二甲胺丁缩醛的制备方法

摘要

本发明公开了一种二甲胺丁缩醛的制备方法，该制备方法是使用四氢呋喃为起始原料，裂解开环得到4-氯丁醇，经次氯酸钠氧化制备4-氯丁醛，用甲醇与其反应形成氯丁缩醛保护醛基，最后用二甲胺取代氯得到最终产物二甲胺丁缩醛。本制备方法操作简便，易控，反应过程绿色环保。

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，是涉及一种二甲胺丁缩醛的制备方法。

背景技术：

二甲胺丁缩醛，化学名：4-N，N-二甲胺基丁醛缩二甲醇，CAS：[19718-92-4]，化学结构见下式：

二甲胺丁缩醛是合成抗偏头痛的曲坦类药物的关键中间体，二甲胺丁缩醛不仅被成功用于合成舒马曲坦(US4816470)，还被用来作为合成其他曲坦类药物的关键中间体，如佐米曲坦(WO9118897)，利扎曲坦(EP497512x)。

目前共有4种二甲胺丁缩醛的制备方法见诸文献报道。这些文献中，有采用丙炔醛和二甲胺、甲醛进行曼尼希反应，再高压加氢还原，得目标产物的方法；有用丙烯醛与醇成缩醛的同时与HCl加成得到氯代丙缩醛，再用氰化物氰代，加氢还原增加一个碳形成胺基丁缩醛，最后再用碘甲烷甲基化得目标产物的方法；有采用4-氯丁酰氯为原料，用Rosenmund还原法制得4-氯丁醛，然后用甲醇保护醛基得到4-氯丁缩醛，最后与二甲胺反应制得目标产物的方法；还有以3-(二甲胺基)氯丙烷为原料，和镁反应生成Grignard试剂，Grignard试剂与原甲酸三酯一步反应即得目标产物的方法。

以上的这些制备方法中，要么涉及起始原料无商业化供应，过程用到的三氧化铬污染极大，加氢还原反应需要高压而具工业危险性；要么反应中用到剧毒氰化物，用到昂贵的碘甲烷，使得成本和污染治理都达不到工业化的要求；或者在制备原料4-氯丁酰氯的时候用到强腐蚀性的氯化氢和二氧化硫，对设备要求太高；虽然个别方法路线反应简单，成本较低，但是采用的Grignard试剂对反应条件(无水、无氧、无锈)要求非常苛刻，反应收率波动很大。

有基于现有技术存在的上述缺陷，申请人作出本发明。

发明内容：

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种二甲胺丁缩醛的制备方法，与现有的制备方法相比，本发明的设备要求简单，操作简便，反应过程绿色环保，筛选出的氧化剂次氯酸钠高效、温和、廉价，使整个氧化过程安全、易控、无污染，具有良好工业化前景。

为了达到上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种二甲胺丁缩醛的制备方法，包括以下步骤：

①、以四氢呋喃为原料，与盐酸加热回流反应后加碱中和，制得4-氯丁醇。

②、4-氯丁醇在有机溶剂中溶解，温控条件下加氧化剂进行氧化反应，制得4-氯丁醛。

③、4-氯丁醛中加入甲醇搅拌反应，加碱调节pH，制得4-氯丁醛缩二甲醇。

④、4-氯丁醛缩二甲醇和二甲胺经搅拌、加热反应后用有机溶剂萃取，浓缩得二甲胺丁缩醛粗品。

⑤、二甲胺丁缩醛粗品用减压蒸馏法提纯。

优选地：

所述的步骤①中四氢呋喃与盐酸的摩尔比为1∶1～1.5，回流温度可为85～95℃，回流时间可为2-3小时。

所述的步骤①中所加碱可为NaOH、KOH、Na₂CO₃、NaHCO₃等，滴加时温度需＜20℃，调节pH7-8。

所述的步骤②中温控条件可为-15～0℃，次氯酸钠滴加时间可为3～5h，有机溶剂可为二氯甲烷，异丁醇等。

所述的步骤③中加入甲醇为室温下一次性加入，室温条件下加碱，碱可为NaOH、KOH、Na₂CO₃、NaHCO₃等，调节pH至碱性。

所述的步骤④中4-氯丁醛缩二甲醇与二甲胺的摩尔比为1∶6～6.5，搅拌反应1小时左右，升温至60～70℃后再反应1小时左右。

所述的步骤④中萃取前需降至室温，萃取用有机溶剂可为二氯甲烷，异丁醇等，需分次萃取。

所述的步骤⑤中减压蒸馏收集馏分的t＝78～84℃，P＝-0.09Mpa。

本发明涉及的反应式如下：

上述反应式中：

通式I为二甲胺丁缩醛；

通式II为4-氯丁醇；

通式III为4-氯丁醛；

通式IV为4-氯丁醛缩二甲醇。

本发明的有益效果如下：

本发明提供的二甲胺丁缩醛的制备方法采用四氢呋喃裂解开环得到4-氯丁醇，经过次氯酸钠氧化制得4-氯丁醛，用甲醇与其反应形成氯丁缩醛，最后，用二甲胺取代氯得到最终产物二甲胺丁缩醛(产品如图1、图2、图3所示)。本制备方法采用四氢呋喃做起始原料合成操作简便，反应过程绿色环保，副反应的发生得到明显的遏制，筛选出的氧化剂次氯酸钠高效、温和、廉价，使得整个氧化过程安全、易控、无污染，大大减少了有机溶剂的使用，降低了成本，提高了收率。

附图说明：

图1为本发明制得的二甲胺丁缩醛的红外谱图。

图2为本发明制得的二甲胺丁缩醛的质谱图。

图3为本发明制得的二甲胺丁缩醛的氢谱图。

具体实施方式：

以下结合实施例对本发明做进一步描述，但实施例不应解释为限定本发明的范围。

实施例1：

在1000ml反应瓶中依次投入250ml(3.1mol)四氢呋喃，30％盐酸444g(3.7mol)，升温回流至86～90℃，计时回流3小时。反应完毕，于15℃下滴加氢氧化钠溶液调节pH＝7，抽滤，静置分层。有机层减压蒸除未反应的四氢呋喃，得淡黄色溶液189g 4-氯丁醇(通式II)，收率56.5％。接着向2L反应瓶中投入145g(1.3mol)4-氯丁醇(通式II)，二氯甲烷200ml，30g NaHCO₃，搅拌降温至-5℃，保持此温度不变滴加1000g次氯酸钠溶液，用时4小时。抽滤除NaHCO₃固体，滤液分层，洗涤二氯甲烷层，蒸除二氯甲烷，得130g 4-氯丁醛(通式III)，收率91.8％。然后在500ml反应瓶中投入120g(1.1mol)4-氯丁醛(通式III)，室温下一次性加入250ml(6.3mol)甲醇，搅拌反应1小时。室温下滴NaHCO₃溶液调节pH＝10，分层。有机层减压蒸除过量甲醇，得124g 4-氯丁醛缩二甲醇(通式IV)，收率71.7％。最后向1000ml反应瓶中投入124g(0.8mol)4-氯丁醛缩二甲醇(通式IV)，620ml(5.0mol)40％二甲胺，反应1小时。继续升温至62～65℃反应1小时，降至室温用二氯甲烷分次萃取，洗涤二氯甲烷层，蒸除二氯甲烷得二甲胺丁缩醛(通式I)粗品，粗品在P＝-0.09Mpa，t＝80℃的条件下减压蒸馏收集馏分，得无色液体90g二甲胺丁缩醛(通式I)，含量(GC)：98.6％，收率69.1％。

实施例2：

在1000ml反应瓶中依次投入250ml(3.1mol)四氢呋喃，30％盐酸460g(3.8mol)，升温回流至88～92℃，计时回流2小时。反应完毕，于18℃下滴加氢氧化钠溶液调节pH＝8，抽滤，静置分层。有机层减压蒸除未反应的四氢呋喃，得淡黄色溶液171g 4-氯丁醇(通式II)，收率51.3％。接着向2L反应瓶中投入145g(1.3mol)4-氯丁醇(通式II)，二氯甲烷200ml，30g NaHCO₃，搅拌降温至-1℃，保持此温度不变滴加1000g次氯酸钠溶液，用时3小时。抽滤除NaHCO₃固体，滤液分层，洗涤二氯甲烷层，蒸除二氯甲烷，得123g 4-氯丁醛(通式III)，收率86.6％。然后在500ml反应瓶中投入120g(1.1mol)4-氯丁醛(通式III)，室温下一次性加入275ml(6.9mol)甲醇，搅拌反应1小时。室温下滴NaHCO₃溶液调节pH＝11，分层。有机层减压蒸除过量甲醇，得112g 4-氯丁醛缩二甲醇(通式IV)，收率64.6％。最后向1000ml反应瓶中投入112g(0.7mol)4-氯丁醛缩二甲醇(通式IV)，570ml(4.6mol)40％二甲胺，反应1小时。继续升温至65～68℃反应1小时，降至室温用二氯甲烷分次萃取，洗涤二氯甲烷层，蒸除二氯甲烷得二甲胺丁缩醛(通式I)粗品，粗品在P＝-0.09Mpa，t＝78℃的条件下减压蒸馏收集馏分，得无色液体79g二甲胺丁缩醛(通式I)，含量(GC)：98.6％，收率67.1％。

实施例3：

在1000ml反应瓶中依次投入250ml(3.1mol)四氢呋喃，30％盐酸450g(3.7mol)，升温回流至87～90℃，计时回流3小时。反应完毕，于18℃下滴加氢氧化钠溶液调节pH＝7，抽滤，静置分层。有机层减压蒸除未反应的四氢呋喃，得淡黄色溶液176g 4-氯丁醇(通式II)，收率52.6％。接着向2L反应瓶中投入145g(1.3mol)4-氯丁醇(通式II)，二氯甲烷200ml，30g NaHCO₃，搅拌降温至-3℃，保持此温度不变滴加1000g次氯酸钠溶液，用时4小时。抽滤除NaHCO₃固体，滤液分层，洗涤二氯甲烷层，蒸除二氯甲烷，得128g 4-氯丁醛(通式III)，收率90.3％。然后在500ml反应瓶中投入120g(1.1mol)4-氯丁醛(通式III)，室温下一次性加入270ml(6.8mol)甲醇，搅拌反应1小时。室温下滴NaHCO₃溶液调节pH＝10，分层。有机层减压蒸除过量甲醇，得118g 4-氯丁醛缩二甲醇(通式IV)，收率68.1％。最后向1000ml反应瓶中投入118g(0.8mol)4-氯丁醛缩二甲醇(通式IV)，580ml(4.6mol)40％二甲胺，反应1小时。继续升温至64～67℃反应1小时，降至室温用二氯甲烷分次萃取，洗涤二氯甲烷层，蒸除二氯甲烷得二甲胺丁缩醛(通式I)粗品，粗品在P＝-0.09Mpa，t＝79℃的条件下减压蒸馏收集馏分，得无色液体84g二甲胺丁缩醛(通式I)，含量(GC)：98.6％，收率67.5％。