一种药物组合物的质量检测控制体系

摘要

本发明公开了一种药物组合物生产过程中的质量检测及控制体系，本着先进性、可靠性、实用性和可示范性的原则，对生产过程各单元的在线质量控制系统进行设计与应用研究，实现中药生产过程自动监控。解决了中药生产过程缺乏在线质量监控方法和手段，中药产品质量难以保证、均一性差，影响中药国际化、现代化主要瓶颈问题，对于中药生产的自动化、现代化具有示范作用。

说明书

发明领域

本发明公开一种药物组合物的质量检测控制体系，特别涉及抗感泡腾片的质量检测控制体系。

背景技术

我国中药生产工艺及质量控制技术水平较低，产品技术含量不高，制药过程装备落后，中药生产过程缺乏科学可靠的在线监测工具，特别是缺乏能够科学合理反映中药质量的快速分析方法和检测手段，直接导致了中药产品质量难以保证稳定和均一，制约了我国中药制药工业的发展。

在线质量控制中药生产是一个典型的复杂化工制造工艺过程，生产过程中各种工艺参数的变化直接影响最终产品的质量。目前，中药生产过程中绝大部分环节缺乏在线检测手段，无法控制有效成分含量，导致中药产品质量的稳定性和均一性较低，产品质量难以保证，极大地阻碍了中药现代化和国际化进程。其主要原因之一是缺乏中药制药过程分析方法，诸多过程参数尚无法在线检测，更谈不上实施有效控制。因此，研究建立中药生产过程分析与检测方法是现代中药工程学面临的主要难点问题。

缺乏生产过程质量监控，产品均一性差是影响中药质量的主要瓶颈，中成药的生产过程包括提取、过滤、分离、纯化等多道工序，在每个工序中又有多种影响因素作为工艺参数需要控制，这些工艺参数直接影响着产品的内在质量。长期以来，由于技术条件所限，中药制药企业缺乏生产过程工艺参数稳定性和严格一致性的质量监控手段，致使同品种(除原料药材质量差异外)不同批次间质量参数差异较大，内在质量均一性较差，很难达到国际上对药品内在质量稳定均一的要求，也严重影响着产品疗效的一致性。中药等化学组成复杂药品质量的快速检测十分困难，至今仍缺乏科学合理的仪器分析方法，形成了中药等天然药物质量分析领域的一个技术盲区.目前，中药生产过程中的质量控制及药品市场的有效监控，迫切需要快速分析的技术手段，故研究发展先进适用的药品质量快速检测方法具有较高的学术应用价值.近红外光谱(NIRS)是一种快速、无损和绿色的分析方法。引入中药质量分析领域，陆续被用于中药药效成分的含量测定、中药提取过程分析、天然药物鉴别和药材的快速模式识别等，呈现出有望应用于解决中药产品质量快速检测难题的光明前景。然而，用于中药(特别是复方中药)的中试和工业化生产研究，无论国内外有关这方面的研究尚少。

发明内容

本发明目的在于公开一种药物组合物的质量检测控制体系，本发明的目的还在于公开抗感泡腾片的质量检测控制体系。

本发明目的由如下技术方案实现的。

本发明药物组合物的质量检测控制体系包括如下步骤：

在药物组合物的提取和大孔树脂纯化过程中，通过提取罐和大孔树脂柱上安装的近红外流通池或探头在线采集药液的近红外光谱，通过已建立的近红外在线分析数学模型，测得指标成分的含量，实现指标的实时监测；将检测数值通过OPC通讯模块输入分散控制系统(DCS控制系统)，通过多功能提取罐、大孔树脂柱等设备上的自控阀门、泵等现场执行器，实现对药物组合物制备过程的反馈控制；

其中，近红外在线分析数学模型的建立：

在药物组合物制备过程中，通过多功能提取罐或大孔树脂柱上的近红外流通池或探头在线采集药液的近红外光谱，同时取样，采用HPLC法或分光光度法测定药液中有效成分的含量；对得到的近红外光谱进行一阶导数、二阶导数等方法进行处理，采用偏最小二乘法(PLC)或多元线性回归等方法对其与成分含量进行相关，建立近红外在线分析数学模型。

抗感泡腾片由如下方法制备而成：

a.取原料药金银花5000-10000重量份、赤芍5000-10000重量份和绵马贯众2000-2500重量份三味，混匀加水煎煮1-3次，每次加水5-15倍量，煎煮0.5-1.5小时；

b.合并煎煮液，放冷，高速离心或滤过；

c.取上清液通过NKA型大孔吸附树脂，其中药物与大孔树脂比例为1∶0.7-1.5，流速为30-80ml/min/kg；用水30000-35000体积份洗涤，弃去水洗液，再用50-90％的乙醇50000-80000体积份洗脱；

d.洗脱液回收乙醇并浓缩，在浸膏流速为4-6ml/min、雾化压力为1-2kg下喷雾干燥得药粉；按药粉∶酒石酸∶碳酸氢钠＝1∶1∶1的比例混合，制粒，压片。

抗感泡腾片优选由如下方法制备而成：

a.取原料药金银花7000重量份、赤芍7000重量份和绵马贯众2333重量份三味，混匀加水煎煮二次，每次加水10倍量，煎煮1小时；

b.合并煎煮液，放冷，高速离心或滤过；

c.取上清液通过NKA型大孔吸附树脂，其中药物与大孔树脂比例为1∶0.7-1.5，流速为50ml/min/kg；用水33000体积份洗涤，弃去水洗液，再用70％的乙醇65000体积份洗脱；

d.洗脱液回收乙醇并浓缩，在浸膏流速为4-6ml/min、雾化压力为1-2kg下喷雾干燥得药粉；按药粉∶酒石酸∶碳酸氢钠＝1∶1∶1的比例混合，制粒，压片。

本发明所述的重量份与体积份是g/ml的关系。

本发明抗感泡腾片的质量检测控制体系包括如下步骤：

A.在抗感泡腾片制备方法的a步骤中，通过多功能提取罐上的近红外流通池或探头在线采集药液的近红外光谱，同时取样，离线采用HPLC法和分光光度法测定芍药苷、绿原酸、咖啡酸和总酚酸的含量；

B.在抗感泡腾片制备方法的c步骤中，通过大孔树脂柱上的近红外流通池或探头在线采集药液的近红外光谱，同时取样，离线采用HPLC法和分光光度法测定芍药苷、绿原酸、咖啡酸和总酚酸的含量；

C.分别将A和B步骤获得的样品的近红外光谱和含量数据输入计算机，对得到的近红外光谱进行一阶导数、二阶导数方法进行处理，采用偏最小二乘法(PLC)或多元线性回归方法对其与成分含量进行相关，建立近红外在线分析数学模型；

D.抗感泡腾片制备方法的a和c步骤中，通过提取罐和大孔树脂柱上安装的近红外流通池或探头在线采集药液的近红外光谱，通过已建立的近红外在线分析数学模型，测得指标成分的含量，实现指标的实时监测；

E.分别将检测数值通过OPC通讯模块输入分散控制系统(DCS控制系统)，通过控制抗感泡腾片制备设备中的自控阀门现场执行器，实现对抗感泡腾片制备过程的反馈控制。

其中，实现上述质量检测控制体系A和D步骤的设备为一种安装了近红外在线检测系统的多功能提取罐，如附图1所示，包括：提取罐1、主循环管路2、旁路3、流量调节阀4、取样阀5、缓冲罐6、泵7、可视窗8、过滤网9和近红外流通池或探头10；其中，旁路3安装在竖直管路部分，液体流向为从下向上；旁路3安装在泵7后；旁路3上安装取样阀5；旁路3前安装可视窗8，在可视窗8后加装过滤网9；旁路3上还安装有近红外流通池或探头10；提取罐1与主循环管路2相连，与旁路3对应的主循环管路2上安装流量调节阀4；缓冲罐6安装了过滤网，优选多级过滤网。

其中，实现上述质量检测控制体系B和D步骤的设备为一种安装了近红外在线检测系统的大孔树脂柱，如附图2所示，包括：树脂柱1、主管路2、旁路3、流量调节阀4、取样阀5、可视窗6、过滤网7和近红外流通池或探头8；其中，旁路3安装在竖直管路部分，旁路3前安装可视窗6，在可视窗6后加装过滤网7，在与旁路3对应的主管路2上安装流量调节阀4，在旁路3上安装取样阀5，旁路3上还安装有近红外流通池或探头8；树脂柱1与主管路2相连，树脂柱1正向使用时，上述组件安装在树脂柱1下部，反之，上述组件安装在树脂柱1上部。

其中，上述质量检测控制体系A和B步骤中离线测定有效成分含量的标准方法为如下步骤：

芍药苷含量测定：

色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇∶水＝30∶70为流动相；检测波长为230nm；对照品溶液的制备：取芍药苷对照品10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；供试品溶液的制备：取药液，用0.45μm的微孔滤膜滤过，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液10μl与供试品溶液1～10μl，注入液相色谱仪，测定；

绿原酸测定：

色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈∶0.1％磷酸溶液＝13∶87为流动相；检测波长为330nm；对照品溶液的制备：取绿原酸对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；供试品溶液的制备：取药液，用0.45μm微孔滤膜滤过，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液10μl与供试品溶液1～10μl，注入液相色谱仪，测定；

咖啡酸类测定：

采用比色法进行测定；对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品置容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀即得含绿原酸0.17mg·mL^-1的对照品溶液；供试品溶液的制备：取药液，精密量取10mL置50mL容量瓶中，蒸馏水定容，摇匀，即得；测定法：精密吸取对照品溶液、供试品溶液于10mL容量瓶中，依次加入0.1mL12.5％的醋酸溶液，2mL7％的尿素溶液，1mL0.5％的亚硝酸钠溶液混合均匀，3min后加入1mL5％的氢氧化钠溶液，加水至刻度，摇匀；随行试剂为空白，照分光光度法，在510nm处测定；

总酚酸测定

采用三氯化铁显色方法测定；对照品溶液的制备：精密称取绿原酸对照品置容量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀即得含绿原酸0.166mg·mL^-1的对照品溶液；供试品溶液的制备：按制备工艺制得提取液，稀释50倍，备用；提取液经大孔树脂水洗脱，收集不同时间段的洗脱液，备用；测定法：精密吸取对照品溶液、供试品溶液各1.0ml，分别置于25ml量瓶中，加乙醇至5ml，再分别精密加入0.3％十二烷基硫酸钠溶液2ml、0.5％铁氰化钾-1％三氯化铁＝1∶1混合溶液2ml，摇匀，暗处放置5min，加0.1mol·L-1盐酸溶液至25ml，摇匀，暗处放置20min，随行试剂为空白，照分光光度法，在764nm处测定。

本发明药物组合物质量检测控制体系的最大的优点是无需制样、快速无损，可不破坏样品进行原位、在线测量，其测量信号又可以远距离传输和分析。特别是与计算机技术和光导纤维技术相结合，采用NIR透射、散射、漫反射光谱学检测方法，可以不使用化学试剂，不必进行预处理，直接对样品进行分析。有望成为中药生产在线控制的最好方法之一。对中药的产品质量的提高、生产工艺稳定可控将起到非常重要的共性技术作用。本发明技术本着先进性、可靠性、实用性和可示范性的原则，对生产过程各单元的在线质量控制系统进行设计与应用研究，实现中药生产过程自动监控。解决了中药生产过程缺乏在线质量监控方法和手段，中药产品质量难以保证、均一性差，影响中药国际化、现代化主要瓶颈问题，对于中药生产的自动化、现代化具有示范作用。

下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1本发明质量检测控制体系中数学模型的建立

按抗感泡腾片大生产工艺进行实验，即时采集大量中间样品，并在线测近红外光谱，收集样品离线采用标准方法测定有效成分含量，建立近红外数学模型。

1、提取过程在线检测研究结果

(1)采样：Antaris II傅立叶变换近红外过程分析仪。采用远程光纤配合流通池采集样品透射光谱；光谱采集条件设置：波长范围10000cm^-17000cm^-1，扫描次数16，分辨率8cm^-1。附图3为建模样品的近红外透射光谱图。

(2)建立在线分析模型

A.总酚酸在线分析模型

1)光谱预处理：采用一阶微分和Norris平滑对建模光谱进行预处理，其预处理后光谱图见附图4：

2)建模波数区间选择：经优化考察，选择光谱区间为9,925.78～8,817.63cm^-1和8,593.25～7,449.53cm^-1。

3)选择最佳PLS主因子数：通过交叉验证预测均方差(RMSECV)与主因子数的相关图选择最佳主因子数，选择7为最佳PLS主因子数，见附图5。

4)建立分析模型：采用偏最小二乘法建立样品光谱与总酚酸实验室分析值之间的数学模型，附图6为建模样品预测值与实验室分析值之间的相关图。其中相关系数(Corr.Coeff.)越高(最高为1)，校正均方差(RMSEC)越低，表示近红外预测值与参考化学值越符合。

从附图6可以看出，所建立的模型相关系数(Corr.Coeff.)达到了0.97272，校正均方差(RMSEC)为0.231，建模结果较为理想。

5)预测性能验证

用在线分析模型检测20071218批整个一煎提取过程(1个小时，每分钟采集一次，共60条近红外采样光谱)，检测提取过程指标成分的含量变化，考察在线模型的应用性能，见附图7。

B.咖啡酸在线分析模型

1)光谱预处理：采用一阶微分和Norris平滑对建模光谱进行预处理，其预处理后光谱图如附图4所示。

2)建模波数区间选择：经优化考察，选择光谱区间为9,925.78～8,817.63cm^-1和8,593.25～7,449.53cm^-1。

3)选择最佳PLS主因子数：通过RMSECV与主因子数的相关图选择最佳主因子数，选择5为最佳PLS主因子数，见附图8。

4)建立分析模型：采用偏最小二乘法建立样品光谱与咖啡酸实验室分析值之间的数学模型，附图9为建模样品预测值与实验室分析值之间的相关图。

从附图9可以看出，所建立的模型Corr.Coeff.达到了0.96948，校正均方差(RMSEC)为0.0886，建模结果较为理想。

5)预测性能验证

用在线分析模型检测20071218批整个一煎提取过程(1个小时，每分钟采集一次，共60条近红外采样光谱)，检测提取过程指标成分的含量变化，考察在线模型的应用性能，见附图10。

C.绿原酸在线分析模型

1)光谱预处理：采用一阶微分和Norris平滑对建模光谱进行预处理，其预处理后光谱图如附图4所示。

2)建模波数区间选择：经优化考察，选择光谱区间为9,925.78～8,817.63cm^-1和8,593.25～7,449.53cm^-1。

3)选择最佳PLS主因子数：通过RMSECV与主因子数的相关图选择最佳主因子数，选择11为最佳PLS主因子数，见附图11。

4)建立分析模型：采用偏最小二乘法建立样品光谱与绿原酸实验室分析值之间的数学模型，附图12为建模样品预测值与实验室分析值之间的相关图。

从附图12可以看出，所建立的模型Corr.Coeff.达到了0.99477，校正均方差(RMSEC)为0.0172，建模结果较为理想。

5)预测性能验证

用在线分析模型检测20071218批整个一煎提取过程(1个小时，每分钟采集一次，共60条近红外采样光谱)，检测提取过程指标成分的含量变化，考察在线模型的应用性能，见附图13。

D.芍药苷在线分析模型

1)光谱预处理：采用一阶微分和Norris平滑对建模光谱进行预处理，其预处理后光谱图如附图4所示。

2)建模波数区间选择：经优化考察，选择光谱区间为9,925.78～8,817.63cm^-1和8,593.25～7,449.53cm^-1。

3)选择最佳PLS主因子数：通过RMSECV与主因子数的相关图选择最佳主因子数，如附图14所示，选择9为最佳PLS主因子数。

4)建立分析模型：采用偏最小二乘法建立样品光谱与芍药苷实验室分析值之间的数学模型，附图15为建模样品预测值与实验室分析值之间的相关图。

从附图15可以看出，所建立的模型Corr.Coeff.达到了0.98980，校正均方差(RMSEC)为0.0292，建模结果较为理想。

5)预测性能验证

用在线分析模型检测20071218批整个一煎提取过程(1个小时，每分钟采集一次，共60条近红外采样光谱)，检测提取过程指标成分的含量变化，考察在线模型的应用性能，见附图16。

2、大孔树脂纯化过程在线检测研究结果

(1)采样：Antaris II傅立叶变换近红外过程分析仪。采用远程光纤配合流通池采集样品透射光谱；光谱采集条件设置：波长范围10000cm^-1-7000cm^-1，扫描次数16，分辨率8cm^-1。附图17为建模样品的近红外透射光谱图。

(2)建立在线分析模型

A.总酚酸在线分析模型

1)光谱预处理：采用MSC、一阶微分和Norris平滑对建模光谱进行预处理，其预处理后光谱图如附图18所示。

2)建模波数区间选择：经优化考察，选择光谱区间为9,937.18～7,520.21cm^-1。

3)选择最佳PLS主因子数：通过交叉验证预测均方差(RMSECV)与主因子数的相关图选择最佳主因子数，选择13为最佳PLS主因子数。

4)建立分析模型：采用偏最小二乘法建立样品光谱与总酚酸实验室分析值之间的数学模型，附图19为建模样品预测值与实验室分析值之间的相关图。其中相关系数(Corr.Coeff.)越高(最高为1)，校正均方差(RMSEC)越低，表示近红外预测值与参考化学值越符合。

从图可以看出，所建立的模型相关系数(Corr.Coeff.)达到了0.98767，校正均方差(RMSEC)为0.269，建模结果较为理想。

5)预测性能验证

用所建立的总酚酸在线分析模型检测20071218批树脂分离过程，检测提取过程指标成分的含量变化，考察在线模型的应用性能。

附图20为该批次总酚酸树脂分离过程中的含量变化趋势，其中蓝色标注为近红外模型预测值，红色标注为参考方法分析值，从图中可以看出，在含量较低的区间内，预测效果较为一般，但在高含量的区间，预测效果明显提升很多。该模型能够较好地预测纯化过程中各有效成分的含量变化趋势。

附图说明

图1：一种安装了近红外在线检测系统的多功能提取罐结构线路图；

图2：一种安装了近红外在线检测系统的大孔树脂柱结构线路图；

图3：提取过程中用于建模的提取液近红外透射光谱图；

图4：一阶微分和Norris平滑预处理后的各有效成分建模光谱图；

图5：总酚酸在线分析模型中RMSECV与主因子数相关图；

图6：建模样品预测值与总酚酸实验室分析值之间的相关图及残差分布图；

图7：一煎提取过程中总酚酸的含量变化趋势图；

图8：咖啡酸在线分析模型中RMSECV与主因子数相关图；

图9：建模样品预测值与咖啡酸实验室分析值之间的相关图及残差分布图；

图10：一煎提取过程中咖啡酸的含量变化趋势；

图11：绿原酸在线分析模型中RMSECV与主因子数相关图；

图12：建模样品预测值与绿原酸实验室分析值之间的相关图及残差分布图；

图13：一煎提取过程中绿原酸的含量变化趋势；

图14：芍药苷在线分析模型中RMSECV与主因子数相关图；

图15：建模样品预测值与芍药苷实验室分析值之间的相关图及残差分布图；

图16：一煎提取过程中芍药苷的含量变化趋势；

图17：用于建模的大孔吸附树脂纯化过程中药液近红外透射光谱图；

图18：MSC、二阶微分和Norris平滑处理后的各有效成分建模光谱图；

图19：建模样品预测值与总酚酸分析值之间的相关图及残差分布图；

图20：树脂分离过程的总酚酸检测结果与参考分析结果对比。

下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。

具体实施方式

实施例1：抗感泡腾片的质量检测控制体系

抗感泡腾片由如下方法制备而成：

a.取原料药金银花7000g、赤芍7000g和绵马贯众2333g三味，混匀加水煎煮二次，每次加水10倍量，煎煮1小时；

b.合并煎煮液，放冷，高速离心或滤过；

c.取上清液通过NKA型大孔吸附树脂，其中药物与大孔树脂比例为1∶0.7-1.5，流速为50ml/min/kg；用水33000ml洗涤，弃去水洗液，再用70％的乙醇65000ml洗脱；

d.洗脱液回收乙醇并浓缩，在浸膏流速为4-6ml/min、雾化压力为1-2kg下喷雾干燥得药粉；按药粉∶酒石酸∶碳酸氢钠＝1∶1∶1的比例混合，制粒，压片，每片重3g，共制成1000片。

本发明抗感泡腾片的质量检测控制体系包括如下步骤：

A.提取过程控制

在抗感泡腾片的提取过程中(即上述a和b步骤)，采用Antaris II傅立叶变换近红外过程分析仪，通过多功能提取罐(附图1所示)循环管路安装的近红外流通池在线采集药液的近红外光谱，可以每分钟测定一次，将药液的近红外光谱和含量数据输入计算机，通过已建立的有效成分芍药苷、绿原酸、总有机酸、咖啡酸和总酚酸的近红外在线分析数学模型，比如已经建立的芍药苷在线分析模型：采用一阶微分和Norris平滑对光谱进行预处理，选择光谱区间为9,925.78～8,817.63cm^-1和8,593.25～7,449.53cm^-1，选择9为PLS主因子数，采用偏最小二乘法建立数学模型，测得芍药苷的含量，将此结果通过OPC通讯模块输入DCS控制系统，系统计算最近5次测定含量的平均值与5分钟前连续测定的5次含量的平均值的差值，如果差值小于1％，即提取达终点，自动关闭蒸汽阀门停止加热，关闭循环泵，打开出液阀，将药液输入贮液罐，完成此次提取。

B.大孔树脂纯化过程控制

在抗感泡腾片的大孔树脂纯化过程中(即上述c步骤)，采用Antaris II傅立叶变换近红外过程分析仪，通过大孔树脂柱(如附图2所示)出液管路安装的近红外流通池在线采集药液的近红外光谱，每分钟测定一次，将各药液的近红外光谱和含量数据输入计算机，通过已建立的有效成分芍药苷、绿原酸、总有机酸、咖啡酸和总酚酸的近红外在线分析数学模型，比如上面已经建立的总酚酸在线分析模型：采用MSC、一阶微分和Norris平滑对光谱进行预处理，选择光谱区间为9,937.18～7,520.21cm^-1，选择13为PLS主因子数，采用偏最小二乘法建立数学模型，测得总酚酸的含量，将此结果通过OPC通讯模块输入DCS控制系统。如果是上样吸附阶段，此数值如果高于0.2mg/ml，则关闭药液管道阀门，停止上样，开启纯化水阀门，转入水洗阶段；水洗和乙醇洗脱阶段，如果此含量达到0.3mg/ml，则关闭水洗液收集管路阀门，打开洗脱液收集罐阀门，开始收集洗脱液，乙醇洗脱后段，含量低于0.3mg/ml，则停止加入乙醇，关闭洗脱液收集阀门，洗脱终止。