手性大环胺膦配体及其制备方法和应用

摘要

手性大环胺膦配体及其制备方法和应用，涉及一种手性大环胺膦配体。制备(R，R，R’，R’)-2时，将双(2-甲酰基苯基)苯基膦与(R，R)-环己基-1，2-二胺在卤代烃和脱水剂的存在下反应。制备(R，R，R’，R’)-3时，将(R，R，R’，R’)-2与NaBH

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性大环胺膦配体，尤其是涉及一种应用于不对称催化合成领域中的手性大环胺膦配体及其制备方法和应用。

背景技术

由于手性药物分子中的两种异构体[(R)-异构体和(S)-异构体]在生物体内产生不同的分子识别，因而其药理活性、代谢过程和毒性存在显著差异，甚至相反，因此如何获得单一对映体纯的化合物是对化学家和制药工业的极大挑战。

不对称催化合成是制备单一对映体化合物最有效、最重要的途径之一。它仅用少量的手性催化剂，生成大量的旋光性产物。手性催化剂通常由金属中心和手性配体组成，金属中心发挥催化活性，手性配体产生不对称诱导力，控制反应的对映选择性。因此手性配体在不对称催化反应中起着关键的作用。三、四十年来，手性配体研究的发展经历了从手性单齿配体过渡到双齿配体和手性多齿的多功能团配体的进程。一些优秀的手性配体如DIOP、DIAMP和BINAP等配体已相继被合成和在手性催化工业有重要的应用。但由于手性配体的专一性，即便一个优秀的手性配体往往只对某一类型的不对称催化反应有效，因而不断开发新型高效手性配体仍然是不对称合成工作者研究的热点课题之一。

迄今，国际上已成功合成了数千个手性配体，但绝大多数是开链的手性配体。环状的手性配体具有许多优点：例如，它具有更丰富的配位化学性能，可较方便地将金属原子螯合在环状配体的中心，生成刚性较强的手性金属络合物催化剂，提高对映选择性；此外，环状配体的组成、结构的差异和环状的大小，可望发挥特异的选择性。因而手性环状配体的设计合成与应用研究，已引起化学工作者的极大关注。近年来，一些成功的研究成果已经出现：Hemmert等([5]Martinez A.，Hemmert C.，Loup C.，Barre G.，Meunier B.J.Org.Chem.，2006，71：1449；[6]Martinez A.，Hemmert C.，Meunier B.J.Catal.，2005，234：250)报道了一系列手性大环Mn(III)-Salen化合物的合成，并应用于烯烃的不对称环氧化反应，获得了高达96％ee的对映选择性。Kobayashi等([7]Kobayashi S.，Hamada T.，Nagayama S.，Manabe K.Org.Lett.，2001，3：165)报道的另一类手性大环冠醚配体，与Ce(OTf)₃形成的催化剂用于不对称Aldol反应，也获得了高的非对映选择性与对映选择性。Gao等([8]Gao J.，Woolley F.R.，Zingaro R.Org.Biomol.Chem.，2005，3：2126)合成了一类新颖的含有四希夫碱基团的手性环状化合物，在苯乙烯的不对称环丙烷化反应中，给出了高达94％ee的对映选择性。最近，Martell等([9]GaoJ.，Martell A.E.Org.Biomol.Chem.，2003，1：2801)合成了一类手性含N₄S₂-和N₆S₃-配位原子的大环配体，并成功地用于不对称nitroaldol反应。但这些成功的研究，所采用的手性配体分别含有O，N或S原子，或者混合的O，N和N，S作为与金属中心配位的功能团。含有P，N原子作为混合配位功能团的手性环状胺膦配体和应用研究几乎未见报道。2009年，Mezzeti([10]Ranocchiari M.，Mezzetti A.Organometallics，2009，28：1286)合成了一个含有P₂(NH)₂功能团的手性13员环配体，并用于苯乙酮的不对称转移氢化。但生成相应手性醇的光学纯度很低，仅为11％～30％ee。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有P2N4配位功能团的手性大环胺膦配体及其制备方法和应用。

本发明所述手性大环胺膦配体的结构通式为：

其中：R₁为H，CH₃，C₆H₅^-；R₂为H，CH₃，C₆H₅^-；R₃为＝N-，-NH-；R1，R2为-(CH₂)₄-。

手性环状配体(R，R，R’，R’)-2和(R，R，R’，R’)-3的物理化学性质如下：

手性环状P₂N₄型亚胺膦配体(R，R，R’，R’)-2：黄绿色固体，对空气和水稳定，易溶于氯仿、二氯甲烷等有机溶剂，难溶于正己烷，不溶于水。熔点：197～199℃。手性大环亚胺膦配体(S，S，S’，S’)-2性质与(R，R，R’，R’)-2相同，

手性环状P₂(NH)₄型胺膦配体(R，R，R’，R’)-3：乳白色固体，对空气和水稳定，易溶于氯仿、二氯甲烷等有机溶剂，难溶于正己烷，不溶于水。熔点：191～193℃。手性大环胺膦配体(S，S，S’，S’)-3性质表征与(R，R，R’，R’)-3相同，

所述手性环状P₂N₄型亚胺膦配体(R，R，R’，R’)-2的制备方法如下：

将双(2-甲酰基苯基)苯基膦与(R，R)-环己基-1，2-二胺在一种卤代烃和一种脱水剂的存在下反应，反应液经过滤，洗涤，浓缩和重结晶，得黄绿色晶体(R，R，R’，R’)-2。

所述反应的温度可为25～50℃，反应的时间可为40～50h；所述卤代烃可选自二氯甲烷或氯仿等；所述脱水剂可选自无水硫酸镁或无水硫酸钠等；化合物(R，R，R’，R’)-2的熔点为197～199℃；³¹PNMR：δ-15.3，-22.2；EIMS(m/z)：793.4(M+1)。

所述手性环状P₂(NH)₄型胺膦配体(R，R，R’，R’)-3的制备方法如下：

将化合物(R，R，R’，R’)-2与过量的NaBH₄在甲醇、乙醇或四氢呋喃的溶剂中反应，反应液经浓缩后用二氯甲烷萃取，再依次用饱和食盐水和蒸馏水洗，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，除溶剂后得乳白色固体(R，R，R’，R’)-3。

所述反应的温度可为60～78℃，反应的时间可为24h；乳白色固体(R，R，R’，R’)-3的熔点为191～193℃；³¹PNMR：δ-27.1；EIMS(m/z)：801.4(M+1)。

所述手性环状P₂(NH)₄型胺膦配体(S，S，S’，S’)-4的制备方法如下：

将双(2-甲酰基苯基)苯基膦与(S，S)-环己基-1，2-二胺在一种卤代烃和一种脱水剂的存在下反应，反应液经过滤，洗涤，浓缩和重结晶，得黄绿色晶体(S，S，S’，S’)-4。

所述反应的温度可为25～50℃，反应的时间可为40～50h；所述卤代烃可选自二氯甲烷或氯仿等；所述脱水剂可选自无水硫酸镁或无水硫酸钠等；化合物(S，S，S’，S’)-4的熔点为197～199℃；³¹PNMR：δ-15.3，-22.2；EIMS(m/z)：793.4(M+1)。

所述手性环状P₂(NH)₄型胺膦配体(S，S，S’，S’)-5的制备方法如下：

将化合物(S，S，S’，S’)-4与过量的NaBH₄在甲醇、乙醇或四氢呋喃的溶剂中反应，反应液经浓缩后用二氯甲烷萃取，再依次用饱和食盐水和蒸馏水洗，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，除溶剂后得乳白色固体(S，S，S’，S’)-5。

所述反应的温度可为60～78℃，反应的时间可为24h；乳白色固体(S，S，S’，S’)-5的熔点为191～193℃；³¹PNMR：δ-27.1；EIMS(m/z)：801.4(M+1)。

手性环状胺膦配体可在制备手性芳香醇的催化剂中的应用，其具体方法如下：

将手性胺膦配体(包括(R，R，R’，R’)-2、(R，R，R’，R’)-3、(S，S，S’，S’)-4和(S，S，S’，S’)-5)、简单的过渡金属配合物和反应助剂加入反应管中，在空气中注入异丙醇及KOH/ⁱPrOH溶液，然后加入底物酮化合物反应，反应产物经气相色谱分析或液相色谱测定转化率和对映体含量。

所述简单的过渡金属配合物可选自Ru，Rh，Ir，Pd或Co等的卤化物、羰基化合物或苯基膦的配合物；所述反应助剂可选自氯化铵，碘化铵或硝酸铵等；所述反应的温度可为25～80℃；各物料投入的摩尔比可为酮∶配体∶金属络合物∶卤化铵∶KOH＝(200～5000)∶1∶1∶15∶(20～40)；所述反应的温度可为40～82℃，反应的时间可为3～24h。

本发明合成了一类国内外尚未报道的手性环状P₂N₄型的胺膦配体。该配体含有“软”的膦和“硬”的胺双功能团，具有丰富的配位化学性能，可望提高生成的手性金属配合物的稳定性和刚性，从而提高对映选择性。用这类配体分别与简单的过渡金属络合物的现场组合，采用不对称氢转移催化氢化的技术，在空气中和反应温度为25～80℃的条件下，高手性效率地实现一系列芳香酮的催化氢化，生成相应手性醇的转化率和对映选择性最高分别达到99％和99％ee。该催化体系对水和空气稳定，催化反应均在空气中进行，操作十分方便。

用这种配体与简单金属络合物现场组合的体系，在空气中，可高效实现多种芳香酮的不对称氢转移催化氢化，生成相应手性醇的转化率和对映选择性最高分别高达99％和99％ee。

具体实施方式

以下实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1：手性环状P₂N₄型亚胺膦配体(化合物(R，R，R’，R’)-2)的制备

以下给出手性环状P₂N₄型亚胺膦配体(化合物(R，R，R’，R’)-2)的合成路线：

将双(2-甲酰基苯基)苯基膦(9.55g，0.03mol)和(R，R)-1，2-环己二胺(3.43g，0.03mol)加入到400mL圆底烧瓶中，在氮气氛下加入氯仿(300mL)，搅拌反应，并迅速升温到40℃。3h后加入无水硫酸钠(60g)，在40℃下反应24h。通氮气冷却至室温。过滤除去硫酸钠，用饱和氯化铵水溶液洗两次(100mL×2)，再经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用氯仿与正己烷重结晶，得黄绿色晶体(11.2g)。晶体经X-射线单晶衍射分析得知，该大环亚胺膦配体结合一分子的正己烷和一分子的氯仿，收率为74.8％。熔点：197～199℃。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.883(t，J＝7.2Hz，6H)，1.15-1.35(m，12H)，1.35-1.63(m，9H)，1.77-1.90(m，3H)，2.5-3.5(br，4H)，6.74(dd，J＝8.0Hz and 3.2Hz，3H)，6.85(dd，J＝7.2Hz and 3.2Hz，3H)，7.08-7.18(m，4H)，7.18-7.22(m，4H)，7.30-7.45(m，12H)，7.90-8.55(m，4H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ14.12，21.31，22.65，24.32，27.21，31.59，33.19，72.81，75.23，126.5-140.8(m)，158.77(d，J＝4.0Hz)，158.81(d，J＝3.0Hz)，159.46(d，J＝27.0Hz)，(其中δ14.12，22.65，31.59为结晶正己烷的碳谱峰)；³¹P NMR(162MHz，CDCl₃)：δ-15.3，-22.2。IR(KBr)：v 3437，3053，2929，2856，1648，1632，1585，1455，1436，1382，1089，1002，934，873，756，696cm^-1。EIMS(m/z)：793.4(M+1)。

化合物(R，R，R’，R’)-2用二氯甲烷/正己烷或三氯甲烷/正己烷的混合溶液重结晶，得到适用于X-射线结构分析的单晶；

晶体结构分析结果如下：

(R，R，R’，R’)-2属单斜晶系，P2₁空间群，β＝106.457(5)°，Z＝9，ρ_calcd＝1.221g cm^-3，T＝173(2)K，R₁＝0.0682，wR₂＝0.1410[I＞2σ(I)]，R₁＝0.2774，wR₂＝0.1852(all data)。化合物(R，R，R’，R’)-2的晶体结构如下：

实施例2：手性环状P₂(NH)₄型胺膦配体(化合物(R，R，R’，R’)-3)的制备

以下给出手性环状P₂(NH)₄型胺膦配体(化合物(R，R，R’，R’)-3)的合成路线：

将(R，R，R’，R’)-2(1.0g，1.3mmol)和NaBH₄(1.0g，26.3mmol)加入到150mL的三颈瓶中，于氮气氛下加入乙醇(50mL)，升温至40℃，在此温度下搅拌反应12h，停止反应。通氮气冷却至室温后，用二氯甲烷(150mL)萃取，后用蒸馏水洗涤(共用120mL×3)。再经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂后，真空干燥得乳白色固体(R，R，R’，R’)-3(0.80g，收率80％)。熔点：191～193℃。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ0.80-0.96(m，2H)，0.98-1.39(m，6H)，1.43-1.58(m，4H)，1.77(d，J＝8.0Hz，2H)，2.11(d，J＝8.4Hz，2H)，2.17-2.35(m，4H)，3.40(d，J＝13.2Hz，2H)，3.58(d，J＝11.6Hz，2H)，3.83(d，J＝13.2Hz，2H)，3.99(d，J＝11.6Hz，2H)，6.78-6.91(m，6H)，6.99-7.18(m，8H)，7.22-7.40(m，12H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ25.18，25.29，32.07，32.88，50.94(d，J＝18.0Hz)，51.84(d，J＝20.0Hz)，62.48，127.42(d，J＝4.0Hz)，128.13，128.41(d，J＝6.0Hz)，129.14，129.23，130.05(d，J＝6.0Hz)，131.09(d，J＝6.0Hz)，132.93，133.11，134.25，134.58，134.76(d，J＝5.0Hz)，134.90(d，J＝5.0Hz)，137.70(d，J＝10.0Hz)，145.16(d，J＝27.0Hz)，146.28((d，J＝27.0Hz)；³¹P NMR(162MHz，CDCl₃)：δ-27.1。IR(KBr)：v 3434，3306，，3053，2929，2855，1446，1433，1384，1110，749，699cm^-1。EIMS(m/z)：801.4(M+1)。

化合物(R，R，R’，R’)-3用二氯甲烷/正己烷或三氯甲烷/正己烷的混合溶液重结晶，得到适用于X-射线结构分析的单晶；

晶体结构分析结果如下：

(R，R，R’，R’)-3属单斜晶系，P2₁空间群，β＝115.978(3)°，Z＝2，ρ_calcd＝1.225g cm^-3，T＝173(2)K，R₁＝0.0587，wR₂＝0.1349[I＞2σ(I)]，R₁＝0.0749，wR₂＝0.1437(all data)。化合物(R，R，R’，R’)-3的晶体结构如下：

实施例3

化合物(R，R，R’，R’)-3作为手性配体，应用于酮类化合物的不对称催化氢化

将(R，R，R’，R’)-3(8.0mg，0.01mmol)，RhH(CO)(PPh₃)₃(9.2mg，0.01mmol)和NH₄I(22.0mg，0.15mmol)加入反应管中，在空气中加入20ml异丙醇，于室温下搅拌30min后，加入0.2M的KOH/ⁱPrOH溶液(115ml，0.23mmol)，继续搅拌10min后，再加入苯乙酮(0.234ml，2.0mmol)。即得添加的各物料的摩尔比为酮∶Rh∶配体∶NH₄I∶KOH＝200∶1∶1∶15∶23。该混合溶液在65℃下搅拌反应3h。反应液经气相色谱分析(手性色谱柱：CP-Cyclodextrin-β-2，3，6-M-19，50m)，产物(S)-苯乙醇的化学收率和光学纯度分别为97％和86％ee。

实施例4

同实施例3的实验步骤，仅用底物苯丙酮(0.266ml，2.0mmol)代替苯乙酮，生成(S)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别为97％和96％ee。

实施例5

同实施例3的实验步骤，应用(S，S，S’，S’)-5作为手性配体，用底物苯丁酮(0.300ml，2.0mmol)代替苯乙酮，反应时间为4h，生成(R)-1-苯基-1-丁醇的化学收率和光学纯度分别为98％和95％ee。

实施例6

同实施例3的实验步骤，用(S，S，S’，S’)-5作为手性配体，用底物苯戊酮(0.332ml，2.0mmol)代替苯乙酮，反应时间为4h，生成(R)-1-苯基-1-戊醇的化学收率和光学纯度分别为99％和96％ee。

实施例7

同实施例3的实验步骤，用异丙基苯基酮(0.300ml，2.0mmol)代替苯乙酮，反应时间为4h，生成(S)-2-甲基-1-苯基-1-丙醇的转化率为99％，其光学纯度≥99％ee。

实施例8

同实施例3的实验步骤，用(S，S，S’，S’)-5作为手性配体，用苯基环己基甲酮(377mg，2.0mmol)代替苯乙酮，反应时间为4h，生成(R)-1-环己基-1-苯基-甲醇的化学收率为97％，其光学纯度≥99％ee。

实施例9

同实施例3的实验步骤，用间-甲基苯乙酮(0.272ml，2.0mmol)代替苯乙酮，反应时间为4h，生成(S)-间-甲基苯乙醇的化学收率和光学纯度分别为90％和74％ee。

实施例10

同实施例3的实验步骤，用间-氯苯乙酮(0.262ml，2.0mmol)代替苯乙酮，反应时间为3h，生成(S)-间-氯苯乙醇的化学收率和光学纯度分别为99％和75％ee。

实施例11

同实施例3的实验步骤，用噻吩丙酮(0.250ml，2.0mmol)代替苯乙酮，反应温度为45℃，反应时间为24h，生成(S)-噻吩-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别为84％和96％ee。

实施例12

同实施例3的实验步骤，用(S，S，S’，S’)-5作为手性配体，用噻吩丁酮(0.154ml，2.0mmol)代替苯乙酮，反应温度为45℃，反应时间为24h，生成(R)-噻吩-1-丁醇的化学收率和光学纯度分别为89％和95％ee。

实施例13

同实施例3的实验步骤，但底物苯丙酮的用量增加至2.66ml(20.0mmol)，0.2MKOH/ⁱPrOH溶液的用量为2.0ml，溶剂异丙醇的用量为200ml，其各物料投入的摩尔比为酮∶Rh∶配体∶NH₄I∶KOH＝2000∶1∶1∶15∶40，于80℃各条件下反应24h，生成(S)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别为92％和96％ee。

实施例14

同实施例13的实验步骤，苯丙酮的用量为6.65ml(50mmol)，各物料投入的摩尔比为酮∶Rh∶配体∶NH₄I∶KOH＝5000∶1∶1∶15∶40，反应溶剂异丙醇为500ml，在回流的异丙醇中反应40h，生成(S)-1-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别为73％和93％ee。

实施例15

同实施例13的实验步骤，用苯丁酮(3.0ml，20.0mmol)代替苯丙酮，其各物料投入的摩尔比为酮∶Rh∶配体∶NH₄I∶KOH＝2000∶1∶1∶15∶40，反应溶剂异丙醇的用量为200ml。在80℃下反应24h，生成(S)-1-苯基-1-丁醇的化学收率和光学纯度分别为95％和94％ee。

实施例16

同实施例13的实验步骤，底物苯戊酮的用量为2.49ml(15.0mmol)，各物料投入的摩尔比为酮∶Rh∶配体∶NH₄I∶KOH＝1500∶1∶1∶15∶40，反应溶剂异丙醇的用量为150ml，生成(S)-1-苯基-1-戊醇的化学收率和光学纯度分别为92％和95％ee。

实施例17

同实施例13的实验步骤，底物异丙基苯基酮的用量为1.50ml(10.0mmol)，各物料投入的摩尔比为酮∶Rh∶配体∶NH₄I∶KOH＝1000∶1∶1∶15∶40，反应溶剂异丙醇的用量为100ml，生成(S)-2-甲基-苯基-1-丙醇的化学收率和光学纯度分别为98％和99％ee。

实施例18

同实施例13的实验步骤，底物苯基环己基甲酮的用量为3.766g(20.0mmol)，各物料投入的摩尔比为酮∶Rh∶配体∶NH₄I∶KOH＝2000∶1∶1∶15∶40，反应溶剂异丙醇的用量为200ml，生成(S)-1-环己基-苯基-甲醇的化学收率和光学纯度分别为95％和98％ee。

实施例3～18的实验结果手性环状胺膦配体/RhH(CO)(PPh₃)₃催化芳香酮的不对称氢转移氢化参见表1。

表1