4-(取代-1,3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1,4-二氢噁嗪-2-酮类化合物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮类化合物及其制备方法和应用；有机溶剂中，在碱作用下，取代的2-(2-(4-甲氧基苄氨)苯基)-1，1，1-三氟-3，5-己二炔-2-醇与光气在-20～30℃下反应；反应完全后，减压脱去溶剂，与硝酸铈铵在有机溶剂中反应，得到目标化合物。本发明通过向4-三氟甲基苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮中引入联炔基团，合成方法简便可行，收率高，将其应用于制备抗HIV或抗HBV或HCV病毒药物，具有较好的应用价值。所述抗HIV病毒药物为抗艾滋病药物；所述抗HBV病毒药物为抗乙肝药物；所述抗HCV病毒药物为抗丙肝药物。本发明的化合物结构通式如下：

说明书

技术领域

本发明涉及一类苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮类化合物、制备方法及其应用，尤其涉及4-联二炔基-4-三氟甲基苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮类化合物、制备方法及其应用。

背景技术

病毒感染引起多种疾病，严重危害人类的健康和生命，约60％流行性传染病是由病毒感染引起的。迄今，全世界已发现的病毒超过3000种，常见如：流感病毒，肝炎病毒(如HBV，HCV等)，艾滋病病毒(HIV)。抗病毒药只是病毒抑制剂(Virustatic agentis)，抑制病毒的繁殖，修复被破坏的组织，缓和病情使之不出现临床症状。如目前发展的化学治疗艾滋病药物，均为逆转录酶抑制剂，可以阻止mDNA的延长，干扰HIV的逆转录过程。根据作用机理不同，逆转录酶抑制剂分为核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂。

其中非核苷类逆转录酶抑制剂是一类重要的抗艾滋病毒药物，如Nevirapine、Delavirdine和Efavirenz等，这些药物已经在临床上得到广泛应用。Efavirenz由于合成简单，疗效显著，尤其引起关注(Antimicrob.Agents Chemother.1995，39，2602.J.Org.Chem.1998，63，8536。Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2805.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1999，38，711.J.Org.Chem.2003，68，754.)。但这类药物在存在一定缺陷，一方面毒副作用比较大，另一方面长期使用易产生抗性。因此发展新的抗艾滋病毒药物非常重要。4-联二炔基-4-三氟甲基苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮类化合物、制备方法及其抗HIV、HBV和HCV在现有文献中未见报道。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种新型4-联二炔基-4-三氟甲基苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮类化合物，本发明的另一个目的是提供上述新型的4-联二炔基-4-三氟甲基苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮类化合物的制备方法和其应用。

本发明的4-联二炔基-4-三氟甲基苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮类化合物，它是具有以下化学结构通式的化合物：

式中R为1-6碳烷基，3-7员环烷基，芳香基团如苯基，萘基，呋喃基，吡啶基。R¹ 为5，6，7，8位-卤素、硝基、氨基、1-3碳烷基或1-3烷氧基。

所述的4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮类化合物(I)的合成中间体(A)为具有取代的2-(2-(4-甲氧基苄氨)苯基)-1，1，1-三氟-3，5-己二炔-2-醇，其通式结构为：

所述化合物(I)和中间体(A)为消旋、(R)或(S)构型的手性化合物。

所述的4-(取代-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(I)的制备方法，按照下示路线制备：

有机溶剂中，在碱作用下，化合物A与光气在-20～30℃下反应。反应完全后，减压脱去溶剂，无需进一步纯化，与硝酸铈铵在有机溶剂中反应，得到目标化合物(I)。

所述的中间体(A)的制备方法，按照下示路线制备：

将1～3摩尔的4-取代-1，3-二炔，于-78～40℃在1～3摩尔碱作用下，在有机溶剂中，用手性氨基醇试剂诱导下，与1摩尔取代的2-氨基苯基三氟甲基酮完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标中间体取代的2-(2-(4-甲氧基苄氨)苯基)-1，1，1-三氟-3，5-己二炔-2-醇(A)。

本发明效果在于，通过向4-三氟甲基苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮中引入联炔基团，合成方法简便可行，收率高，将其应用于制备抗HIV或抗HBV或HCV病毒药物，具有较好的应用价值。所述抗HIV病毒药物为抗艾滋病药物；所述抗HBV病毒药物为抗乙肝药物；所述抗HCV病毒药物为抗丙肝药物。

具体实施方式

本发明的化合物(A)按照下示路线制备

将4-取代-1，3-二炔，于-78～40℃在碱作用下，在有机溶剂中，与取代的2-氨基苯基三氟甲基酮完全反应后，经洗涤、萃取、分离，得到目标中间体(A)；4-取代-1，3-二炔与碱及取代的2-氨基苯基三氟甲基酮的摩尔配比为1～3∶1～3∶1。

所述的碱为格氏试剂、烷基锂试剂、烷基锌试剂、氢化锂、氢化钠、氢化钾。

用手性氨基醇作为配体，用于二炔与取代的2-氨基苯基三氟甲基酮反应。手性氨基醇配体与2-氨基苯基三氟甲基酮的摩尔配比为0.05～1∶2。手性氨基醇为(1R，2S)-2-氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1S，2R)-2-氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1R，2S)-2-二甲氨基-1-苯基正丙-1-醇、(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯)正丙-1-醇、(1S，2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)正丙-1，3-二醇、(1R，2R)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)正丙-1，3-二醇、(1S，2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1R，2R)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1R，2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇、(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇、(1R，2R)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇。

4-(取代1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮类化合物(I)的制备方法：

有机溶剂中，在碱作用下，化合物A与光气在-20～30℃下反应。反应完全后，减压脱去溶剂，无需进一步纯化，与硝酸铈铵在有机溶剂中反应，得到目标化合物(I)。

碱为三乙胺，吡啶，4-二甲基吡啶，二甲基苯基胺，三异丙基胺，二异丙基乙基胺。

溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯，乙腈，乙酸乙酯。

实例1：当R为环丙烷基，R¹为5-氯时，中间体A的合成：

在干燥且氩气置换过的100mLSchlenck反应瓶中，加入(1R，2S)-1-苯基-2-(1-吡咯)正丙-1-醇(4.52g，22mmol)和三苯甲烷(0.1g)，用无水四氢呋喃(10mL)溶解。将混合物冷却酯-10℃，将18.4mL(44mmol)正丁基锂的正己烷溶液(2.4M in hexanes)慢慢加入并确保温度在5℃以下，2小时滴加完毕，得到酒红色溶液。再加入4-环丙基-1，3丁二炔(1.98g，22mmol)，30分钟加毕。继续在0～5℃搅拌30分钟，然后冷却至-60℃。将溶解有5-氯-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮(3.44g，10mmol)的四氢呋喃(5mL)滴加入上述酒红色混合物中，保证反应内温在-50～-55℃以下。反应继续在此温度下搅拌1个小时，随后用1M柠檬酸终止反应。混合物升至室温，并加入20mL乙酸乙酯，转移至分液漏斗中分液，得到有机层。食盐水洗涤一次，有机层干燥，减压脱去溶剂，粗产物进行快速柱色谱分离，得到无色粘稠物，重4.12克，收率95％，92.5％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：0.72-0.85(m，cyclopropane-H，4H)，1.40-1.52(m，cyclopropane-H，1H)，3.76(s，CH₃，3H)，5.02(s，CH₂，2H)，6.45(d，Ar-H，1H)，6.80-7.20(m，Ar-H，6H)。

实例2：(S)-6-氯-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-1)

将实验1制得的化合物4.01克(9.2mmol)和三乙胺(2.32g，23mmol)溶解在12mL甲苯中，然后在室温下加入20％的光气甲苯溶液(11g，11.0mmol)，30分钟加毕，继续在此温度下搅拌1个小时。加入甲醇(0.12g，3.6mmol)与未反应的光气作用30分钟，加入水10mL和10mL乙酸乙酯，反应混合物转移至分液漏斗，分液得到有机层。干燥，减压脱去溶剂，用柱色谱分离，定量得到无色粘稠化合物。

将所得的粘稠化合物溶解到20mL乙腈中，室温加入硝酸铈铵(CAN)(15.1g，27.6mmol)的水溶液20mL，并搅拌1个小时。再加入Na₂S₂O₅(3.2g)反应消耗去4-甲氧基苯甲醛。将混合物转移至分液漏斗中，并加入乙酸乙酯20mL，分离得到有机层，再水洗一次。干燥，脱去溶剂，粗产物进行柱色谱分离，得到(S)-6-氯-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(1)，重1.94克，收率62％，90％ee。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：0.78-0.90(m，cyclopropane-H，4H)，1.45-1.55(m，cyclopropane-H，1H)，6.80(d，Ar-H，1H)，7.00-7.20(m，Ar-H，2H)，9.38(s，NH，1H)。

实例3：(R)-6-氯-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(R-1)

与实例1、2类似的方法用0.05当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，制得(R)-6-氯-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(R-1)，收率53％，85％ee。

实例4：(S)-6-氯-4-(4-环己基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-2)

与实例1、2类似的方法，用4-环己基-1，3-丁二炔为原料，用0.1当量的(1R，2S)-2-二甲氨基-1-苯基正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为乙醚，反应在-20℃条件下进行，得到(S)-6- 氯-4-(4-环己基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-2)，收率46％，91％ee。 ¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：1.40-1.70(m，cyclohexane-H，10H)，2.40-2.48(m，cyclohexane-H，1H)，6.79(d，Ar-H，1H)，6.94-7.12(m，Ar-H，2H)，9.34(s，NH，1H)。

实例5：(S)-6-氯-4-(4-甲基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-3)

与实施例1、2类似的方法，用1，3-戊二炔为原料，用0.2当量的(1S，2S)-2-二甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为甲苯，反应在0℃条件下进行，得到(S)-6-氯-4-(4-甲基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-3)，收率46％，82％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：1.90(s，CH₃，3H)，6.82(d，Ar-H，1H)，7.02-7.24(m，Ar-H，2H)，9.38(s，NH，1H)。

实例6：(S)-6-氯-4-(4-正己基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-4)

与实施例1、2类似的方法，用1，3-葵二炔为原料，用0.3当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(叔丁氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为二甲苯，反应在20℃条件下进行，得到(S)-6-氯-4-(4-正己基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-4)，收率48％，83％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：0.89(t，CH₃，3H)，1.29-1.45(m，n-hexane-H，8H)，2.34(t，n-hexane-H，2H)，6.88(d，Ar-H，1H)，7.08-7.30(m，Ar-H，2H)，9.40(s，NH，1H)。

实例7：(S)-6-氯-4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-5)

与实施例1、2类似的方法，用4-苯基-1，3-丁二炔为原料，用0.4当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为二氯甲烷，反应在10℃条件下进行，得到(S)-6-氯-4-(4-苯基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-5)，收率72％，93％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：6.88-7.60(m，Ar-H，8H)，9.36(s，NH，1H)。

实例8：(S)-6-氯-4-[4-(2-吡啶基)丁-1，3-二炔基]-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-6)

与实施例1、2类似的方法，用4-(2-吡啶基)-1，3-丁二炔为原料，用0.6当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为三氯甲烷，反应在30℃条件下进行，得到(S)-6-氯-4-[4-(2-吡啶基)丁-1，3-二炔基]-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-6)，收率80％，75％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：6.95-8.00(m，Ar-H&Py-H，7H)，9.34(s，NH，1H)。

实例9：(S)-6-氯-4-[4-(1-萘基)丁-1，3-二炔基]-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-7)

与实施例1、2类似的方法，用4-(1-萘基)-1，3-丁二炔为原料，用0.8当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为乙酸乙酯，反应在0℃条件下进行，得到(S)-6-氯-4-[4-(1-萘基)丁-1，3-二炔基]-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-7)，收率85％，92％ee。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：7.00-8.10(m，Ar-H，10H)，9.30(s，NH，1H)。

实例10：(S)-6-氯-4-[4-(2-呋喃基)丁-1，3-二炔基]-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-8)

与实施例1、2类似的方法，用4-(2-呋喃基)-1，3-丁二炔为原料，用1.0当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为乙腈，反应在0℃条件下进行，得到(S)-6-氯-4-[4-(2-呋喃基)丁-1，3-二炔基]-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-8)，收率85％，52％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：6.50-6.53(m，furan-H，2H)，7.00-7.85(m，Ar-H&furan-H，4H)，9.33(s，NH，1H)。

实例11：(S)-5，6-二氟-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-9)

与实施例1、2类似的方法，用4-环丙烷基-1，3-丁二炔和5，6-二氟-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料，用1.2当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为甲苯，所用碱为吡啶，反应在25℃条件下进行，得到(S)-5，6-二氟-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-9)，收率85％，89％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：0.80-0.91(m，cyclopropane-H，4H)，1.44-1.54(m，cyclopropane-H，1H)，7.00-7.22(m，Ar-H，2H)，9.34(s，NH，1H)。

实例12：(S)-6-二甲氨基-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-10)

与实施例1、2类似的方法，用4-环丙烷基-1，3-丁二炔和5-二甲氨基-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料，用1.5当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为甲苯，所用碱为4-二甲氨基吡啶，反应在15℃条件下进行，得到(S)-6-二甲氨基-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-10)，收率48％，81％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：0.77-0.89(m，cyclopropane-H，4H)，1.40-1.50(m，cyclopropane-H，1H)，3.40(s，2xCH₃，6H)，6.84(d，Ar-H，1H)，7.00-7.22(m，Ar-H，2H)，9.36(s，NH，1H)。

实例13：(S)-6-甲基-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-11)

与实施例1、2类似的方法，用4-环丙烷基-1，3-丁二炔和5-甲基-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基 三氟甲基甲酮为原料，用1.8当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为甲苯，所用碱为4-二甲氨基吡啶，反应在30℃条件下进行，得到(S)-6-甲基-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-H)，收率55％，84％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：0.78-0.88(m，cyclopropane-H，4H)，1.42-1.50(m，cyclopropane-H，1H)，2.20(s，CH₃，3H)，6.85(d，Ar-H，1H)，7.01-7.20(m，Ar-H，2H)，9.34(s，NH，1H)。

实例14：(S)-6-甲氧基-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-12)

与实施例1、2类似的方法，用4-环丙烷基-1，3-丁二炔和5-甲氧基-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料，用2.0当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为甲苯，所用碱为二异丙基乙基胺，反应在20℃条件下进行，得到(S)-6-甲氧基-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-12)，收率50％，83％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：0.78-0.89(m，cyclopropane-H，4H)，1.40-1.49(m，cyclopropane-H，1H)，3.64(s，CH₃，3H)，6.84(d，Ar-H，1H)，7.00-7.22(m，Ar-H，2H)，9.35(s，NH，1H)。

实例15：(S)-5-氟-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-13)

与实施例1、2类似的方法，用4-环丙烷基-1，3-丁二炔和6-氟-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料，用0.08当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为甲苯，所用碱为二甲基苯基胺，反应在20℃条件下进行，得到(S)-5-氟-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-13)，收率68％，86％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：0.76-0.88(m，cyclopropane-H，4H)，1.42-1.51(m，cyclopropane-H，1H)，6.84(d，Ar-H，1H)，7.10-7.35(m，Ar-H，3H)，9.36(s，NH，1H)。

实例16：(S)-7-溴-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-14)

与实施例1、2类似的方法，用4-环丙烷基-1，3-丁二炔和4-溴-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料，用1.6当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为二甲苯，所用碱为三乙胺，反应在25℃条件下进行，得到(S)-7-溴-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-14)，收率49％，80％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：0.76-0.90(m，cyclopropane-H，4H)，1.42-1.52(m，cyclopropane-H，1H)，6.96(d，Ar-H，1H)，7.62(d，Ar-H，1H)，7.78(s，Ar-H，1H)，9.36(s，NH，1H)。

实例17：(S)-8-氯-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-15)

与实施例1、2类似的方法，用4-环丙烷基-1，3-丁二炔和3-氯-2-(4’-甲氧基苄氨基)苯基三氟甲基甲酮为原料，用1.4当量的(1S，2S)-2-苄甲氨基-1-(4-硝基苯基)-3-(三苯甲氧基)正丙-1-醇为手性配体，反应所用溶剂为二氯甲烷，所用碱为三乙胺，反应在20℃条件下进行，得到(S)-8-氯-4-(4-环丙烷基丁-1，3-二炔基)-4-(三氟甲基)苯并-1，4-二氢噁嗪-2-酮(S-15)，收率84％，82％ee。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)，δppm：0.75-0.85(m，cyclopropane-H，4H)，1.39-1.48(m，cyclopropane-H，1H)，7.00(t，Ar-H，1H)，7.22(d，Ar-H，1H)，7.50(d，Ar-H，1H)，9.30(s，NH，1H)。

本发明体外抗HIV活性实验，以化合物1～15为例，用DMSO溶解配为适当浓度并用培养基稀释，加入细胞培养。HIV-1III病毒株，在H9细胞扩增。T淋巴细胞传代，-196℃保存。细胞培养基为RPMI Medium 1640培养基。设药物及阳性对照药物抑制病毒实验，所用对照药物为依法韦仑(Efavirenz)。采用96孔培养板，每孔加入待测药物不同浓度DMSO溶液100uL或阳性对照药物。MT-4细胞用100TCID₅₀HIV-1III感染1.5小时后，用培养基洗涤1次后，配成2x10⁵细胞/mL接种与药物抑制病毒实验组和阳性对照药物组。细胞对照组加等量培养液，培养4天。用显微镜观察细胞病变，并用MTT染色测得毒性，上清液测得P24抗原。采用与文献类似方法，分别计算对酶的半数有效浓度(IC₅₀)(J.Biol.Chem.1992，267，17526.)和对整个细胞株的90％有效浓度(IC₉₀)(Antiviral Chem.Chemo.1994，5，111)。

本发明体外抗HBV、HCV活性实验。采用全自动PCR酶联免疫法测定HBV乙肝病毒和HCV 丙肝病毒对DNA多聚酶抑制活性。

由表看出，部份化合物呈现较好的抗HIV，HBV，HCV活性。

本发明并不局限于实施例中所描述的技术，它的描述是说明性的，并非限制性的，本发明的权限由权利要求所限定，基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、重组等方法得到的与本发明相关的技术，都在本发明的保护范围之内。