含API的粘性半固体制剂，其局部用在各种身体表面上。软膏的载体被称为软膏基质。基质的选择取决于软膏的临床适应症，且通常使用的不同类型的软膏基质为：

·烃基质，如硬石蜡，软石蜡

·吸收基质，如羊毛脂，蜂蜡

以上基质在性质上均是油性和脂性的，这导致难以涂布和从皮肤上去除等不希望的作用。此外，这也导致玷污衣服。大部分局部产品因为其化妆品的要求而可以乳膏制剂获得。

pH的酸性范围充1至7，pH的碱性范围从7至14。人皮肤pH约在4.5至6之间。新生儿皮肤pH接近中性(pH 7)，但很快变为酸性。因为酸性杀死细菌，所以设计此性质可能保护年轻儿童的皮肤。随着人岁数增加，皮肤变得更趋近中性且不会像以前一样杀死许多细胞。这就是皮肤变差且开始具有问题的原因。当人实际具有皮肤问题或皮肤疾病时，pH值超过6。这显示需要选择具有接近年轻人皮肤pH值的局部药。

向碱性pH的轻微偏移将为微生物提供更好的存活环境。大部分局部产品可用作乳膏。乳膏制剂中的活性化合物可以离子化状态使用，然而在乳膏的情况中，这些活性化学物以非离子化状态存在。通常，乳膏制剂为局部剂型设计和开发中配方设计师的首选，这是因为乳膏制剂是化妆用地精致的，且可因为活性化合物在离子化状态下可用，且药物可快速透过皮肤层，使得制剂总体上适用于患者。含抗菌药即本发明夫西地酸钠的壳聚糖乳膏的pH从约3至6。另一方面，可商购的软膏是脂性的且非化妆用精致的。而且，因为软膏中的活性化合物是非离子化形式，所以皮肤的渗透很慢。

必要地是活性药物穿透皮肤以最优化生物-皮肤功效。活性药物的粒径在此起重要作用。必要地是对于高度有效形式的产物，活性药物可以胶体或分子分散的状态使用。此外，这可在与皮肤环境相容的安全pH(4.0至6.0)下完成。为了实现全部这些，必须选择适合的载体或共溶剂来溶解或分散药物。本发明的产品因活性组分的显著抗菌和创伤愈合活性而高度有效，所述活性组分可以微小尺寸，胶体形式使用，这增强皮肤渗透。

将从夫西地酸钠制得的夫西地酸和壳聚糖组合的基本原理

当前使用各种局部治疗来治疗细菌感染。然而，没有有效的单剂量治疗来保护皮肤，控制表面出血、创伤和烧伤。为了满足此需要且为全部国家/地区的不同地段的人群提供能负担起的且安全的治疗，建议使用壳聚糖、具有皮肤再生性质的生物聚合物以及夫西地酸钠的独特组合作为新型乳膏来治疗。

局部夫西地酸钠因其抗菌性质而在各种病因的一次和二次细菌性皮肤感染中具有显著效力。使用任何局部抗菌药的单一治疗的缺点相对减缓了此作用的发生。

通过在制剂中使用夫西地酸钠和壳聚糖，最大程度优化了抗菌药和壳聚糖的性质。因为壳聚糖是膜形成的，生物相容的，无过敏性材料，所以其有助于通过起载体作用来保护皮肤。其进一步控制擦伤引起的表面出血，并阻止因其阳离子电荷导致的病原菌的迁移性。

本发明很好地利用了夫西地酸钠和壳聚糖的皮肤再生方面的性质，并为患者带来了最大的治疗益处，以助于更快的治愈。这确保患者能受益于具有细菌感染的皮肤创伤、烧伤的治疗。

制剂中包含的壳聚糖保持了被认为是治疗皮肤疾病中十分重要的许多性质。因为在全球内没有商品，所以壳聚糖和夫西地酸钠的组合是独特和新颖的。

通过考虑与从夫西地酸钠原位制得的夫西地酸组合使用的壳聚糖的物理、化学和治疗性质来验证组合的概念。

本发明的其它创造性方面

本发明的另一个创造性方面是在乳膏基质中加入功能性赋形剂不是仅加入的直接方法。发明人已经发现乳膏中功能性赋形剂如壳聚糖与其它试剂的相容性十分重要。这是因为不相容性将损害终产物的稳定性。例如，发明人已发现以各种方式用作稳定剂的公知的赋形剂如黄原胶和卡波姆不能与功能性生物聚合物如壳聚糖组合使用。

用于局部剂型的赋形剂包括聚合物、表面活性剂、蜡质材料和乳化剂等。聚合物用作胶凝剂、悬浮剂、增粘剂、释放调节剂、稀释剂等。表面活性剂用作湿润剂、乳化剂、增溶剂、释放增强剂等。

通常，聚合物和表面活性剂可具有或可不具有离子电荷。它们本质上可为阴离子的或阳离子的或非离子的。如果阴离子赋形剂包括在制剂中，它们与阳离子制剂赋形剂相互作用，并产生不均匀的、外表不美观的产品，并引起不想要的产物，此产物因不相容性而可能是过敏原、杂质、有毒物质等。

因为该剂型是用于治疗生病的患者，所以产物中的这些不相容性不能被接受，且这些不相容性导致患者具有更多的并发症。

发明人仔细地筛选赋形剂，其包括用于开发制剂的聚合物和表面活性剂。在筛选最后候选名单中的赋形剂后，进行全部研究。更关注赋形剂间可能的相互作用，并进行详细的实验。

为了提供与乳膏剂型中阴离子-阳离子相互作用有关的一些实施例，发明人制备了夫西地酸钠的一些制剂(参见表3至7)，这些制剂包含黄原胶和壳聚糖、丙烯酸聚合物和壳聚糖，十二烷基硫酸钠和壳聚糖，多库酯钠和壳聚糖，以及阿拉伯胶和壳聚糖。结果清楚地表明相互作用的存在，所述相互作用非常明显且被视为整个体系中的块。终产物外表也不美观，没有均一性。附图1清楚地说明了壳聚糖和不适合阴离子赋形剂之间的相互作用。基于观察和与赋形剂有关的所有知识，发明人获得了一种加强的配方，其没有任何可能的相互作用。

表3：加入壳聚糖和黄原胶的夫西地酸乳膏

  S.No 组分  ％w/w  1 夫西地酸钠(等于制备2％的夫西地酸)  2.08  2 壳聚糖  0.25  3 乳酸  0.1  4 黄原胶  1.0  5 鲸蜡硬脂醇  12.5  6 白色软石蜡  12.5  7 聚山梨酸酯80  2

  8 丙二醇  25  9 苯甲酸  0.2  10 丁羟甲苯  0.01  11 乙二胺四乙酸二钠  0.1  12 1M硝酸溶液  4  13 磷酸氢二钠  0.5  14 纯净水  40

表4：加入壳聚糖和丙烯酸聚合物的夫西地酸乳膏

  S.No 组分  ％w/w  1 夫西地酸钠(等于制备2％的夫西地酸)  2.08  2 壳聚糖  0.25  3 乳酸  0.1  4 丙烯酸聚合物  1.0  5 鲸蜡硬脂醇  12.5  6 白色软石蜡  12.5  7 聚山梨酸酯80  2  8 丙二醇  25  9 苯甲酸  0.2  10 丁羟甲苯  0.01  11 乙二胺四乙酸二钠  0.1  12 1M硝酸溶液  4  13 磷酸氢二钠  0.5  14 纯净水  40

表5：加入壳聚糖和十二烷基硫酸钠的夫西地酸乳膏

  S.No 组分  ％w/w  1 夫西地酸钠(等于制备2％的夫西地酸)  2.08  2 壳聚糖  0.25  3 乳酸  0.1  4 十二烷基硫酸钠  1.0  5 鲸蜡硬脂醇  12.5  6 白色软石蜡  12.5  7 聚山梨酸酯80  2  8 丙二醇  25  9 苯甲酸  0.2  10 丁羟甲苯  0.01  11 乙二胺四乙酸二钠  0.1  12 1M硝酸溶液  4  13 磷酸氢二钠  0.5  14 纯净水  40

表6：加入壳聚糖和多库酯钠的夫西地酸乳膏

  S.No 组分  ％w/w  1 夫西地酸钠(等于制备2％的夫西地酸)  2.08  2 壳聚糖  0.25  3 乳酸  0.1  4 多库酯钠  1.0  5 鲸蜡硬脂醇  12.5  6 白色软石蜡  12.5

  7 聚山梨酸酯80  2  8 丙二醇  25  9 苯甲酸  0.2  10 丁羟甲苯  0.01  11 乙二胺四乙酸二钠  0.1  12 1M硝酸溶液  4  13 磷酸氢二钠  0.5  14 纯净水  40

表7：加入壳聚糖和阿拉伯胶的夫西地酸乳膏

  S.No 组分  ％w/w  1 夫西地酸钠(等于制备2％的夫西地酸)  2.08  2 壳聚糖  0.25  3 乳酸  0.1  4 阿拉伯胶  1.0  5 鲸蜡硬脂醇  12.5  6 白色软石蜡  12.5  7 聚山梨酸酯80  2  8 丙二醇  25  9 苯甲酸  0.2  10 丁羟甲苯  0.01  11 乙二胺四乙酸二钠  0.1  12 1M硝酸溶液  4  13 磷酸氢二钠  0.5

  14 纯净水  40

以上制品(表3至7)是不形成均匀乳膏，而产生图1所示类型的非均匀乳膏的制品的实例。然而，这些实施例中所述的比例是本领域技术人员根据现有知识可使用的。只有在全面和广泛的试验和错误后，才可获得正确类型和比例的赋形剂。

如前所述，在治疗中，夫西地酸减轻细菌感染。然而，在包括从夫西地酸钠原位产生的夫西地酸的单次剂量治疗中无法解决如皮肤保护、病灶处出血、病原菌从一个病灶处向另一病灶处的迁移等方面。

通过加入壳聚糖和筛选(tapping)皮肤保护的所需益处(利用膜形成性质)、停止出血(利用血液凝固性质)和固定病原微生物(因为其阳离子静电性质)，使用单剂量施用的本发明填补了这一空白。

通过在乳膏基质中加入壳聚糖(生物聚合物)形式的功能性赋形剂所带来的治疗价值是生物聚合物的以下功能性特性的综合的亚类：

-在皮肤表面上形成微膜

-与不含膜形成生物聚合物的乳膏相比，加速血液凝固

-生物聚合物阳离子电荷引起的表面微生物的静电固定

-显著增强皮肤上皮化或再生，这特别有助于由严重感染以及创伤和烧伤引起皮肤损伤。

涉及开发在处方皮肤药物制品中加入功能性生物聚合物的平台技术所做的创造性努力是：

-确认此种加入的递送剂的补充治疗价值

-确认与加入生物聚合物的制品的物理化学稳定性有关的事宜，以在已确认细菌感染处提供单个剂型。

不能忽视单次剂量治疗的重要性，特别是在不发达国家的重要性。在缺少医师，更不必说皮肤专家的南亚或非洲的大部分，单次剂量制剂显著增加去除皮肤疾病根源的几率，并也能使皮肤再生。

在皮肤病学症状期间，当前可用的治疗无法解决诸如保护皮肤、止血等问题。本发明的独特新型制剂通过将治疗皮肤病症与控制病灶处表面出血一起进行来照料皮肤病症。很好理解地是，如果不治疗表面出血，其将导致二次微生物感染。有利地，本发明提供解决方案以满足此需要。

此外，在医药供应体系压力增加以及其缺乏/高成本下，全球均迫切需要解决以下问题：

·患者等待治疗的时间过长

·当患者到达医院时不必要地停留过长时间

·不得不返回的次数常多于他们需要返回的次数。

在大多数情况中，减少停留时间是待解决的关键根本问题。使用单次剂量治疗的本发明显著减少严重皮肤疾病的总治疗时间。

本发明医用乳膏和其制备方法的细节：

这些细节以描述本发明制品和其制备方法的各种实施方式的形式提供。

优选实施方式1：一种用于局部治疗细菌性皮肤感染和相关创伤愈合的医用乳膏，其中所述乳膏包括抗菌药、夫西地酸钠和以乳膏基质提供的生物聚合物，所述乳膏基质包含防腐剂、一次和二次乳化剂、蜡质材料、共溶剂、酸和水，优选纯净水中的至少一种。

实施方式1：优选实施方式1中公开的医用乳膏，其中所述乳膏进一步包括：包括缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、湿润剂或它们的任意组合的组的任意一种。

实施方式2：优选实施方式1和实施方式1中公开的新型皮肤药物乳膏，其中

-所述夫西地酸以约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，更优选约2.00％(w/w)的量存在，且其中，用于原位形成所述夫西地酸的所述夫西地酸钠的量在约0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)的范围内，更优选约2.08％(w/w)，且

-所述生物聚合物是壳聚糖形式，以约0.01％至约1％w/w，优选约0.01％w/w至约0.5％w/w，最优选约0.25％w/w的量加入，

-所述一次和二次乳化剂选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000、聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组且以约1％(w/w)至20％(w/w)的量加入；所述蜡质材料选自包括白色软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等或它们任意组合的组且以约5％(w/w)至30％(w/w)的量加入；所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400、肉豆蔻酸异丙酯等或它们任意组合的组且以约5％(w/w)至50％(w/w)的量加入；所述酸选自包括HCl、H₂SO₄、HNO₃、乳酸等或它们任意组合的组且以约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)的量加入；所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等或它们任意组合的组且以约0.05％(w/w)至0.5％(w/w)的量加入；所述水以20％(w/w)至75％(w/w)、优选30％(w/w)至50％(w/w)、更优选35％(w/w)至45％(w/w)的量加入，优选纯净水。

实施方式3：优选实施方式1和实施方式2中公开的新型医用乳膏，进一步包括缓冲剂，所述缓冲剂选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等或它们的任意组合的组中且以约0.001％(w/w)至1.00％(w/w)的量加入。

实施方式4：优选实施方式1以及实施方式2和3中公开的新型医用乳膏，进一步包括抗氧化剂，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等或它们的任意组合的组中且以约0.001％(w/w)至1％(w/w)的量加入。

实施方式5：优选实施方式1以及实施方式2至4中公开的新型医用乳膏，进一步包括螯合剂，所述螯合剂选自包括EDTA二钠盐等或其任意组合的组中且以约0.05％(w/w)至1％(w/w)的量加入。

实施方式6：优选实施方式1以及实施方式2至5中公开的新型医用乳膏，进一步包括湿润剂，所述湿润剂选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等或其任意组合的组中且以约5％(w/w)至50％(w/w)的量加入。

优选实施方式2：本发明的优选实施方式公开了制备含夫西地酸的皮肤药物乳膏的方法，所述方法包括使用夫西地酸钠作为原始API并将其在乳膏基质中的无氧环境下原位转变为夫西地酸的步骤。

实施方式7：在本发明的实施方式中公开了制备组合物的方法，其中将夫西地酸钠原位转变为优选实施方式2的夫西地酸的步骤包括以下步骤：

a.在水相容器中将20％(w/w)至75％(w/w)、优选30％(w/w)至50％(w/w)、更优选35％(w/w)至45％(w/w)的纯净水加热至70℃至80℃，

b.向所述水相容器中加入防腐剂，所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等或它们任意组合的组，且含量为0.05％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.2％(w/w)，更优选苯甲酸，

c.使用搅拌器以10至50RPM混合此混合物，并保持混合物温度在70℃至80℃，

d.向油相容器中加入蜡质材料并将所述蜡加热至70℃至80℃以将其熔化，所述蜡质材料选自包括白色软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等或它们任意组合的组，且含量为5％(w/w)至20％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选12.5％(w/w)，

e.向所述油相容器中加入一次乳化剂和可选地二次乳化剂，并优选使用搅拌器以10至50RPM充分混合此混合物，并保持混合物温度在70℃至80℃，所述一次乳化剂优选是非离子表面活性剂的形式，含量为1％(w/w)至15％(w/w)，优选15％(w/w)，更优选12.5％(w/w)，且选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000或它们的组合的组，优选鲸蜡硬脂醇，所述二次乳化剂选自包括聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组，优选聚山梨酸酯-80，且含量为1至5％w/w、更优选2％w/w，

f.在-1000至-300mm汞柱的真空和70℃至80℃下，将水相和油相容器的内容物转移至混合容器，并优选使用搅拌器以10至50RPM充分混合此混合物以形成乳液，

g.优选通过循环来自优选8℃至15℃下混合容器套中冷却塔的冷水，将所述乳液冷却至45℃，

h.在API容器中，加入共溶剂，使所述API容器的内容物经历惰性气体吹洗，将所述夫西地酸钠加入到混合物中，并将所述夫西地酸钠溶解在混合物中，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400、等或它们任意组合的组，优选丙二醇，且含量为5％(w/w)至40％(w/w)，优选30％(w/w)，更优选25％(w/w)，所述惰性气体优选氮气，所述夫西地酸钠的加入量在0.1％(w/w)至约25％(w/w)之间，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，更优选2.08％(w/w)，

i.通过使用酸将步骤h的API容器中混合物的pH调节至小于2，所述酸选自如包括HCl、H₂SO₄、HNO₃、乳酸等或它们任意组合等酸的组，优选硝酸，且含量为约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.25％(w/w)，

j.将步骤i的API-容器的内容物转移至步骤g的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，所述惰性气体优选氮气，

k.在单独的容器中，加入酸和纯净水以形成混合物并溶解所述生物聚合物壳聚糖，所述酸选自如包括HCl、H₂SO₄、HNO₃、乳酸等或它们任意组合的组，优选乳酸，且含量为约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.1％(w/w)，所述纯净水为约0.1％(w/w)至10％(w/w)、优选8％(w/w)、更优选5％(w/w)，所述生物聚合物壳聚糖的量为约0.01％至约1％w/w，优选约0.01％w/w至约0.5％w/w，最优选约0.25％w/w，

l.将步骤k的生物聚合物混合物的内容物转移至步骤g的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，所述惰性气体优选氮气，

m.通过将来自8℃至15℃下冷却塔的冷水循环进入混合容器套，将混合容器的内容物冷却至30℃至37℃，

n.关闭搅拌器和均化器，并将步骤m的混合容器的混合物移至存储容器。

实施方式8：在本发明实施方式中，以上实施方式7步骤h中的共溶剂也起到湿润剂的作用。然而，在本发明另一个实施方式中，可以约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的量，加入选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等或它们任意组合的组中的额外湿润剂。

实施方式9：在本发明另一个实施方式中，实施方式8中所述的方法进一步包括以约0.01％(w/w)至1％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.1％(w/w)的量，加入选自包括EDTA二钠盐等或其任意组合的组中的螯合剂。

实施方式10：在本发明另一个实施方式中，实施方式8和9中所述的方法进一步包括以约0.001％(w/w)至1.00％(w/w)、优选0.05％(w/w)、更优选0.5％(w/w)的量，加入选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等或它们任意组合的组中的缓冲剂。

实施方式11：在本发明另一个实施方式中，实施方式8至10中所述的方法进一步包括以约0.001％(w/w)至5％(w/w)、优选0.1％(w/w)、更优选0.01％(w/w)的量，加入选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等或它们任意组合的组中的抗氧化剂。

实施方式12：公开了制备组合物的另一个方法作为优选实施方式，所述方法包括以下步骤：

a.在水相容器中将20％(w/w)至75％(w/w)、优选30％(w/w)至50％(w/w)、更优选35％(w/w)至45％(w/w)的纯净水加热至70℃至80℃，

b.向所述水相容器中加入防腐剂，所述防腐剂选自包括尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、氯甲酚、山梨酸钾、苯甲酸等或它们任意组合的组，且含量为0.05％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.2％(w/w)，更优选苯甲酸，

c.向步骤b的所述水相容器中以0.01％(w/w)至1％(w/w)、优选0.5％(w/w)、更优选0.1％(w/w)的量加入选自包括EDTA二钠盐等或其任意组合的组中的螯合剂，

d.向步骤c的所述水相容器中以约0.001％(w/w)至1.00％(w/w)、优选0.05％(w/w)、更优选0.5％(w/w)的量加入选自包括磷酸氢二钠、磷酸氢钠等的组中的缓冲剂，

e.使用搅拌器以10至50RPM混合步骤d的混合物，并保持混合物温度在70℃至80℃，

f.以5％(w/w)至20％(w/w)、优选15％(w/w)、更优选12.5％(w/w)的量，将选自包括白色软石蜡、液体石蜡、硬石蜡等或它们任意组合的组中的蜡质材料加入到油相容器中，并通过加热至70℃至80℃来熔化所述蜡，

g.向步骤f的所述油相容器中加入一次乳化剂和可选的二次乳化剂，并优选使用搅拌器以10至50RPM充分混合此混合物，并保持混合物温度在70℃+/-5℃，所述一次乳化剂优选是非离子表面活性剂的形式，含量为1％(w/w)至15％(w/w)，优选15％(w/w)，更优选12.5％(w/w)，且选自包括鲸蜡硬脂醇、聚西托醇-1000或它们的组合的组，优选鲸蜡硬脂醇，所述二次乳化剂选自包括聚山梨酸酯-80、司盘-80等的组，优选聚山梨酸酯-80，且含量为1至5％w/w、更优选2％w/w，

h.在-1000至-300mm汞柱的真空和70℃+/-5℃下，将水相和油相容器的内容物转移至混合容器，并优选使用搅拌器以10至50RPM充分混合此混合物以形成乳液，

i.优选通过循环来自优选8℃至15℃下混合容器套中冷却塔的冷水，将所述乳液冷却至45℃，

j.在API容器中，加入共溶剂，所述共溶剂选自包括丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等或它们任意组合的组，优选丙二醇，且含量为5％(w/w)至40％(w/w)，优选30％(w/w)，更优选25％(w/w)，并通过连续搅拌将抗氧化剂溶解在所述二醇中，所述抗氧化剂选自包括丁羟苯甲醚、丁羟甲苯等或它们任意组合的组，优选丁羟甲苯，且含量为0.001％(w/w)至5％(w/w)、优选0.1％(w/w)、更优选0.01％(w/w)，

k.使所述API容器的内容物经历惰性气体吹洗，将所述夫西地酸钠加入到混合物中，并将所述夫西地酸钠溶解在混合物中，所述惰性气体优选氮气，所述夫西地酸钠的加入量为0.1％(w/w)至约25％(w/w)，优选约0.5％(w/w)至约5％(w/w)，更优选2.08％(w/w)，

i.通过使用酸将步骤k的API容器中混合物的pH调节至小于2，所述酸选自如包括HCl、H₂SO₄、HNO₃、乳酸等或它们任意组合等酸的组，优选硝酸，且含量为约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.25％(w/w)，

m.将步骤l的API-容器的内容物转移至步骤i的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，所述惰性气体优选氮气，

n.在单独的容器中，加入酸和纯净水以形成混合物并溶解所述生物聚合物壳聚糖，所述酸选自包括如HCl、H₂SO₄、HNO₃、乳酸等或它们任意组合的组，优选乳酸，且量为约0.005％(w/w)至0.5％(w/w)、优选0.3％(w/w)、更优选0.1％(w/w)，所述纯净水量为约0.1％(w/w)至10％(w/w)、优选8％(w/w)、更优选5％(w/w)，所述生物聚合物壳聚糖的量为约0.01％至约1％w/w，优选约0.01％w/w至约0.5％w/w，最优选约0.25％w/w，

o.将步骤n的生物聚合物混合物的内容物转移至步骤i的混合容器，同时以10至50RPM连续搅拌，并在惰性气体吹洗和-1000至-300mm汞柱的真空下以1000至3000RPM均化混合物，所述惰性气体优选氮气，

p.通过将来自8℃至15℃下冷却塔的冷水循环进入混合容器套，将步骤o的混合容器的内容物冷却至30℃至37℃，

q.关闭搅拌器和均化器，并将步骤n的所述混合容器的混合物移至存储容器。

步骤j的共溶剂也起到湿润剂的作用。然而，在本发明一个实施方式中，可以约5％(w/w)至40％(w/w)、优选30％(w/w)、更优选25％(w/w)的量，加入选自包括甘油、山梨醇、丙二醇等或它们任意组合的组中的额外湿润剂。

使用本发明方法获得的乳膏为均匀的，颜色上白色至乳白，且粘性一致。使用本发明方法制备的制品的pH为约3至6。另一方面，可商购的夫西地酸钠软膏是脂性的且非化妆用精致的。

必要地是活性药物穿透皮肤以最优化生物-皮肤功效。活性药物的粒径在此起重要作用。必要地是对于有效的制品，活性药物为细分散形式。此外，这可在与皮肤环境相容的安全pH(4.0至6.0)下完成。为了实现全部这些，必须选择适合的载体或共溶剂来溶解或分散药物。

对使用本发明方法制得的乳膏和一些商购产品的样品进行粒径分析(样品A、C、D、F、G和K)。测试最大和最小粒径、平均粒径以及标准偏差和差异系数。

表8：粒径分析

表8所示的粒径分布分析结果清楚地表明本发明的产物中存在细粒径的夫西地酸，此粒径有利地小于常规产物的粒径。这归因于通过夫西地酸钠向夫西地酸的原位转变，使用夫西地酸钠制备的细分散形式的新制产物。全部测量的参数优于含夫西地酸的商购乳膏的参数。这是本文公开产物优于商购产物的另一明显优点。

本发明的产品因再生夫西地酸的显著抗菌活性而有效，所述再生夫西地酸可以小于常规产物的粒径和细分散形式获得。

发明人已筛选出不同的共溶剂，如丙二醇、己二醇、聚乙二醇-400等，将夫西地酸钠在惰性气体清洗和真空下溶解在约5％(w/w)至40％(w/w)以上共溶剂之一，通过搅拌加入0.005％(w/w)至约0.5％(w/w)的酸如HCl、H₂SO₄，、HNO₃、乳酸等原位转变为夫西地酸，并获得更稳定和溶液形式的夫西地酸，这使得我们的终产物在更易穿过皮肤、高度有效和因具有约3.0至约6.0pH而与皮肤高度相容的乳膏基质中。

根据ICH准则进行6个月稳定性研究，和对内部产物与商购可对比性产物的样品所进行的压力研究做比较，以确认产物的温度稳定性。

实验数据

API-稳定性实验使用本发明的产物和目前的商购产物进行(参见表10-15)。进行测试以观察(或适当测量)一段时间内产物的物理外观、pH值和API的试验。也通过使产物经历压力研究如高压灭菌测试和氧化降解测试来评价稳定性。此外，也在一段时间内进行体外抗微生物区的抑制研究和临床前研究如血液凝固研究和烧伤愈合研究。用于测试的本发明每克产物包含需要在终产物中产生约2％(w/w)夫西地酸的量的夫西地酸钠作为起始原料。

用于稳定性测试、高压灭菌和氧化降解测试的产物包含约额外10％的API(过量)。用于研究的本发明产物包含使用夫西地酸钠作为起始原料制备的夫西地酸乳膏。其包装在可折叠的铝管中，且每克产物包含与20mg夫西地酸(符合BP)相等的20.8mg夫西地酸钠(符合BP)。表14和15适当地提供了商购比较性产物(夫西地酸乳膏)的分析细节。

从表10-12明显可知本发明产物的全部方面，即pH值、物理外观和稳定性很好。

表13提供了自于商购夫西地酸乳膏并用于分析的样品A-I的参照数据。

参照包含组合物的所附实施例和稳定性研究数据，将对本发明做进一步说明，然而，这不意在以任何方式限制本发明。下表9中给出了最终乳膏的组成。

实施例：表9-夫西地酸(等于夫西地酸钠2.08％w/w)+壳聚糖0.25％(w/w)乳膏

产品：夫西地酸钠乳膏

PACK：可折叠的铝管

组成：对于每克：夫西地酸钠BO等于夫西地酸BP 2％

表10：描述测试，批号SCC-41

测量参数：物理外观

测量参数的最佳值：均匀的、白色至乳白色的粘性乳膏；测量方法：肉眼观察

表11：pH测试。批号SCC-41

测量参数：pH；测量参数的限制：3-6

测量方法：数字式pH计

  条件  起始 第1个月 第2个月 第3个月 第6个月  40℃75％RH  4.32 4.31 4.31 4.30 4.29  30℃65％RH  - 4.32 4.31 4.30 4.30  25℃60％RH  - 4.32 4.32 4.31 4.30  温度循环  - 4.28 - - -  冻融  - 4.29 - - -

表12：分析(％)测试，批号SCC-41

测量参数：分析(％)；测量参数的限制：90-110

测量方法：HPLC法

  条件  起始  第1个月  第2个月  第3个月  第6个月  40℃75％RH  109.10  108.86  108.66  108.21  108.05  30℃65％RH  -  108.73  108.71  108.58  108.31  25℃60％RH  -  108.89  108.75  108.64  108.45

  温度循环  -  108.13  -  -  -  冻融  -  108.22  -  -  -

表13

  S.No  生产日期  过期日  本发明  09年10月  11年9月  样品A  09年8月  11年7月  样品B  09年8月  11年7月  样品C  09年7月  11年6月  样品D  09年7月  11年6月  样品E  09年8月  11年7月  样品F  09年8月  11年7月  样品G  09年8月  11年7月  样品H  09年7月  11年6月  样品I  09年12月  11年11月

表14：高温灭菌分析(％)测试，

测量参数：分析(％)

测量参数的限制：90-110％

测量方法：HPLC法

表15：氧化降解分析(％)测试，

测量参数：分析(％)

测量参数的限制：NA

测量方法：HPLC法

从表14可知：高压灭菌分析的分析结果(121℃持续15分钟)说明夫西地酸乳膏(Sr.Nos 2-10)的商购样品比本发明的产品(Sr.no 1)显示出更高的API含量降低百分数。

从表15可知：氧化降解分析(12小时内30％过氧化氢溶液)的以上分析结果说明夫西地酸乳膏(Sr.Nos 2-10)的各种商购样品比本发明的产品(Sr.no 1)显示出显著更高的API降解率(由API含量降低的百分数表示)。

从以上数据可知可发明的产物在环境条件以及高温和潮湿储存条件下下很稳定。此外，高压灭菌研究和氧化降解研究进一步确认了产物的稳定性。这是优于当前商购夫西地酸钠乳膏的主要优点。使用采用Nova-LIMS软件的Arrhenius降解图来预测制剂保存限期，以进一步确定产物稳定性。

产物的抗微生物/抗菌活性通过抗金黄色葡萄球菌的体外抗微生物区抑制研究来确认。

研究细节详述在下表16中。

表16

从以上数据可看出，产物具有适当的抗微生物/抗菌活性以治疗一次和二次细菌感染。

表9与表3至7的比较将说明基于常规药物设计的产物与采用本发明新型方法的产物之间的差异。

乳膏的施用方法

乳膏在彻底清洗并干燥患处后施用。应施用充足的乳膏以覆盖皮肤患处和周围面积。根据治疗期间皮肤的情况，即使症状已改善，也应每天施用乳膏2-4次。

实验：

实验在实验室中使用乳膏以及具有切除创伤的适合的动物模型进行。测试四个方面-伤口收缩、上皮形成、血液凝固时间和膜形成。这些方面一起将提示微生物被固定，因此导致有效的创伤愈合。

A.伤口收缩：

本发明乳膏的切除创伤愈合活性通过动物测试来确定。直径2.5cm的切除创伤通过将皮肤的整个厚度切开来进行。在一段时间内观察到的伤口收缩量说明与通过施用常规乳膏相比，本发明乳膏提供显著改进的伤口收缩。

B.上皮形成周期：

与使用常规乳膏实现上皮形成所花费的时间相比，使用本发明乳膏在较短时间内实现创伤的上皮形成。因此，本发明乳膏的一个优点是其比使用常规乳膏可更快地促进皮肤的上皮形成。

C.血液凝固：

在动物组、未处理对照组和用本发明产物处理的动物测试组中观察血液凝固时间。与对照组动物相比，处理组动物的血液凝固时间在统计学上显著降低。观察到使用本发明产物的血液凝固时间平均降低35-45％。

膜形成性质：

从图1可知在存在用于本发明乳膏制剂的赋形剂下，壳聚糖不丧失其膜形成性质。

结果和讨论：

显然，当用在含本发明所用赋形剂的制剂中时，壳聚糖的性质丝毫不受损害。这已通过仔细选择赋形剂来实现。例如，我们的实验显示由于阳离子、阴离子相互作用，普遍使用的赋形剂如黄原胶或卡波姆与壳聚糖结合沉淀。

通过考虑受损皮肤病症的治疗痊愈的各个方面，在下表中显示如从动物测试中所观察到的加入壳聚糖到夫西地酸钠抗菌药的治疗作用：

表17

表18：本发明的创伤愈合性质

创伤愈合研究使用本发明的乳膏在动物上进行。结果并入表18中。

显然，加入到乳膏中的壳聚糖的膜形成能力使得抗菌药夫西地酸钠能更好地到达患处并使得这些API更好发挥作用。

本发明局部施用的乳膏的治疗效力是由于夫西地酸钠抗导致皮肤感染生物体的显著抗菌活性，活性剂透过完整皮肤的独特能力，以及壳聚糖的创伤愈合和缓和效果。

此外，从表18可以看出本发明乳膏实现统计学上显著水平的上皮形成以及伤口收缩的能力远高于目前的治疗。

从上述讨论可知，本发明提供了以下超过当前用于细菌感染和皮肤创伤愈合的皮肤药物组合物的优点和独特方面：

1.本发明的乳膏加入了壳聚糖形式的皮肤友好型生物聚合物以提供更高的治疗效果。这从血液凝固时间降低、表皮作用增加、更快缓解感染和发炎以及伤口收缩可知。

2.本发明的乳膏加入生物聚合物，而没有损害乳膏基质的稳定性，且没有对已知活性药物组的功能产生不利影响。这通过精心选择功能性赋形剂以避开不希望的物理化学相容性/稳定性和生物释放的方面来实现。

3.本发明的乳膏提供了至今在处方皮肤药物制剂中不可用的联合的单一剂量或单剂量治疗。

4.本发明的新型乳膏在环境温度下足够稳定/有效，且在运输/储存期间无需特别的温度控制-因此将有助于实现这些社会目标。

根据本发明的另一个实施方式，还提供了一种治疗细菌性皮肤感染和创伤愈合的方法，包括使人皮肤接触上述组合物。

尽管以上说明书包含许多特征，但这些不应构成对本发明范围的限制，而使作为其优选实施方式的举例。必须认识到可基于以上公开进行修改和改变，而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明的范围不由所说明的实施方式确定，而由所附权利要求和它们法律等价形式确定。