一种适于制备博来霉素及其同系物水溶制剂的水溶基质

摘要

本发明公开了一种适于制备博来霉素及其同系物水溶制剂的水溶基质，所述水溶基质以重量份计由聚氧乙烯(40)硬脂酸酯30份～40份、脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)70份～60份共融混匀制成；本发明还公开了所述水溶基质在制备博来霉素水溶性制剂、平阳霉素水溶性制剂、博安霉素水溶性制剂或博宁霉素水溶性制剂中的应用。本发明的水溶基质不含水但可在水中溶解，保证了以其制备的药物制剂洗除方便；并且还实现了药物制剂应用不需用手直接接触药物，减少了药物的浪费及对手的刺激。

说明书

技术领域

本发明涉及一种水溶基质，尤其涉及一种不含水但能水溶的基质及其在制备博来霉素或其同系物平阳霉素、博安霉素或博宁霉素水溶性制剂中的应用。

技术背景

博来霉素又称争光霉素，有多个组分组成，博来霉素以A₂为主组成，平阳霉素为A₅，博安霉素为A₆，博宁霉素为乙酰化博安霉素。

博来霉素与铁的复合物嵌入DNA，引起DNA单链和双链断裂。它不引起RNA链断裂。作用的第一步是本品的二噻cuo环嵌入DNA的G-C碱基对之间，同时末端san肽氨基酸的zheng电荷和DNA磷酸基作用，使其解链。作用的第二步是本品与铁的复合物导致超氧或羟自由基的生成，引起DNA链断裂。

平阳霉素系从我国浙江平阳县的土壤中分离得到的一种抗生素，与博来霉素结构相近。平阳霉素作用机制亦与博来霉素相似，主要抑制胸腺嘧啶核苷掺入DNA，与DNA结合，使之破坏，破坏DNA模板，阻止DNA复制，促使癌细胞变性、坏死。实验研究表明，对小鼠皮下接种结肠癌C26、食管癌SGA-73和Lewis肺癌的抗肿瘤作用均强于MMC和博来霉素。博来霉素为细胞周期非特异性药物，具有抗肿瘤活性强、抗瘤谱广、见效快、疗程短、副作用轻、对造血和免疫功能基本无损害等特点。

博安霉素为我国首创开发的抗肿瘤抗生素一类新药。是轮枝链霉素菌平阳新变种所产生，属于平阳霉素和博莱霉素的更新换代产品。博安霉素除了具有与博来霉素相同的抗癌谱外，还对肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌有很高的抑制能力，而且肺毒性显著低于其他同类产品，是新一代低毒高效的肿瘤化疗产品。

博宁霉素药效学实验：①对人乳头瘤病毒(HPV)治疗作用的研究尚无动物模型，因此以博宁霉素纯品制成的霜剂对牛乳头瘤病毒引起的牛乳指状瘤和扁平疣进行了实验，结果表明有十分良好的疗效。②以博宁霉素纯品制成的注射剂对牛乳癣模型的作用显著肯定，对宠物的类牛皮癣和脂溢性皮炎疗效显著。③抗肿瘤作用：对小鼠的艾氏腹水癌、S-180、食管癌、肝癌抑制率均在90％以上。生物学特点：①博宁霉素的急性毒性LD50：静脉给药的LD50为小鼠239.7mg/kg，大鼠213.89mg/kg。博宁霉素的毒性明显低于同类化合物。②肺毒性低：以日本近年来上市的以肺毒性低为特点的培洛霉素(Pepleomycin)为对照，结果表明，5mg/kg剂量时博宁霉素与培洛霉素引起的肺毒性程度相似，10mg/kg剂量时博宁霉素比培洛霉素引起的肺素性显著轻微。③皮肤刺激性实验：4‰和8‰博宁霉素的软膏对两种动物损伤皮肤均无刺激作用。④透皮实验表明博宁霉素不能透皮吸收。⑤它可以注射，也可以外用，不损伤免疫系统和造血系统。

由于博来霉素或其同系物平阳霉素、博安霉素、博宁霉素等具有相似的药理作用，与其他抗肿瘤药物比较局部刺激性较小，目前越来越多的被局部应用治疗各种皮肤病，如银屑病、白癜风、尖锐湿疣、血管瘤等。但由于其易水解，尚没有合适的外用制剂问世。

鉴于此，开发适于配制的博来霉素或其同系物平阳霉素、博安霉素、博宁霉素等不含水但可水溶制剂具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种适于制备博来霉素及其同系物水溶制剂的水溶基质，及其在制备博来霉素水溶性制剂、平阳霉素水溶性制剂、博安霉素水溶性制剂或博宁霉素水溶性制剂中的应用。

本发明所述适于制备博来霉素及其同系物水溶制剂的水溶基质，其特征在于，由如下重量份的组分共融混匀制成：

聚氧乙烯(40)硬脂酸酯         30～40份

脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)    70～60份。

上述水溶基质优选由如下重量份的组分共融混匀制成：

聚氧乙烯(40)硬脂酸酯         30份

脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)    70份。

上述水溶基质在制备博来霉素水溶性制剂、平阳霉素水溶性制剂、博安霉素水溶性制剂或博宁霉素水溶性制剂中的应用。

其中，具体实施方式是以所述水溶基质为基质加入博来霉素，配制成以质量百分比计含博来霉素0.1％～0.2％的水溶膏或水溶棒；或者，以所述水溶基质为溶剂加入平阳霉素，配制成以质量百分比计含平阳霉素0.1％～0.2％的水溶膏或水溶棒；或者，以所述水溶基质为溶剂加入博安霉素，配制成以质量百分比计含博安霉素0.1％～0.2％的水溶膏或水溶棒；或者，以所述水溶基质为溶剂加入博宁霉素，配制成以质量百分比计含博宁霉素0.1％～0.2％的水溶膏或水溶棒。

上述水溶膏或水溶棒中博来霉素或其同系物平阳霉素、博安霉素或博宁霉素的含量以质量百分比计分别优选为：0.1％或0.2％。

利用本发明所述水溶基质可以制成应用方便的博来霉素、平阳霉素、博安霉素或博宁霉素水溶药物制剂。

上述水溶药物制剂分别含有中国药典规定量的博来霉素、平阳霉素、博安霉素或博宁霉素和相应制剂用量的本发明所述的水溶基质。

本发明所述博来霉素、平阳霉素、博安霉素或博宁霉素水溶药物制剂质量控制方法，以中国药典收载的平阳霉素为例进行说明：

1.形状  本品为淡黄色，膏状或口红状。

2.鉴别

(1)取本品与盐酸平阳霉素对照品，分别加水制成每1ml中含0.1mg的溶液，照含量测定项下的方法试验，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

(2)取本品0.4g，加水10ml使溶解，加3％硫酸铜溶液0.05ml，照分光光度法(附录IV A)测定，在242nm±2nm与291nm±2nm的波长处有最大吸收。

3.检查

微生物限度无菌操作，称取本品5g，立即加入已融化并保温45℃中，随即摇匀，分次加入已保温45℃灭菌生理盐水共85ml，随即摇匀，使成均匀乳浊液，即为1∶20供试液。照微生物限度检查法(中国药典2010年版二部附录XI J)检查，每1克含菌数不得过1000个，霉菌数不得过100个，并不得检出绿脓杆菌与金黄葡萄球菌。

其他  应符合软膏剂项下有关的各项规定(中国药典2010年版二部附录I F)。

4.含量测定  照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以戊烷磺酸钠溶液[取戊烷磺酸钠0.96g与乙二胺四醋酸二钠1.86g，加0.08mol/L醋酸溶液使溶解并稀释至1000ml，用氨水调节pH值至4.3]-甲醇-乙腈(76∶16∶8)为流动相；检测波长为254nm理论板数按平阳霉素峰计算应不低于700。

测定法  取本品10支，混匀，精密称取约10mg，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，取10μl注入液相色谱仪；另取盐酸平阳霉素对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中盐酸平阳霉素的含量。

本发明应用固体或半固体表面活性剂开发出了一种适用于博来霉素或其同系物平阳霉素、博安霉素、博宁霉素等不含水但能水溶的基质，并利用其制备出了博来霉素、平阳霉素、博安霉素或博宁霉素水溶性制剂。在制剂制备整个过程中不与水接触，不影响博来霉素、平阳霉素、博安霉素或博宁霉素的稳定性，充分保证了药效。

本发明选用的表面活性剂聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(简称S-40)、脂肪醇聚氧乙烯醚在水中易溶解，保证了以其制备的药物制剂洗除方便；并且还实现了药物制剂应用不需用手直接接触药物，减少了药物的浪费及对手的刺激。

具体实施方式

实施例1

水溶基质制备：

以每重量份为1公斤计，称取如下组分：

聚氧乙烯(40)硬脂酸酯            70份

脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)       30份；

将称后的上述组分共融混匀，制成水溶基质。

实施例2

水溶基质制备：

以每重量份为1公斤计，称取如下组分：

聚氧乙烯(40)硬脂酸酯            60份

脂肪醇聚氧乙烯醚(平平加O)       40份；

将称后的上述组分共融混匀，制成水溶基质。

实施例3

选用实施例1制备的水溶基质为溶剂加入博来霉素，配制成以质量百分比计含博来霉素0.1％或0.2％的水溶膏。

实施例4

选用实施例1制备的水溶基质为溶剂加入平阳霉素，配制成以质量百分比计含平阳霉素0.1％或0.2％的水溶膏。

实施例5

选用实施例1制备的水溶基质为溶剂加入博安霉素，配制成以质量百分比计含博安霉素0.1％或0.2％的水溶膏。

实施例6

选用实施例1制备的水溶基质为溶剂加入博宁霉素，配制成以质量百分比计含博宁霉素0.1％或0.2％的水溶膏。

实施例7

选用实施例2制备的水溶基质为溶剂加入博来霉素，配制成以质量百分比计含博来霉素0.2％的水溶膏。

实施例8

选用实施例2制备的水溶基质为溶剂加入平阳霉素，配制成以质量百分比计含平阳霉素0.2％的水溶膏。

实施例9

以实施例4所述平阳霉素水溶膏治疗尖锐湿疣临床研究

60例尖锐湿疣患者，男43例，女17例；生殖器部位52例，肛周8例。用平阳霉素水溶膏治疗，结果显示：皮损完全或几乎完全清除的患者占97％(58/60)。