艾迪制剂在制备治疗老年多器官功能不全综合征药物中的用途

摘要

本发明涉及一种艾迪制剂在制备治疗老年性疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗老年多脏器功能不全综合症的药物中的用途，本发明的艾迪制剂由人参、斑蝥、黄芪和刺五加四味药组成，为老年性疾病提供了新的治疗途径并拓展了艾迪制剂的临床应用。

说明书

技术领域

本发明涉及中药艾迪制剂在制备治疗老年性常见疾病的药物中的新用途，具体是涉及艾迪制剂在制备治疗老年多器官功能不全综合征药物中的用途。

技术背景

老年病是指与衰老有关的疾病，可在中老年期发生，也可能在老年期发生，但老年期更为常见。随着社会的进步，生活水平的提高，寿命的延长，老年人比不断增加，随之而来的是老年性疾病增多。这些病与老年人病理性老化，机体免役功能下降有关，如高血压、缺血性心脏病、心力衰竭等循环系统疾病，肺炎、慢性支气管炎、肺气肿、低氧血症和呼吸衰竭等呼吸系统疾病，糖尿病、高脂血症、高尿酸血症等内分泌的代谢系统疾病，以及消化系统疾病、老年多脏器功能不全综合症(MODSE)、恶性肿瘤等。

老年多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome in the elderly，MODSE)是指老年人在器官老化和患有多种慢性疾病的基础上，由某种诱因激发，在短时间内出现2个或2个以上器官序贯或同时发生障碍与衰竭的临床综合征，是老年危重病患者死亡的重要原因。MODSE同常见的多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)有相似的特点，但其流行病学、发病原因、发病机制、临床特点及预防救治成效方面，均有别于一般的MODS。它发生与老年人，患者常有多种基础疾病，免疫力低下，脏器储备功能减少，发病后病情变化复杂，易出现代谢紊乱，因此治疗困难大，由器官功能衰竭前期过渡到衰竭期比较迅速，一旦进入器官功能衰竭期，老年患者的死亡率非常高。

有调查资料显示，20世纪90年代我国MODSE年发病率为650/10万，病死率75％～100％，是老年人口死亡的主要原因之一；同期美国人口中全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的年发病率约为250/10万，其中40％死于MODSE。可见MODSE的发病率和病死率都很高，是危及老年人健康的重要因素。故需要能够提高患者免疫力的综合治疗方法。

艾迪制剂是以人参、斑蝥、黄芪和刺五加为主要原料，提取其具有药用价值的提取物作为有效成分而制成的制剂。有清热解毒、消瘀散结的作用，其中艾迪注射液收载于卫生部部颁标准20册，在临床上主要用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤的治疗等。

本发明申请人在专利号为CN03117114.1、名称为“治疗肿瘤的中药注射制剂及其制作方法”的发明专利和专利申请号为CN 200510003151.3、名称为“一种治疗肿瘤的中药制剂的制备方法”的发明专利中公开了用人参、斑蝥、黄芪和刺五加制备的艾迪制剂及其制备方法。虽然之前的研究表明艾迪制剂可以用于制备治疗肿瘤、调节免疫等多种病症的药物，但未见利用艾迪制剂对老年性疾病方面的治疗作用的专利文献和研究报道。本申请人在随后的研究中还意外的发现，艾迪制剂可以用于老年性疾病的治疗，特别是在治疗老年多脏器功能不全综合症方面具有明显的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种艾迪制剂在制备治疗老年性疾病药物中的用途。

本发明的又一目的是提供一种艾迪制剂在制备治疗老年多脏器功能不全综合症药物中的用途。

本发明的艾迪制剂由从人参、斑蝥、黄芪和刺五加组成。主要是含有从人参、斑蝥、黄芪和刺五加中提取出的具有药用价值的提取物作为有效成分。按照重量份计算，本发明所述艾迪制剂是由中药原料人参25-100份、斑蝥0.5-5份、黄芪50-200份和刺五加100-200份经提取制备而成。

优选的配比为：人参30-70份、斑蝥1-2份、黄芪75-125份、刺五加125-175份。

最优选的配比为：人参50份、斑蝥1.5份、黄芪100份、刺五加150份。

在应用时，本发明的药物可以根据需要加入一种或多种药学上可以接受的载体，如稀释剂、填充剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、表面活性剂、吸收促进剂和润滑剂等。

前述的艾迪制剂优选以注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、乳剂、溶液或悬浮剂的形式使用，更优选为注射剂。上述剂型均可按照药学领域的常规方法制备。

前述的艾迪制剂的给药途径为口服、经皮、静脉或肌肉注射。

本发明艾迪制剂的制备方法中，其有效成分提取物可以按照专利号为CN03117114.1的方法进行提取，也可以按照专利号为CN200510003151.3中的的方法进行提取，还可以用常规的方法进行提取。

本发明所述的艾迪制剂，其有效成分人参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根，味甘、微苦，微温，具有大补元气，补脾益肺，生津益血，安神增智的功效；斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥Mylabris phalerata Pallas或黄黑小斑蝥Mylabris cichorii Linnaeus的干燥体，性辛、热，有大毒，具有破血消瘦、攻毒蚀疮的作用；黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholocus(Bge.)或膜荚黄芪的干燥根，具有补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌的功效；刺五加为五加科植物刺五加Acanthopanax senticosus(Rupr.et Maxim.)Harms的干燥根及根茎或茎，具有益气健脾、补肾安神的作用。四者合用具有清热解毒、消瘀散结的作用。

艾迪制剂的活性成分为人参、斑蝥、黄芪和刺五加，人参可用于元气虚脱证、肺脾心肾气虚证、热病气虚津伤口渴及消渴证；斑蝥可用于积年顽癣、癓瘕肿块、恶疮死肌等；黄芪可用于气虚乏力、食少便溏、中气下陷、表虚自汗；刺五加可用于脾肾阳虚、体虚乏力、食欲不振、腰膝酸痛、失眠多梦等。上述四种药物具有补中益气、生津养血的功效，可以促进机体生长，有抗氧化、增强免疫的作用。因此，艾迪制剂应用与老年性疾病应具有一定的疗效。本申请人进一步的试验研究发现，艾迪制剂确可用于制备治疗老年性疾病的药物，特别是用于制备治疗老年多脏器功能不全综合症的药物。

具体实施方式

为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，以下通过实验例来进一步阐述本发明艾迪制剂的组成及制备方法，以及艾迪制剂在治疗老年性疾病药物中的实验研究。需要说明的是：以下实施例仅为阐释本发明，而不是限制本发明。

实施例1：艾迪制剂的一种配方及其制备

原料：人参500g、斑蟊15g、黄芪1000g、刺五加1500g

制备方法：取斑蝥药材，粉碎，用400ml 100％乙醇加热回流提取5次，提取时间分别为：2h、1h、0.5h、0.5h、0.5h，滤过，药渣备用，提取液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，减压回收乙醇，滤过，加水稀释至1000ml，用12％盐酸溶液调至pH6-7，静置，冷藏，离心滤过，上清液用4％氢氧化钠溶液调至pH8-9，备用；取人参切片，用480ml 60％乙醇加热回流提取3h，滤过，药渣备用，提取液减压回收乙醇，浓缩液加水至体积为150ml，上大孔吸附树脂，加水洗脱5倍柱体积，再用80％乙醇5倍柱体积洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，滤过，备用；取黄芪、刺五加药材，与人参、斑蝥药渣合并，加24960ml水煎煮5次，提取时间分别为：3h、2h、1h、0.5h、0.5h，合并煎液，滤过，浓缩至体积为1560ml，过滤，上清液加乙醇，使含醇量达到60％，用7％氢氧化钠溶液调pH7，冷藏，过滤，上清液再加乙醇，使含醇量达到60％，冷藏，过滤，回收乙醇，加水至1200ml，用12％盐酸溶液调pH4～5，加入0.3％活性炭煮沸脱色40min，离心过滤；上清液与人参、斑蝥提取液合并，加注射用水至10000ml，调节药液PH值为3，过滤，灌封、灭菌，即得艾迪注射制剂1000支，剂量为10ml/支，每支含斑蝥素(C₁₀H₁₂O₄)为0.008～0.030mg。质量标准符合卫生部药品卫生标准规定和中国药典2005版。

实施例2艾迪制剂对老年多器官功能障碍综合征(MODSE)大鼠脏器的保护作用

本实验采用采用腹腔注射酵母多糖的方法复制老年大鼠MODSE模型，观察艾迪制剂对MODSE大鼠血浆丙氨酸转氨酶(ALT)、肌酐(Cr)、呼吸(R)、心率(HR)及组织病理的影响。

1、材料及试剂

1.1药物与试剂：艾迪注射液，10ml/支，按本发明所述方法制备；酵母多糖(Zymosan A，Sigma公司产品，2g/瓶)；肌酐(Cr)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)试剂盒，南京建成生物工程研究所和上海荣盛生物技术有限公司提供，批号：031209，3061051。

1.2试验动物：老年雄性SD大鼠，60只，体重200-250g，贵阳医学院提供。

1.3仪器：BIOPAC SYSTEMS(MP150型)16道生理系统记录仪(美国)，XW-80A旋涡混合器(上海医科大学仪器厂)和KS型电动振荡器(沈阳市温控开关厂)，Anke TDL-5-A低温离心机(上海)，UV2754分光光度计(上海)。

2、实验方法

2.1模型制备：取2g酵母多糖A，用医用灭菌石蜡液溶解至500ml，高频振荡30min，超声振荡6h，制备成4mg/ml酵母多糖A混悬液。按酵母多糖16mg/kg(4ml/kg)腹腔注射造模。空白组腹腔注射等容量的医用灭菌石蜡液。

2.2分组与给药：将老年SD大鼠60只随机分为模型组，艾迪实验低剂量组，艾迪实验高剂量组和空白对照组，每组15只。按体重给艾迪制剂低剂量10ml/kg和高剂量30ml/kg药液。造模前，将大鼠注射给药1次，造模后每隔12h再给药1次，空白组给等容量的生理盐水。

2.3样本采集与检测：分别于造模后12、24、48h，腹腔注射水合氯醛(350mg/kg)麻醉大鼠，测定大鼠体温、呼吸次数及心率。腹主动脉取血，肝素抗凝，离心分离血浆，-20℃冰箱保存；并按试剂盒说明测ALT和Cr。取肺、肝、小肠、心脏及肾脏，以10％福尔马林固定，制片组织学检查。脏器病变分级标准见表1。

表1脏器病变分级标准

2.4统计结果与处理：所有数据均用x±s表示，两组间均数比较采用t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析检验，等级资料采用χ²检验，数据采用软件处理。

3、结果

3.1对MODSE大鼠血浆Cr和ALT含量的影响结果发现：模型组大鼠血浆Cr，ALT含量显著升高(P＜0.05)，艾迪制剂低、高剂量组大鼠血浆Cr，ALT含量与模型组比较显著降低(P＜0.05)。结果见表2。

表2造模后12、24、48h血浆Cr和ALT(x±s)

注：与模型组比较*P＜0.05；与空白组比较ΔP＜0.05

3.2对MODSE大鼠呼吸次数和心率的影响结果发现：模型组大鼠呼吸次数显著升高(P＜0.05)；造模后48h艾迪制剂低、高剂量组大鼠呼吸次数与模型组比较显著降低(P＜0.05)；模型组大鼠心率显著升高(P＜0.05)；艾迪高剂量组大鼠心率与模型组比较显著降低(P＜0.05)。结果见表3。

表3造模后12、24、48h呼吸次数和心率(x±s)

注：与模型组比较*P＜0.05；与空白组比较ΔP＜0.05

3.3各组大鼠脏器组织病理学结果造模后肺、小肠、肝、肾脏器病变程度分级统计结果见表4～5。

模型组：可见肺间质及肺泡片灶技术水肿，肺泡腔内充有纤维蛋白颗粒及白细胞，肺泡膜增厚，肺泡透明膜形成，肺小血管中性粒细胞积聚，微血栓形成；肝细胞胞浆浊肿、肝窦充血及炎细胞浸润，枯否氏细胞明显增生；肾小球毛细血管呈充血或缺血改变，肾小管上皮细胞浊肿、透明变性；肠黏膜及黏膜下层充血、水肿及慢性炎细胞浸润，局部黏膜出血及上皮溶解、脱落，随时间延长肠黏膜破坏或萎缩。心脏未见明显病理改变。

表4造模后12、24、48h MODSE大鼠肺脏和小肠病变分级平均值统计

艾迪治疗组和空白组：艾迪高剂量和低剂量组的病理改变均较模型组明显减轻。可见肺间质轻度水肿及血管充血；肝细胞胞浆浊肿及嗜酸性变；肾小球毛细血管充血、缺血，肾小管上皮细胞轻度浊肿、变性；小肠黏膜及黏膜下层局灶性充血、水肿；治疗组比空白组稍重。心脏未见明显病理改变。

表5造模后12、24、48h MODSE大鼠肝脏和肾脏病变分级平均值统计

4、结论

血浆Cr的测定结果表明：模型组大鼠随着时间延长肾脏功能由功能代偿逐步恶化为氮质血症符合肾脏衰竭规律；艾迪低剂量组Cr虽升高但基本保持平稳水平，肾脏功能相对稳定有较好代偿；艾迪高剂量组Cr缓慢升高到48h时进展为较重的氮质血症，可能说明剂量较大控制炎症反应同时可能对肾脏有一定的影响，表明适当剂量对肾脏有保护作用。

血浆ALT测定结果表明：模型组大鼠ALT随着时间延长逐渐升高；艾迪高剂量和低剂量组ALT虽有所升高但未见随时间递增的恶化迹象；结果提示艾迪制剂有协助肝脏解毒和控制炎症反应，有保护肝脏功能的作用。实验也表明模型组大鼠的呼吸次数、心率随着时间延长有递增现象，而艾迪治疗组较模型组明显减轻。证明艾迪制剂对MODSE器官功能有一定保护作用。

病理组织学观察也表明艾迪制剂能减轻MODSE模型大鼠的小肠、肺、肝、肾等脏的病理损害。

以上结果表明艾迪制剂对MODSE时多器官功能有保护作用，并能对器官组织的病理变化有明显减轻作用，本实验为艾迪制剂应用于老年多脏器功能不全综合征的治疗提供了一定的实验依据，充分说明艾迪制剂对MODSE有良好的疗效和潜在的治疗价值。

实施例3艾迪制剂对老年多脏器功能不全综合征的治疗

1、病例选择：按照王士雯提出的老年多脏器功能不全综合征(MODSE)诊断标准(王士雯，王今达，陈可冀，等。老年多器官功能不全综合征(MODSE)诊断标准。中国危重病急救医学。2004年01期)进行筛选、分期，将明确诊断为多脏器功能不全综合征的老年患者41例随机分为两组，治疗组22例，男12例，女10例，年龄65-87岁，平均71.4岁；对照组19例，男10例，女9例，年龄65-86岁，平均70.8岁。发生器官功能不全的器官个数2-4，处于衰竭前期的36例。两组在年龄、性别、病程、病情方面均具有可比性。每例患者均患有2-10种慢性疾病，其中以呼吸系统疾病、心脑血管疾病为多，其次为消化道疾病，器官功能不全的诱因以感染为主，其次为出血，心律失常，过敏等因素。器官功能不全的多发顺序为肺、心、肾、消化道。

2、治疗方法：两组患者的常规治疗相同，治疗组静脉滴加艾迪注射液100ml(以0.9％氯化钠或5～10％葡萄糖注射液400～450ml稀释后使用)/日，疗程10天，用药期间不用其他影响免疫功能的药物。

3、测定方法：治疗前后，取静脉血，分析T淋巴细胞亚群CD3、CD4、CD8，用比色法测定免疫球蛋白，同时记录用药前后临床症状、体征的改变情况。疗效判定标准(以MODSE诊断标准中的各项指标为基础)：

视为无效——治疗1个疗程后，各器官功能指标无变化或恶化；

视为有效——衰竭前期/衰竭期的功能不全器官个数减少或由衰竭期转为衰竭前期；

视为显效——衰竭前期/衰竭期转为正常。

统计学处理采用t检验和Fisher检验。

4、结果

4.1两组患者在治疗前后T淋巴细胞亚群的变化见表6。

表6两组MODSE患者治疗前后T淋巴细胞亚群的变化

从上述结果可知，MODSE患者加用艾迪注射液治疗前后对比，其T淋巴细胞亚群中的CD3、CD4、NK增高，其中CD3与治疗前相比明显升高(P＜0.01)。CD4、NK与治疗前比较差异显著(P＜0.05)，CD8与治疗前相比降低。

4.2两组患者治疗前后免疫球蛋白的变化见表7。

表7两组MODSE患者治疗前后免疫球蛋白的变化

从上表可知：治疗组免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白A(IgA)水平提高，与治疗前相比，差异有显著性(P＜0.05)。而对照组治疗前后IgG及IgA均无变化。IgM两组均无变化。

4.3两组临床疗效比较见表8。

表8两组MODSE患者疗效比较

  组别  显效  有效  无效  有效率(％)  治疗组  9  10  3  86.4  对照组  5  8  6  68.4

如上表显示，治疗组总有效率％，对照组总有效率％，两组比较有显著差异(P＜0.05)，治疗组优于对照组。

5、结论

以上治疗结果表明艾迪制剂对MODSE时多器官功能有保护作用，并能增强机体的免疫能力，改善MODSE时患者的临床症状和体征，说明艾迪制剂对MODSE有良好的疗效和潜在的治疗价值。