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法律状态信息
法律状态
2018-02-27
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D471/04 授权公告日:20140702 终止日期:20170109 申请日:20090109
专利权的终止
2014-07-02
授权
授权
2013-11-06
著录事项变更 IPC(主分类):C07D471/04 变更前: 变更后: 申请日:20090109
著录事项变更
2011-03-23
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D471/04 申请日:20090109
实质审查的生效
2011-02-09
公开
公开
本发明涉及有机化合物及其作为药物的用途、尤其是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病例如肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化；癌症；肌肉疾病诸如肌肉萎缩和肌肉营养不良以及全身性骨骼病症例如骨质疏松。
一方面，本发明提供了游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物
其中
T1是通过环碳原子与分子的其余部分连接的4-至14-元杂环基团或C4-C15-环烯基，它们均是未取代的或独立地在一、二或三个位置上被下列基团取代：R1、C1-C8-烷氧基、C3-C10-环烷基、C1-C8-烷硫基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代、羟基、羧基或硝基；
T2是通过环碳原子与分子的其余部分连接的4-至14-元杂环基团并且是未取代的或独立地在一、二或三个位置上被下列基团取代：R1、R2、R3、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷硫基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-C(＝O)NR4R5、-NH(C＝O)R1、-NH(C＝O)-C1-C8-烷基-NR4R5、氰基、氧代、羟基、羧基或硝基；
R1是C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基，它们是未取代的或独立地在一、二或三个位置上被下列基团取代：羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-羰基-C1-C8-烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷酰基氨基、羧基-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基-羰基-C1-C8-烷基氨基、N-(羧基-C1-C8-烷基)-N-(C1-C8-烷基)-氨基、N-(C1-C8-烷氧基-羰基-C1-C8-烷基)-N-(C1-C8-烷基)-氨基、酰氨基-C1-C8-烷基氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C8-烷基)-酰氨基-C1-C8-烷基氨基、三-(C1-C8-烷基)-硅烷基、卤素、C1-C8-烷氧基、R3、-C(＝O)-R3、-C(＝O)NR4R5、-NH(C＝O)-C1-C8-烷基或-SO2NR4R5；
R2是C6-C15-芳基、C4-C15-环烷基或C4-C15-环烯基，它们均是未取代的或独立地在一、二或三个位置上被下列基团取代：氧代、卤素、羟基、R1、R3、C1-C8-烷硫基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、羧基、硝基、C6-C15-芳基-氧基、卤代-C1-C8-烷基、-NR4R5、R4R5N-C1-C8-烷基、R4R5N-C1-C8-烷氧基、R3-C1-C8-烷基、-O-R1、-O-R3、-C(＝O)-R3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)NR4R5、-C(＝O)-O-R1、-O-C(＝O)-R1、-SO2-NH2、-SO2-R1、C1-C8-烷基-SO2-NH-、-C(＝O)-NH-R3、芳基-C6-C15-SO2-、-SO2-R3或-SO2NR4R5；
R3是4-至14-元杂环基团，其通过碳原子，或者如果其含有不与双键连接的环氮的话，通过环氮或环碳原子连接并且是未取代的或独立地在一、二或三个位置上被下列基团取代：氧代、氨基、卤素、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、羟基、羧基、硝基、R1、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、卤代-C1-C8-烷基、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-NH2或-SO2-NH2；
R4和R5独立地是氢、R1、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、C6-C15-芳基、C6-C15-芳基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷基氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、-C(＝O)-R1、R3或-C1-C8-烷基-R3；
T3是H、R1、OH或NH2；并且
X是N或CH；
条件是如果X是CH，则T2是通过环碳原子与分子的其余部分连接的4-或6-至14-元杂环基团，并且是未取代的或独立地在一、二或三个位置上被下列基团取代：R1、R2、R3、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷硫基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-C(＝O)NR4R5、-NH(C＝O)R1、-NH(C＝O)-C1-C8-烷基-NR4R5、氰基、氧代、羟基、羧基或硝基。
说明书中所用的术语优选具有以下含义，其中一个、多个或全部更概括的表述可独立地被本发明的实施方案或优选实施方案中的更明确的定义所代替以定义更优选的发明：
本文所用的“未取代的或取代的”是指所提到的基团可以是未取代的或在一个位置上或当提到时在一个、两个或三个位置上被随后所列基团中的任一个或任何组合所取代，“独立地”是指当可以有一个以上的取代基时，这些取代基可以独立地从所提到的取代基中选取，从而它们可以不同或部分或完全相同。
本文所用的“卤代”或“卤素”表示属于元素周期表的第17族(以前的第VII族)的元素，它们可以是例如氟、氯、溴或碘。
本文所用的“C1-C8-烷基”表示含有1至8个、例如1至7个、优选1至4个碳原子的直链、支链(无论在什么情况下，所用的“支链”均是指分支一次或更多次，例如分支一次或两次)或环状的烷基，其可以被一个或多个、例如最多三个独立的选自例如下列的取代基所取代：R1、羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-羰基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C3-C5-环烷基、C1-C8-烷硫基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、羧基-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基羰基-C1-C8-烷基氨基、N-(羧基-C1-C8-烷基)-N-(C1-C8-烷基)-氨基、N-(C1-C8-烷氧基-羰基-C1-C8-烷基)-N-(C1-C8-烷基)-氨基、氰基、氧代、羟基、羧基或硝基，或优选是未取代的。
本文所用的“C2-C8-链烯基”表示含有2至8个碳原子和一个或多个非共轭或共轭双键的直链或支链烃链。
本文所用的“C2-C8-炔基”表示含有2至8个碳原子和一个或多个三键的直链或支链烃链。
C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基上的羟基或氨基取代基优选不连接在参与双键或三键的碳原子上。
本文所用的“C6-C15-芳基”表示含有6至15个环碳原子的碳环芳基或联芳基。其可以是单环、二环或三环的并且可以被一个或多个基团取代。C6-C15-芳基的实例包括但不限于苯基、亚苯基、苯三基、茚满基、萘基、亚萘基、萘三基、亚蒽基或芴基，尤其是苯基、萘基或芴基。
如果没有用不同的数字另外表示的话，本文所用的“4-至14-元杂环基团”是指含有至少一个、例如最多四个、例如最多三个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至14-元杂环，其可以是饱和的、部分饱和或不饱和的，即，“杂环”包括例如杂芳基、杂环烯基和杂环烷基。4-至14-元杂环基团的实例包括但不限于呋喃基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、咪唑烷基、三唑基、异三唑基、四唑基、噻二唑基、异噻唑基、二唑基、吡啶基、哌啶基、唑基、异唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡啶酮基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S，S-二氧代-硫代吗啉基、三嗪基、嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢吡喃基、1，4-二氧杂环己烷基、1，4-氧硫杂环己烷基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、噻唑基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、3，4-二氢-2H-吡喃并吡啶基或四氢萘啶基，或氮杂环丁烷基、四氢吡啶基、二唑基，例如[1，3，4]二唑-2-基，或四唑基。4-至14-元杂环基团可以是未取代的或如下所述那样被取代。“4-或6-至14-元杂环基团”表示不包括5元环，例如以上关于杂环的例子所列举的那些。
C4-C15-环烯基是具有至少一个双键的部分饱和的单环、二环或三环碳环，例如环丁烯基、环戊烯基，例如环戊烯-2-或-3-基或环戊-1-烯基、环己烯基，例如环己烯-2-或-3-基、环庚烯基，例如环庚烯-2-、-3-或-4-基、环辛烯基、环壬烯基或环癸烯基，或二环基团例如二环庚烯基或二环壬烯基，并且可以是未取代的或如下所述那样被取代。
“-元的”，例如4-至14-元的，是指环状部分中的环原子数。
杂芳基优选是芳香族的单环或二环烃，其含有4至15个(如果没有另外指明的话)环原子，其中一个或多个环原子是选自O、N或S的杂原子。优选有一或两个杂原子。杂环芳基表示例如：吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基。杂环芳基还包括取代的基团。
杂环烷基表示单-、二-或三环烃，其可以是饱和的或不饱和的并且含有一个或多个、优选1至3个选自O、N或S的杂原子并且含有4至15个(如果没有另外指明的话)环原子。术语杂环烷基还包括桥接的杂环烷基，例如3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基和稠合的环系。
环烷基表示完全饱和的碳环。因此，“C3-C10-环烷基”表示含有3至10个环碳原子的完全饱和的碳环，“C4-C15-环烷基”表示含有4至15个环碳原子的完全饱和的碳环。例如，环烷基是单环基团例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或二环基团例如二环庚基或二环辛基。
本文所用的“卤代-C1-C8-烷基”表示被一个或多个卤素原子、优选一个、两个或三个卤素原子取代的以上所定义的C1-C8-烷基。一个例子是三氟甲基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示被1或2个以上所定义的C1-C8-烷基所取代的氨基，所述的C1-C8-烷基可以相同或不同。
本文所用的“C1-C8-烷硫基”表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷硫基。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。
本文所用的“C1-C8-烷氧基羰基”(C1-C8-烷基-O-C(＝O)-)表示通过氧原子连接到羰基(-C(＝O)-)上的以上所述的直链或支链C1-C7-烷氧基。
C1-C8-烷基硫基的含义与C1-C8-烷硫基(C1-C8-烷基-S-)相同。
三-(C1-C8-烷基)-硅烷基可以是例如三甲基硅烷基。
在整个说明书和所附的权利要求书中，除非上下文另有需要，词语“包含”或变体例如“包括”或“含有”应该理解成隐含包括所述的整数或步骤或一组整数或步骤，但不排除任何其它整数或步骤或一组整数或步骤。
在本申请中对任何参考文献的提及(这些参考文献优选引入本文作为参考，至少就所提到的内容而言是这样)并不是承认这些文献就是影响本发明专利性的现有技术。
根据本发明，就式(I)而言，以下含义独立地、共同地或以任何组合或亚组合的方式是优选的：
(i)T1是6-元杂芳基，其是未取代的或如上文或优选如下文所定义的那样被取代；
(ii)T1是吡啶基，其是未取代的或如上文或优选如下文所定义的那样被取代；
(iii)T2是6-元杂芳基，其是未取代的或如上文或优选如下文所定义的那样被取代；
(iv)T2是未取代或取代的吡啶基，其中的取代基如上文或优选如下文所定义；
(v)T2是未取代或取代的杂芳基-吡啶基，其中的取代基如上文或优选如下文所定义；
(vi)T2是未取代或取代的苯基-吡啶基，其中的取代基如上文或优选如下文所定义；
(vii)T3是H；
(viii)T3是C1-C8-烷基；
(ix)T3是OH
(x)T3是NH2；
(xi)X是CH；
(xii)X是N；或
(xiii)T2是未取代或取代的联吡啶或四氢联吡啶，其中的取代基如上文或优选如下文关于4-至14-元杂环基团所定义。
式I化合物可以以游离形式、盐形式或溶剂化物形式存在，还包括两种或多种所述形式的混合物。
含有碱性中心例如氨基或亚氨基或＝N-的式I化合物能够形成酸加成盐，尤其是可药用酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸例如氢卤酸例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如脂肪族一元羧酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸、脂肪族羟基酸例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、葡糖酸、扁桃酸、二元羧酸例如马来酸或琥珀酸、己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸、芳族羧酸例如苯甲酸、对-氯-苯甲酸、烟酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳族羟基酸例如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸，和磺酸例如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、2-羟基-乙磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对-甲苯磺酸的盐。这些盐可从式I化合物通过已知的成盐方法制得。可药用的溶剂化物通常是水合物。
含有酸性基团、例如羧基的式I化合物也能够与碱形成盐，尤其是可药用盐，例如与本领域已知的那些碱形成盐；适当的所述盐包括金属盐、尤其是碱金属或碱土金属盐例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或可药用有机胺或杂环碱例如乙醇胺、苄基胺或吡啶、精氨酸、苄乙胺、苯乍生、二乙醇胺、4-(2-羟基乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇所形成的盐。这些盐可从式I化合物通过已知的成盐方法制得。
同时含有酸性基团例如羧基和碱性基团例如氨基、亚氨基或＝N-基团的式I化合物还可以以两性离子的形式存在。
术语“盐”还包括与一种以上的抗衡离子的混合盐。
优选可药用的盐。
游离形式的式I化合物可按照常规方式转化成盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式得到。式I化合物可从反应混合物回收得到并且按照常规方式纯化。异构体、例如对映体可按照常规方法、例如通过分步结晶或不对称合成从相应的不对称取代的、例如旋光性原料来得到。
本发明的许多化合物含有至少一个不对称碳原子，因此它们以单独的旋光异构形式或其混合物、例如以外消旋混合物的形式存在。在存在其它不对称中心的情况下，本发明还包括单独的旋光异构体及其混合物、例如非对映体混合物。
本发明包括所有这些形式，尤其是纯异构体形式。可将不同的异构体形式通过常规方法分离或拆分，或任何给定的异构体可通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成来得到。由于本发明化合物有意用于药物组合物，因此很容易理解它们均优选以基本上纯的形式、例如至少60％纯度、更适宜至少75％纯度和优选至少85％、特别是至少98％纯度(％是基于重量/重量)来提供。该化合物的不纯制品可用于制备药物组合物中所用的更加纯净的形式；化合物的这些较低纯度的制品应含有至少1％、更适宜至少5％和优选10至59％的本发明化合物。
本发明包括所有可药用的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所代替。适宜包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素例如2H和3H、碳的同位素例如11C、13C和14C、氯的同位素例如36Cl、氟的同位素例如18F、碘的同位素例如123I和125I、氮的同位素例如13N和15N、氧的同位素例如15O、17O和18O以及硫的同位素例如35S。
某些同位素标记的式I化合物、例如引入放射性同位素的化合物可用于药物和/或底物组织的分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)因其易于引入且检测方法简便而尤其可用于该目的。用较重的同位素例如氘(2H)代替可得到某些由较大的代谢稳定性所产生的治疗优点，例如体内半衰期的增加或剂量需求的降低，因此在某些情况下是优选的。用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究来检查底物受体的占据情况。
同位素标记的式I化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例所述的方法用适当的同位素标记的试剂代替先前所用的非标记的试剂来制备。
本发明的可药用溶剂化物包括其中的结晶溶剂是同位素取代的例如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO的那些溶剂化物。
本发明的特别优选的化合物是以下实施例中所述的那些化合物。
本发明还提供了制备游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物的方法。
另一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法，该方法包括：
a)将式II的化合物
其中X、T1和T3如关于式I化合物所定义且Hal是卤素，
在偶联条件下与式III的偶联试剂反应：
T2-B(OR)2 (III)
其中T2如关于式I化合物所定义且R是氢或烷基，例如C1-C8-烷基，或者两个R一起形成亚甲基或亚乙基桥，其可以是未取代的或被C1-C8-烷基取代最多四次，
或者
b)为了制备其中T2是式IVA的基团的式I化合物，
R5R4N-CH2-T2＊- (IVA)
其中R4是氢且R5是C1-C8-烷基，T2＊是如关于式I化合物所定义的未取代的T2，
将式IV的醛化合物，
其中T＊2是如关于式I化合物所定义的未取代的T2，并且其中X、T1和T3如关于式I化合物所定义，
用式V的氨基化合物还原氨化
HNR4R5 (V)
其中R4是氢且R5是C1-C8-烷基，
并且，如果需要的话，将可获得的式I化合物转化成一种不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的游离形式转化成盐，将可获得的式I化合物的盐转化成不同的盐，将可获得的无溶剂形式的式I化合物转化成溶剂化物和/或将可获得的式I化合物的溶剂化物形式转化成无溶剂的形式；其中在各反应和/或转化中，可以使用保护基并且随后通过标准方法除去。
反应优选按照如下描述进行：
对于反应a，优选采用Suzuki-Miyaura或类似的偶联反应条件。
在方法a)下给出的反应优选在Suzuki反应条件下进行，优选在极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、醇例如乙醇和/或乙腈以及任选的水的混合物中，在交叉偶联的催化剂、特别是贵金属催化剂，优选钯催化剂、例如钯(II)复合物例如二氯化二(三苯基膦)-钯(II)(如果Hal是氯，则是优选的)的存在下、在碱例如碳酸钾、氢氧化钠或碳酸钠的存在下、在80℃至160℃的优选温度下进行；或者根据另一个优选的方法，在环醚溶剂例如四氢呋喃和/或一种或多种上面刚刚提到的溶剂中，在交叉偶联的催化剂、特别是贵金属催化剂，优选钯(0)复合物，例如三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)或四(三苯基膦)钯(0)(尤其是如果Hal是碘的话)或作为前体的二亚苄基丙酮钯的存在下，在适宜的配体例如2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基联苯(SPhos)或2-二环己基膦-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯(P1)的存在下以及在碱例如以上提到的碱或磷酸钾的存在下，在80至150℃的优选温度下进行；如果超过反应混合物的沸点或者尤其是如果是通过微波进行加热的话(如在一个优选的实施方案中)，如果需要的话，将反应在密封的容器(例如密封反应器)中进行。需要时，还可加入其它或附加的催化剂，例如(PdCl2(PPh2)·Fe·CH2Cl2)。
b)中的反应优选在复合氢化试剂、尤其是NaBH(OAc)3的存在下、在适宜的溶剂或溶剂混合物例如乙酸和二氯甲烷中，在优选为0至50℃的温度下进行。
保护基团
如果对或需要对起始材料例如任何一种或多种起始材料、中间体和提出物中的一个或多个其他官能团例如羧基、羟基、氨基进行保护以防止其参与或妨碍该反应，则这些保护基团是如在肽化合物合成中通常所用的该类基团，并且也是在头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖类的合成中所用的该类基团。一旦被除去，保护基团是在最终化合物中不再存在的基团，而以取代基形式被保留的基团不是这里所用意义上的保护基团，这里所说的保护基团是在某些中间步骤中被添加和被除去从而得到最终化合物的基团。例如，如果留在式I的化合物中，则叔-丁氧基是一种取代基，而如果其被除去以便得到最终的式I化合物，则其是一种保护基团。羧基(-COOH)可以从酯化的羧基例如C1-C8-烷氧基羰基、例如甲氧基羰基通过水解，例如在酸或优选碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下、在适宜的溶剂例如C1-C8链烷醇例如甲醇、优选在水的存在下，例如在-10至50℃的温度下水解而游离出来。
保护基团可能已经存在于前体中并且应当保护有关官能团对抗不需要的副反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶解分解和类似反应。保护基团的特征在于其本身容易被除去，即，在没有不希望的副反应的情况下被除去并且不存在于终产物中，其通常通过乙酰解、质子分解、溶剂分解、还原、光解被除去，或者也可以通过酶活性，例如在与生理条件类似的条件下将其除去。专家知道，或者可容易地确定上下文所提及的反应适用的保护基团。
在例如标准著作，如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约1973、T.W.Greene，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第三版，Wiley，纽约1999、“肽类(The Peptides)”；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981、“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974、H.-D.Jakubke and H.Jescheit，“Peptide，Proteine”(氨基酸，肽，蛋白(Amino Acids，peptides，proteins))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel1982、和Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物(Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中对用该类保护基团对官能团进行保护、保护基团本身以及其除去反应进行了描述。
例如，可以通过酸解，例如在存在适宜溶剂如二氯甲烷的情况下，在-10至50℃的优选温度下用三氟乙酸处理来除去保护氨基的叔丁氧基羰基。任选的反应和转化
可以根据标准反应操作将式I的化合物转化成一种不同的式I化合物。
例如，在其中T2是通过环碳原子与分子的其余部分连接的带有溴取代基的4-至14-元杂环基团的式I化合物中，该溴可以通过与式VI的化合物在与以上关于方法a)所述的类似偶联条件下偶联转化成未取代或取代的C6-C15-芳基R2或转化成通过碳原子连接的未取代或取代的4-至14-元杂环基团R3，它们均如关于式I化合物所定义，
R23-B(OR)2 (VI)
其中R23是刚刚定义的R2或R3，R如以上关于式III化合物所定义；或者，该溴可以通过与式VII的化合物偶联转化成通过环氮连接的如关于式I化合物所定义的未取代或取代的4-至14-元杂环基团R3，
R3＊-H (VII)
其中R3＊是通过环氮连接的如关于式I化合物所定义的未取代或取代的4-至14-元杂环基团R3，所述偶联优选在催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的存在下、在2-二环己基膦-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯或2-二环己基膦-联苯的存在下在适宜的溶剂例如甲苯或四氢呋喃中，在升高的温度下、例如在回流条件下进行。
在携带羧基形式的取代基R3(例如在T2上)的式I化合物中，所述的羧基可以通过将式I化合物的羧基在酰胺合成的偶联剂的存在下与式VIII的胺化合物反应生成相应的酰胺而转化成基团-C(＝O)-NR4R5，其中R4和R5如关于式I化合物所定义，
HNR4R5 (VIII)
其中R4和R5如关于式I化合物所定义。
反应优选在适宜的溶剂例如乙腈中、在叔胺碱例如三乙胺的存在下、在30℃至反应混合物的回流温度例如约130至150℃的优选温度下进行。作为酰胺合成的偶联剂，任何能够原位活化羧基的试剂或试剂混合物均可以使用，例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBt)；二(2-氧代-3-唑烷基)膦酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N‘，N‘-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)；O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷-1-基磷-六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四-甲基脲六氟磷酸盐、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBt或EDC/HOAt)或HOAt(单独或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺一起)。对于一些其他可能的偶联剂的综述而言，参见例Klauser；Bodansky，Synthesis(1972)，453-463。
在其中一个或多个T1和尤其是T2携带氰基的式I化合物中，所述氰基可以在无机叠氮化物例如碱金属叠氮化物例如叠氮化钠的存在下、在含氮碱盐例如卤化铵例如氯化铵的存在下、在适宜的溶剂例如酰胺例如N，N-二甲基-甲酰胺中，优选在升高的温度例如50至130℃下转化成四唑-5-基。
在其中一个或多个T1和尤其是T2携带三-(C1-C8-烷基)-硅烷基)-乙炔基的式I化合物中，所述基团可以通过例如与四丁基氟化铵(TBAF)在适宜的溶剂例如环醚例如四氢呋喃中，例如在-10至50℃的温度下反应转化成游离的乙炔基。
在其中一个或多个T1和尤其是T2携带溴取代基的式I化合物中，所述溴取代基可以通过与式XVII的化合物反应转化成在3位被基团Rx取代的丙-1-炔基，其中Rx选自羧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-羰基-C1-C8-烷基、羟基、氧代、氰基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷酰基氨基、羧基-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基-羰基-C1-C8-烷基氨基、N-(羧基-C1-C8-烷基)-N-(C1-C8-烷基)-氨基、N-(C1-C8-烷氧基-羰基-C1-C8-烷基)-N-(C1-C8-烷基)-氨基、酰氨基-C1-C8-烷基氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C8-烷基)-酰氨基-C1-C8-烷基氨基、三-(C1-C8-烷基)-硅烷基、卤素、C1-C8-烷氧基、R3、-C(＝O)-R3、-C(＝O)NR4R5、-NH(C＝O)-C1-C8-烷基和-SO2NR4R5(如果需要，将其中的反应性基团进行保护并在反应后脱保护)
Rx-CH2-C≡CCH (XVII)
其中Rx如上所定义。反应优选在适宜的溶剂例如二甲氧基乙烷中、在适宜的碱例如叔胺碱例如三乙胺的存在下、在适宜的催化剂或催化剂混合物例如碘化亚铜(I)和Pd(PPh3)的存在下、优选在升高的温度例如50至130℃的温度下进行。
在其中一个或多个T1和尤其是T2携带C1-C8-烷氧基羰基-C1-C7-烷基部分的式I化合物中，该基团可以通过用适宜的复合氢化物例如氢化锂铝在适宜的溶剂例如环醚例如四氢呋喃中，例如在-10至50℃的温度下还原转化成相应的羟基-C2-C8-烷基部分。
其它转化反应可与脱保护反应类似。
在“如果需要”而进行的任选的处理步骤中，不应参与反应的起始化合物的官能团可以以未保护的形式存在或者可以被保护，例如被一个或多个上文“保护基团”下提及的保护基团所保护。然后，根据其中所述的方法之一将这些保护基团全部或部分除去。
具有成盐基团的式I化合物的盐可以用本身已知的方式制备。因此，可以通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理来获得式I化合物的酸加成盐。可以用碱或适宜的阳离子交换试剂来获得与碱的盐。
盐通常可被转化成游离化合物，例如通过用适宜的碱性化合物处理，例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物处理，典型地用碳酸钾或氢氧化钠处理，或通过用适宜的酸性化合物例如氢卤酸如HCl或HBr处理来进行转化。
可以根据标准操作对产物和副产物的结构异构体混合物进行分离，例如通过分配、色谱法、选择性结晶等来进行分离。
可以用本身已知的方式，通过适宜的分离方法来将立体异构混合物，例如非对映异构体的混合物分离成其相应的异构体。例如可以凭借分级结晶、色谱法、溶剂分配以及类似操作来将非对映异构混合物分离成其单个的非对映异构体。这种分离可以在起始化合物水平下进行，或者可以在式I化合物本身的水平下进行。可以通过形成非对映异构的盐来对对映异构体进行分离，例如可以通过与对映异构体纯的手性酸形成盐或通过使用具有手性配体的色谱底物的色谱法例如HPLC来进行分离。
因此，本发明也包括异构体纯形式的式I化合物或其盐和/或溶剂化物以及其用途等。
要强调的是，也可在适宜的中间体水平进行与本节中所述的转化反应类似的反应(因此可用于制备相应的起始材料)。
尤其优选的(在下述起始材料的制备中也是)是如实施例中所述的反应条件和反应物，或类似条件和反应。
起始材料：
式II至VIII的起始材料以及本文例如下文中提到的其它起始材料、中间体或提出物可以按照本领域已知的方法或与其类似的方法制备(其原料是本领域已知的和/或可购买到的)，或者按照实施例中所述的方法或与其类似的方法制备。新的起始材料及其制备方法也是本发明的实施方案。在一个优选的实施方案中，所用的原料以及所选择的反应能够生成优选的化合物。
本发明还涉及本文所公开的新的起始材料和中间体，以及它们的盐和/或溶剂化物。
例如，其中X是N并且其它符号如关于式II化合物所定义的式II的起始材料可以从其中存在氯而不是碘作为Hal的式II的前体化合物通过在酸、尤其是氢卤酸的存在下、在适宜的溶剂例如二恶烷和/或乙腈中、在升高的温度例如100至180℃下与碱金属碘化物例如碘化钠反应来制备。
其中Hal是氯、X是N并且其它部分如关于式II化合物所定义的式II化合物可以通过将式IX的羟基化合物与无机酰氯、优选POCl3、优选在不存在溶剂的条件下并且优选在50至120℃的温度下反应来制备
其中T1和T3如关于式I化合物所定义。
类似地，使用其它无机酰卤，可以获得其中Hal是除氯之外的其它卤素的其它式II化合物。
式IX的化合物优选通过将式X的羧基脒化合物
T1-C(＝NH)-NH2 (X)
其中T1如关于式I化合物所定义，与2-氰基-4，4-二乙氧基-丁酸乙酯反应来制备，例如，在强碱例如碱金属甲醇化物例如甲醇钠(NaOCH3)的存在下，将式II化合物溶解在适宜的溶剂例如醇例如乙醇中后，首先在10至50℃的温度下反应，然后加入2-氰基-4，4-二乙氧基-丁酸乙酯并在40至90℃的优选温度下反应。
式X的羧基脒可以从例如式XI的甲亚胺酸化合物通过与铵盐，例如氯化铵在适宜的溶剂或溶剂混合物例如醇例如乙醇和/或水的存在下、优选在升高的温度例如50至90℃下反应来制备
T1-C(＝NH)-O-Alk (XI)
其中T1如关于式I化合物所定义且Alk是烷基，例如C1-C8-烷基。
式XI的甲亚胺酸酯可以通过将式XII的氰基化合物与醇Alk-OH(其中Alk如关于式XII化合物所定义)的相应的醇盐反应来制备，
T1-CN (XII)
其中T1如关于式I化合物所定义，例如与碱金属醇盐如甲醇钠在相应的醇例如甲醇中，优选在0至50℃的温度下反应。
其中X是CH的式II的起始材料可以优选地通过将式XIII的化合物
其中T3如关于式I化合物所定义，Hal和Hal＊是两种不同的卤素取代基，尤其是Hal是氯而Hal＊是溴，与式XIV的锡酸盐化合物在催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)的存在下、在适宜的溶剂例如乙腈中、优选在升高的温度例如150至170℃下反应来制备，
T1-Sn(Alk)3 (XIV)
其中T1如关于式I化合物所定义且Alk是烷基、尤其是C1-C8-烷基，例如正丁基。
式XIII的化合物可以例如通过将式XV的化合物与酰基卤、尤其是苯甲酰卤(其中的卤素成分对应于Hal＊，例如溴)反应来制备，
其中T3如关于式I化合物所定义且Hal是卤素、尤其是氯，反应在适宜的溶剂例如四氢呋喃和六甲基二硅氮烷中、在优选为0至50℃的温度下进行。
式XV的化合物可以例如通过将式XVI的吡咯并吡啶化合物氧化来制备
其中Hal和T3如关于式XV化合物所定义，例如将其与有机过氧化物例如间氯过苯甲酸在适宜的溶剂例如氯仿中、在-25至20℃的温度下反应。
式III、IV、V、XII、XIV和XVI的起始材料以及其它起始材料可以按照本领域已知的方法制得、是可购买到的，或者优选可通过实施例中所述的方法或与其类似的方法使用适宜的起始材料和相应的反应条件来制备。
本发明的物质(本文中关于式I化合物、其盐或其溶剂化物所用的另一种表述)是激活素样激酶(“ALK”)-5抑制剂。这些化合物中至少有许多也是ALK-4抑制剂。
TGF-β1是包括TGF-β、激活素、抑制素、骨形态发生蛋白和苗勒(Mullerian)抑制物质在内的细胞因子家族的原型成员，这些细胞因子通过单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族进行信号传导。这些受体可以分成两类：I型或激活素样激酶(ALK)受体和II型受体。ALK受体与II型受体的区别在于：ALK受体(a)缺乏富含丝氨酸/苏氨酸的胞内尾区，(b)具有在I型受体之间非常同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，和(c)共享共同的称为GS结构域的序列基元，该GS结构域由富含甘氨酸和丝氨酸残基的区域所组成。GS结构域位于细胞内激酶结构域的氨基末端，它对于由II型受体激活而言是关键的。一些研究已经表明TGF-β信号传导既需要ALK也需要II型受体。特别地，在TGF-β的存在下，II型受体使TGF-β的I型受体ALK5的GS结构域磷酸化。ALK5接下来又使在两个羧基末端丝氨酸处的胞质蛋白smad2和smad3磷酸化。磷酸化的smad蛋白易位到核中并激活促使产生细胞外基质的基因。因此，本发明的优选的化合物选择性地抑制I型受体。
激活素以类似于TGF-β的方式转导信号。激活素与丝氨酸/苏氨酸激酶激活素II型受体(ActRIIB)结合，激活的II型受体使ALK4的GS区域中的丝氨酸/苏氨酸残基超磷酸化。激活的ALK4从而使Smad2和Smad3磷酸化。随后形成含有Smad4的异Smad复合物，导致激活素诱导的基因转录的调节。
TGF-β1轴的激活和细胞外基质的扩张是慢性肾疾病和血管疾病发生和进展的早期和持续性的引发因素。Border W.A.等人，N.Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。此外，TGF-β1还通过由TGF-β1受体ALK5引起的Smad3磷酸化的作用而在纤维结合素和纤溶酶原激活物抑制剂-1(硬化沉积物的组分)的形成中起作用。Zhang Y.等人，Nature，1998；394(6696)，909-13；Usui T.等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，1998；39(11)，1981-9。
肾和心血管系统中的进行性纤维化是患病和死亡的主要原因并且是医疗花费的重要原因。TGF-β1已被证实参与了多种肾脏纤维化病症。BorderW.A.等人，N.Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。TGF-β1在急性和慢性肾小球肾炎(Yoshioka K.等人，Lab.Invest.，1993；68(2)，154-63)、糖尿病性肾病(Yamamoto，T.等人，1993，PNAS 90，1814-1818)、同种异体移植物排斥、HIV肾病和血管紧张素引起的肾病(Border W.A.等人，N.Engl.5 J.Med.，1994；331(19)，1286-92)中升高。在这些疾病中，TGF-β1表达的水平与细胞外基质的产生一致。三条证据表明TGF-β1和基质产生之间具有因果关系。首先，外源性TGF-β1可以在体外引起正常的肾小球、肾小球膜细胞和非肾细胞产生细胞外基质蛋白和抑制蛋白酶活性。其次，抗TGF-β1的中和抗体可以阻止肾炎大鼠的细胞外基质聚积。第三，TGF-β1转基因小鼠或TGF-β1基因向正常大鼠肾脏中的体内转染导致肾小球硬化症迅速发展。Kopp J.B.等人，Lab.Invest.，1996；74(6)，9911003。因此，表明抑制TGF-β1活性可作为慢性肾疾病的治疗介入。
TGF-β1及其受体在受损的血管中增加并且在气囊血管成形术后的新内膜形成中有显示(Saltis J.，等人，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.，1996；23(3)，193-200)。此外，TGF-β1还是平滑肌细胞(″SMC″)体外迁移的有效刺激物，动脉壁中SMC的迁移是动脉粥样硬化和再狭窄发病的起作用因素。而且，在针对总胆固醇的内皮细胞产物的多变量分析中，TGF-β受体ALK5与总胆固醇相关(P＜0.001)(Blann A.D.等人，Atherosclerosis，1996；120(1-2)，221-6)。
此外，来自人粥样硬化病变的SMC所具有的ALK5/TGF-βII型受体比例增加。因为TGF-β1在纤维增殖性血管性损伤中被过表达，所以受体-I变体细胞将被允许以缓慢的但失控的方式生长，同时超量产生细胞外基质组分(McCaffrey T.A.等人，Jr.，J.Clin.；Invest.，1995；96(6)，2667-75)。TGF-β1在其中发生活性基质合成的粥样硬化病变中被免疫定位到非泡沫状巨噬细胞中，这表明非泡沫状巨噬细胞可以通过TGF-β-依赖性机制在动脉粥样硬化重塑中参与调节基质基因表达。因此，还表明抑制TGF-β1对ALK5的作用可用于治疗动脉粥样硬化和再狭窄。
肝纤维化是响应于被许多物质如乙型和丙型肝炎病毒、酒精或药物以及自身免疫性疾病引发的慢性肝损伤的失衡伤口愈合响应的结果。最终，肝纤维化可导致威胁生命的肝硬变和肝癌(参见“Gressner等人(2006)J.Cell.Mol.Med.2006，10(1)：76-99”的综述文章)。
已知有一些细胞信号传导途径在慢性肝损伤中被改变。
充分证明TGFβ信号传导、其受体和相关的Smad信号传导蛋白存在于参与纤维形成的细胞型中。已经发现TGFβ的循环水平在包括肝纤维化在内的多种纤维化疾病动物模型中升高。具有TGFβ1过表达的转基因小鼠在包括肝、肾、肺和心脏在内的多个器官中发展出纤维化。显然，升高的TGFβ信号传导参与包括肝纤维化在内的所有类型的纤维化疾病。该观点已经在使用TGFβ抑制剂的一些研究中在纤维化模型中被进一步证实。TGFβ通过与两种ser/thr激酶受体TGFβRII和ALK5结合而介导其信号。表达显性负调控的TGFβRII在二甲基亚硝胺引起的肝纤维化的大鼠模型中显示出有利的作用(参见：Qi等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96：2345-9和Nakamura等人(2000)Hepatology 32：247-55)。使用反义方法抑制TGFβ表达也减少了由胆道结扎引起的肝纤维化(参见：Arias等人(2003)BMCGastroenterol.3：29)。近来，当治疗性地给予大鼠时，ALK5的小分子抑制剂GW6604在治疗二甲基亚硝胺引起的肝纤维化中具有显著的作用。相当显著的是，GW6604防止了40％的死亡率并且抑制了60％的细胞外基质沉积(纤维化的关键度量)。重要的是，在用GW6604进行的3周治疗的过程中没有发现明显的副作用(参见：De Gouville等人(2005)Br.J.Pharmacol.145：166-77)。联系起来看，这些研究表明抑制TGFβ信号传导可以是对肝纤维化疾病的有效治疗。
还表明TGF-β1可用于创伤修复。已经在多种模型中使用了TGF-β1的中和抗体来说明TGF-β1信号传导的抑制通过在愈合过程中限制过多的瘢痕形成而有益于损伤后的功能恢复。例如，在大鼠中，TGF-β1和TGF-β2的中和抗体通过减少单核细胞和巨噬细胞的数量以及减少皮肤纤维结合素和胶原沉积而减少了瘢痕形成并改善了新真皮的细胞结构(Shah M.，J.Cell.Sci.，1995，108，985-1002)。而且，TGF-β抗体还可改善兔角膜创伤的愈合(Moller-Pedersen T.，Curr.Eye Res.，1998，17，736-747)和加速大鼠胃溃疡的伤口愈合(Ernst H.，Gut，1996，39，172-175)。这些数据有力地表明限制TGF-β的活性将有益于多种组织，并表明具有TGF-β长期升高的任何疾病将通过抑制Smad2和Smad3信号传导途径而受益。
TGF-β还参与腹膜粘连(Sand G.M.等人，Wound Repair Regeneration，1999年11-12月，7(6)，504-510)。因此，ALK5的抑制剂将有益于阻止手术操作后腹膜和皮下纤维化粘连。
TGF-β还参与皮肤的光老化(参见：Fisher GJ.Kang SW.Varani J.Bata-Csorgo Z.Wan YS.Data S.Voorhees J J.，“光老化和实足皮肤老化的机制”(Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing)，Archives of Dermatology，138(11)：1462-1470，2002年11月和Schwartz E.Sapadin AN.Kligman LH.“在通过25外用维甲酸的裸鼠皮肤调节中紫外B照射增加细胞因子和整联蛋白的稳态mRNA水平”(UItraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by 25 topical tretinoin)，Archives of Dermatological Research，290(3)：137-144，1998年3月)。
TGF-β信号传导还参与肺病症，特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生(参见：Morrell NW，Yang X，Upton PD，Jourdan KB，Morgan N，Sheares KK，Trembath RC.，“来自原发性肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞对转化生长因子-β(1)和骨形态发生蛋白的改变的生长应答”(Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1)and bone morphogenetic proteins)，Circulation.2001年8月14日；104(7)：790-5。Bhatt N，Baran CP，Allen J，Magro C，Marsh CB.，有前景的治疗肺纤维化的药理学创新(Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis)，Curr Opin Pharmacol.2006年4月28日)。
TGF-β1水平在肺动脉高压的动物模型中增加(Mata-Greenwood E，Meyrick B，Steinhorn RH，Fineman JR，Black SM，“具有肺血流增加的肺动脉高压的羔羊中TGF-β1表达的变化”(Alterations in TGF-beta1expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension)，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2003年7月；285(1)：L209-21)。其它研究已经表明，肺内皮细胞衍生的TGF-β1可以刺激肺血管平滑肌细胞的生长，这可以成为在患有肺动脉高压的个体的肺血管系统中观察到的肌化增强的基础(Sakao S，Taraseviciene-Stewart L，Wood K，Cool CD，Norbert VF，“肺微血管内皮细胞的细胞凋亡刺激血管平滑肌细胞生长”(Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth)，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2006年4月14日)。因此，表明抑制TGF-β1对ALK5的作用可作为肺动脉高压的治疗介入。
此外，失调的TGF-β信号传导还参与了特发性肺纤维化的发生。ALK5的激活可引起Smad3激活以及在纤维化过程中有牵连的基因如纤溶酶原激活物抑制剂-1、原胶原3A1和结缔组织生长因子的表达的下游调节。已经证明了TGF-β1及其下游促纤维化介质的水平在取自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中(Hiwatari N，Shimura S，Yamauchi K，Nara M，Hida W，Shirato K，“来自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液的原胶原-III-肽和转化生长因子-β水平升高的重要性”(Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients)，Tohoku J.Exp.Med.1997年2月；181(2)：285-95)和在特发性肺纤维化的动物模型中(Westergren-Thorsson G，Hernnas J，Sarnstrand B，Oldberg A，Heinegard D，Malmstrom A，“在大鼠中发展博来霉素诱导的肺纤维化中的小蛋白聚糖、胶原和转化生长因子-β1的改变的表达”(Altered expression of small proteoglycans，collagen，and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats)，J.Clin.Invest.1993年8月；92(2)：632-7)被向上调节。
使用腺病毒载体介导的基因转移使鼠肺中活性TGF-β1瞬时过表达在野生型小鼠中导致了进行性肺纤维化，而在Smad3敲除小鼠的肺中直至TGF-β1攻击后28天没有观察到纤维化(Khalil N，Parekh TV，O′Connor RN，Gold LI，“通过博来霉素诱导的肺损伤中的肺细的转化生长因子βI型和II型受体的差异表达：与修复和纤维化的相关性”(Differential expressionof transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury：correlation with repair and fibrosis，Exp.Lung.Res.2002年4-5月；28(3)：233-50)。因此，还表明抑制ALK5的TGF-β1激活可用于肺纤维化。
TGF-β1还可参与肿瘤并且因此本发明的物质可用于治疗癌症，包括前列腺癌、乳癌、胃癌、血管发生、转移、肿瘤，例如用于进行性肿瘤的治疗和/或预防。
激活素信号传导和激活素的过表达与涉及如下的病理性紊乱相关：细胞外基质聚积和纤维化(例如，Matsuse，T.等人，Am.J.Respir Cell Mol.Biol.13：17-24(1995)；Inoue，S.等人，Biochem.Biophys.Res.Comn.205：441-448(1994)；Matsuse，T.等人，Am.J.Pathol.148：707-713(1996)；De Bleser等人，Hepatology 26：905-912(1997)；Pawlowski，J.E.，等人，J.Clin.Invest.100：639-648(1997)；Sugiyama，M.等人，Gastroenterology 114：550-558(1998)；Munz，B.等人，EMBO J.18：5205-5215(1999))、炎症应答(例如，Rosendahl，A.等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.25：60-68(2001)、恶病质或消耗(Matzuk7M.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：8817-8821(1994)；Coerver，K.A.等人，Mol.Endocrinol.10：531 543(1996)；Cipriano，S.C.等人，Endocrinology 141：2319-2327(2000))、中枢神经系统疾病或病理性应答(例如，Logan，A.等人，Eur.J.Neurosci.11：2367-2374(1999)；Logan，A.等人，Exp.Neurol.159：504-510(1999)；Masliah，E.等人，Neurochem.Int.39：393-400(2001)；De Groot，C.J.A.等人，J.Neuropathol.Exp.Neural.58：174-187(1999)；John，G.R.等人，Nat.Med.8：1115-1121(2002))和高血压(例如，Dahly，A.J.等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr Comp.Physiol.283：R757-767(2002))。研究已经表明TGF-β和激活素可以协同地起作用来引起细胞外基质产生(例如Sugiyama，M.等人，Gastroerterology 114；550-558(1998))。
因此，由此得出结论，通过本发明的化合物抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化可以用于治疗和预防涉及这些信号传导途径的病症。
激活素信号传导还参与肺病症，特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生。例如，激活素A在来自间质性肺纤维化患者的肺样品中的表达证明激活素A在化生性上皮、增生性平滑肌细胞、脱屑的细胞和肺泡巨噬细胞上有强表达。来自原发性或继发性肺动脉高压患者的肺动脉表明在平滑肌细胞上有大量的免疫反应性激活素A。这些发现表明，这种生长因子激活素A在与间质性肺纤维化和肺动脉高压有关的肺组织重塑的发病机理中具有潜在的作用(Matsuse T，Ikegami A，Ohga E，Hosoi T，Oka T，Kida K，Fukayama M，Inoue S，Nagase T，Ouchi Y，Fukuchi Y，“免疫反应性激活素A在与间质性肺纤维化有关的重塑损伤中的表达”(Expression ofimmunoreactive activin A protein in remodeling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis)，Am.J.Pathol.1996年3月；148(3)：707-13)。成纤维细胞和相关结缔组织的增加是肺纤维化和肺动脉高压的特征。已经证明了激活素A可调节人肺成纤维细胞(HFL1)活性，特别是在增殖及其分化为肌成纤维细胞方面，因此激活素A对肺成纤维细胞的增殖及其分化为肌成纤维细胞具有潜在的作用，它可以促使在肺纤维化和肺动脉高压中观察到的结构重塑(Ohga E，Matsuse T，Teramoto S，Katayama H，Nagase T，Fukuchi Y，Ouchi Y，“激活素A对人肺成纤维细胞的增殖和分化的作用”(Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts)，Biochem.Biophys.Res.Commun.1996年11月12；228(2)：391-6)。在大鼠中由博来霉素攻击介导的肺纤维化的引起可使肺中浸润的巨噬细胞中的激活素A的表达被向上调节，并且在聚积于纤维化区域中的成纤维细胞中被检测到。将促滤泡素抑制素(激活素信号传导的拮抗剂)施用于博来霉素治疗的大鼠显著减少了支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞和嗜中性粒细胞的数量并降低了蛋白质含量。促滤泡素抑制素显著减少了浸润细胞的数量、改善了肺结构的破坏并减弱了肺纤维化(Aoki F，Kurabayashi M，Hasegawa Y，Kojima I，“促滤泡素抑制素减弱博来霉素诱导的肺纤维化”(Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin)，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2005Sep 15；172(6)：713-20)。
因此，可以合理地预期通过ALK4抑制来抑制激活素信号传导还可以有益于治疗肺纤维化和肺动脉高压。
近来已经证明，减少通过其效应物Smad3进行的TGF-β信号传导可提高骨基质的机械性能和矿物浓度以及骨量，使骨能够更好地抵抗折断。这些结果表明TGF-β信号传导的减少可以被认为是治疗骨病症的治疗靶标。(Balooch G等人.Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2005年12月27；102(52)：18813-8)。因此，还表明抑制ALK5的TGF-β1激活可用于增加骨的矿物密度强度和含量并且可以用于治疗多种情况，包括例如骨质减少、骨质疏松症、骨折和其中低骨矿物密度是疾病特征的其它病症。
考虑到它们对ALK-5和/或ALK-4受体的抑制，本发明的物质可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的情况。本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
因此，根据另外的方面，本发明提供了本发明的物质(本文中关于式I化合物、其盐或其溶剂化物所用的另一种表述)用于治疗或预防受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或情况的用途及其在制备用于治疗或预防受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或情况的药物中的用途，以及用于治疗所述疾病或情况的所述物质。
受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或情况包括肾小球肾炎、糖尿病性肾病、狼疮性肾炎、高血压引起的肾病、肾间质性纤维化、由药物接触的并发症引起的肾纤维化、与HIV有关的肾病、移植肾病、由所有病因引起的肝纤维化、可由感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆系紊乱、肺纤维化、肺动脉高压、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、由传染物或毒性物引起的肺部疾病、梗塞后心纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增殖性玻璃体视网膜病变、在由创伤或外科伤口引起的伤口愈合过程中发生的真皮中过多或肥厚性瘢痕或者瘢痕瘤形成、腹膜和皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、关节炎、溃疡、神经系统功能受损、男性勃起机能障碍、阿尔茨海默病、雷诺综合征、纤维化癌、肿瘤转移生长、辐射诱发的纤维化、血栓形成以及与钙耗竭或吸收增加有关的或者其中希望刺激骨形成和骨中钙固定的骨情况如骨质减少和骨质疏松症。
受ALK-5抑制介导的疾病或情况特别包括慢性肾疾病、急性肾疾病、伤口愈合、关节炎、骨质疏松症、肾疾病、充血性心力衰竭、炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、溃疡(包括糖尿病性溃疡、慢性溃疡、胃溃疡和十二指肠溃疡)、眼病症、角膜创伤、糖尿病性肾病、神经系统功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、其中纤维化是主要组成的任意疾病，包括但不限于肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化，例如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精诱发的肝炎、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘢痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性病症、皮肤瘢痕形成和光老化。
本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘。哮喘的治疗还应当理解为包含对例如小于四或五岁、显示喘鸣症状并被诊断为或可诊断为“喘鸣婴幼儿”的个体的治疗，这是一种受到较多医学关注的已确定的患者类别，现在通常被定义为初期或早期哮喘患者。(为方便起见，此特定的哮喘情况被称为“喘鸣婴幼儿综合征”。)
在哮喘治疗中的预防效果由以下效果来证明：症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重度减少或降低，肺功能改善，或者气道高反应性改善。其还可通过对其它对症治疗的需求减少来进一步被证明，所谓对症治疗即当症状发作发生时，用于或意欲用于对其进行限制或中止的治疗，例如抗炎性(例如皮质类固醇)或支气管扩张性治疗。哮喘的预防益处对易于“晨间发作(morning dipping)”的患者尤其明显。“晨间发作”是公认的哮喘症状，常见于很大百分比的哮喘，并且以例如在凌晨约4-6点间(即在与任何以前所给予的对症哮喘治疗通常间隔很长时间的时间内)哮喘发作为特征。
适用于本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病和情况包括成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)(包括与之相关的慢性支气管炎或呼吸困难)、肺气肿，以及因其它药物治疗，尤其是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或病因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病还包括任何类型或病因的尘肺病(一种炎性、通常是职业性的肺病，无论是慢性或还是急性，常伴有气道阻塞，由反复吸入灰尘引起)，包括例如肺矾土沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉屑沉着病。
优选受ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或情况是肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化、肌肉疾病、癌症或或骨质疏松症。
根据本发明所治疗的肺动脉高压包括：原发性肺动脉高压(PPH)；继发性肺动脉高压(SPH)；家族性PPH；散发性PPH；前毛细血管肺动脉高压；肺动脉高血压(PAH)；肺动脉血压过高；特发性肺动脉高压；血栓性肺动脉病(TPA)；致丛性肺动脉病；功能性I至IV级肺动脉高压；以及伴有如下状况的、与如下状况相关的或继发于如下状况的肺动脉高压：左心室功能紊乱、二尖瓣瓣膜病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、异常肺静脉引流、肺静脉闭塞性疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如芬氟拉明、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足病症、长期暴露于高海拔、新生儿肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其它凝血病症、慢性血栓栓塞、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细血管血管瘤病。
根据本发明所治疗的肺动脉高压最特别是伴有呼吸系统病症和/或低氧血的肺动脉高压，所述的呼吸系统病症和/或低氧血包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足病症、长期暴露于高海拔、新生儿肺病和肺泡毛细血管发育不良，但尤其是慢性阻塞性肺病。
肺纤维化特别包括特发性肺纤维化。
本发明的化合物还可以用于治疗肌肉疾病，包括肌肉萎缩(例如废用)、肌营养不良(例如迪谢纳肌营养不良、贝克肌营养不良、肢带型肌营养不良、面-肩-肱型肌营养不良)、骨骼肌减少症和恶病质。
肌肉疾病，例如肌肉萎缩和营养不良的治疗是很大程度上未被满足的医学需要。只有很少的化合物被批准用于各种肌肉紊乱，主要用于癌症引起的和HIV肌肉萎缩或恶病质范围，还有一些药物在药品核准标示外(off-label)用于这些适应症。此外，这些药物中的大部分仅解决重量减轻而不特定地影响肌肉的生长和功能。因此，需要有效的治疗方法来治疗伴有与恶病质(例如在癌症、HIV和COPD中)、废用性萎缩、骨骼肌减少症和营养不良有关的肌肉疾病的功能缺损。
肌抑制素(myostatin)(转化生长因子β(TGFβ)家族的成员)是骨骼肌量的关键的负调节物。在双肌牛和具有骨骼肌肥厚的人体中检测到在肌抑制素基因中发生了不同突变(McPherron等人(1997)Nature 387：83-90；Schuelke等人(2004)N.Engl.J.Med.350：2682-2688)。在多项体内和体外研究中证实了肌抑制素对骨骼肌生长和紊乱的重要作用。例如，小鼠中肌抑制素的肌肉特异性过表达可引起肌肉量损失(Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285：876-888)，而没有肌抑制素的小鼠的骨骼肌量增加并且体脂肪减少(Lin等人(2002)Biochem.Biophys.Res.Comm.291：701-706)。因此，全身施用肌抑制素可引起恶病质(Zimmers等人(2002)Science296：1486-1488)，而抑制肌抑制素，例如通过肌抑制素中和抗体JA16抑制肌抑制素可增加野生型和营养不良mdx小鼠的肌肉量和强度(Bogdanovich等人(2002)Nature 420：418-421.2002；Wagner等人(2002)Ann.Neurol.52：832-836；Wolfman等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.100(26)：15842-15846)。此外，还已经在实验和临床肌肉萎缩中，例如在患有人免疫缺陷病毒(HIV)、癌症或肝硬变的患者中以及在老年和处于糖皮质激素治疗下的骨骼肌减少症中观察到了肌抑制素水平升高(Ma等人(2003)Am.J.Physiol.Endocrinol. Metab.285：E363-371；Gonzales-Cadavid等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.95：14938-14943；还参见：Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285：876-888和Jespersen等人(2006)Scand.J.Med.Sci.Sports.16：74-82)。这些发现表明肌抑制素抑制剂作为对肌萎缩和营养不良的治疗具有高潜能。
肌抑制素的作用方式仍然在研究中。相对充分认可的是，肌抑制素通过Smad2/3进行信号传导(Lee S.J.(2004)Ann.Rev.Dev.Biol.20：61-86)。而且，已经表明成熟的肌抑制素通过脂肪细胞中的激活素IIb型和激活素受体样激酶(ALK)受体而起作用(Rebbarpragada等人(2003)Mol.Cell.Biol.23：7230-7242)。但是，没有描述骨骼肌细胞中的各发现。据信肌抑制素通过ALK信号传导而抑制分化和引起萎缩。而且，ALK信号传导的抑制可促进skMC分化和引起skMC肥厚。
骨质疏松症是以低骨量和骨组织微结构劣化、随后骨脆性和骨折危险性增加为特征的全身性骨骼紊乱。骨质疏松综合征是多面性的，包括原发性病症如绝经后或与年龄有关的骨质疏松症以及伴随疾病状态或给药出现的继发性情况。骨基质的机械性能和组成以及骨量和结构是骨抵抗折断能力的关键性决定因素。
因此，在另外的方面，本发明包括用作药物的本发明的物质。
在另一方面，本发明包括预防或治疗与钙耗竭或吸收增加有关的或者其中希望刺激骨形成和骨中钙固定的骨情况的方法，其中将尤其是药学有效量的本发明的物质或其药学上可接受的和可裂解的酯或酸加成盐施用于需要该治疗的患者。
在另一方面，本发明包括预防或治疗与钙耗竭或吸收增加有关的或者其中希望刺激骨形成和骨中钙固定的骨情况的药物组合物，其包含与可药用赋形剂、稀释剂或载体混合的本发明的物质或其药学上可接受的和可裂解的酯或酸加成盐。
在另一方面，本发明包括本发明的物质在制备用于治疗或预防骨情况的药物中的用途。
ALK5的激酶活性可通过测定掺入到通用底物酪蛋白中的放射标记的磷酸根[33P]来评价。将人ALK5的激酶结构域(氨基酸200-503)与N-末端组氨酸标记物融合。ALK5的激酶活性通过在氨基酸204的点突变(苏氨酸改变为天冬氨酸，ALK5T204D)成为组成性活性，激酶构建体被基因工程化以从昆虫细胞中的杆状病毒表达构建体中被表达。将纯化的重组表达的组氨酸标记的ALK5T204D蛋白以5.4mg/ml溶解在50mM Tris-HClpH8.0、150mM NaCl、5mM DTT中。在使用当天用测定缓冲液(测定缓冲液：20mM Tris-HCl pH7.4、10mM MgCl2、2mM MnCl2)将ALK5T204D溶解至2.5μg/ml。
将受试化合物和参考化合物溶解在不含DTT而含5％(v/v)DMSO的测定缓冲液中。将受试和参考化合物的储备液用含DTT(1.25mM)且含有4.5％(v/v)DMSO的测定缓冲液稀释。将10μl受试或参考化合物加入到96孔U形底板的适当的孔中。通过在没有ALK5激酶抑制剂参考化合物的存在下测定ALK5T204D活性来测定总酶活性。通过在ALK5激酶抑制剂参考化合物的存在下测定ALK5T204D的活性来测定非特异性结合(NSB)。每孔加入10μl脱磷酸化的酪蛋白储备液(将脱磷酸化的酪蛋白以20mg/ml溶解在ddH2O中)(200μg/孔最终测定浓度)。每孔加入20μl ALK5 T204D(2.5μg/ml溶液)(50ng/孔最终测定浓度)。将板于室温孵育10分钟。
将10μl ATP混合物加入到孔中以引发反应(0.66nM[33P]ATP/1μM未标记的ATP/孔最终测定浓度)。该ATP混合物如下制备：将未标记的ATP(3mM)溶解在ddH2O中，将pH调至7.4。[33P]ATP的储备浓度为10μCi/μl。将适当体积的[33P]ATP加入到未标记的ATP溶液中以使每孔的最终测定浓度为0.1μCi。加入ATP混合物后，将板于室温孵育50分钟。加入50μL终止缓冲液(20mM Tris-HCl pH7.4、10mM EDTA)使激酶反应终止。
将75μl/孔从反应板中转移到Multiscreen-IP板中(通过每孔加入50μL70％(v/v)乙醇并于室温孵育5分钟来准备MultiScreen-IP板)。通过MultiScreen HTS真空歧管部件(密理博公司(Millipore)，目录号：MSVMHT500)进行抽吸而移去乙醇。通过加入200μl ddH2O/孔将板洗涤2次。将MultiScreen-IP板于室温孵育30分钟以使酪蛋白与板结合。通过加入200μl 100mM磷酸溶液/孔将MultiScreen-IP板洗涤3次，从MultiScreen-IP板的背部将衬垫小心取出，将板在干燥箱中干燥30分钟。将MultiScreen-IP板进行背部密封，加入50μL MicroscintTM20，然后将板进行顶部密封，在TopCountTM板读数器上使用33P闪烁方案对放射标记的酪蛋白进行检测和定量。
在该试验中，本发明的化合物抑制ALK-5的IC50在1至10,000nM的范围内，优选2至2000nM。
利用上述试验系统，可以测得在实施例中给出的IC50实验数据。
本发明的物质还可用作与其它药物物质如抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺药物物质、减充血药物物质或镇咳药物物质组合使用的共用治疗物质，例如特别是在治疗阻塞性或炎性气道疾病、例如上文提到的那些疾病中，例如作为这类药物的治疗活性的增强剂或者作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的物质可以与一种或多种其它药物物质混合在固定的药物组合物中，或者它可以单独、在其它药物物质之前、与之同时或在其它药物物质之后施用。
这类抗炎药包括：类固醇，特别是糖皮质激素，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松或者在WO 02/88167、WO02/12266、WO 02/100879或WO 02/00679[Novartis](尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中描述的类固醇；非甾体糖皮质激素受体激动剂，例如在DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935、WO 04/26248和WO 05/05452中描述的那些；LTB4拮抗剂，例如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247和SC-53228，以及在US 5451700和WO 04/108720中描述的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；多巴胺受体激动剂，如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基-乙氧基)-丙基]-磺酰基]乙基]氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐是-阿斯利康(AstraZeneca)公司)；PDE4抑制剂，如西洛司特(葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司)、罗氟司特(百克顿(Byk Gulden)公司)、V-11294A(纳普(Napp)公司)、BAY19-8004(拜耳(Bayer)公司)、SCH-351591(先灵葆雅(Schering-Plough)公司)、阿罗茶碱(艾美罗医用药物有限公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴维(Parke-Davis)公司)、AWD-12-281(爱斯达药厂(Asta Medica))、CDC-801(赛基(Celgene)公司)、SelCID(TM)CC-10004(赛基(Celgene)公司)、VM554/UM565(维纳利斯(Vernalis)公司)、T-440(田边制药株式会社(Tanabe))、KW-4490(协和发酵工业株式会社(Kyowa Hakko Kogyo))和GRC 3886(Oglemilast，格兰美(Glenmark)公司)、WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04/005258(默克公司(Merck))、WO 04018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05012252、WO 05012253、WO05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749和WO 05/090345以及WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些。A2a激动剂，例如在EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO04/046083中描述的那些；以及A2b拮抗剂，例如在WO 02/42298和WO03/42214中描述的那些。
所述支气管扩张药包括β-2肾上腺素受体激动剂。适宜的β-2肾上腺素受体激动剂包括：阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)、GSK159797及其可药用盐，以及WO 00/75114(该文件引入本文作为参考)的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，优选其实施例的化合物，尤其是下式化合物及其可药用盐，
以及WO 04/16601的式I或WO 04/087142的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)。更多适宜的β-2-肾上腺素受体激动剂包括例如在下面专利中所述的那些化合物：EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618WO04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897或WO 06/8173。
所述支气管扩张药还包括：其它抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐(tiotropium salts)、格隆铵、CHF 4226(凯西(Chiesi)公司)和SVT-40776，以及在EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361和WO 06/48225中描述的那些。
适宜的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、US 2005/256114、US 2006/35933、WO 04/74246、WO 04/74812、WO04/89892和WO 06/23475中公开的那些。
适宜的抗组胺药物包括：盐酸西替利嗪、左西替利嗪、扑热息痛、富马酸氯马斯汀、普鲁米近、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氯卓斯汀、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及在WO 03/099807、WO04/026841和JP 2004107299中公开的那些。
根据本发明的另外的实施方案，本发明的物质可以用作其它治疗的辅助剂或佐剂，所述的其它治疗例如有使用骨吸收抑制剂的治疗，例如在骨质疏松症治疗中，特别是采用如下药物的治疗：钙、降钙素或其类似物或衍生物，例如鲑鱼、鳗鱼或人降钙素、类固醇激素，例如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕酮联合、SERM(选择性雌激素受体调节剂)，例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龙(利维爱(Livial)A)、维生素D或其类似物、或者PTH、PTH片段或PTH衍生物、例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
本发明的物质可进一步与配制或稳定化的人胰岛素样生长因子或IGF1联合，如Insmed Inc研制的ILPEXTM或如US 2006/0166328中所述。
根据上文，本发明还提供了治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法，该方法包括给需要其的受治疗者，特别是人类受治疗者施用如上文所述的本发明物质或者其可药用盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了用于制备治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物的如上文所述的本发明的物质或者其可药用盐或溶剂化物。
本发明的物质可以通过任意适宜的途径来施用，例如，经口服施用，例如以片剂或胶囊剂的形式施用；经胃肠道外施用，例如经静脉内施用；局部施用于皮肤，例如用于治疗银屑病；经鼻内施用，例如用于治疗枯草热；或者优选经吸入施用，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。特别地，本发明的物质可以作为用于治疗COPD和哮喘的可吸入制剂进行传递。
在另外的方面，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或者其可药用盐或溶剂化物形式的本发明的物质以及任选的用于此的可药用稀释剂或载体。这类组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂以及盖仑领域中已知的技术来制备。
所述制剂可以是胃肠外组合物，例如用于静脉内、腹膜内、肌肉内或其它注射方式给药，或用于输液、用于局部或经皮给药，或用于肠道给药，例如口服、经鼻或直肠给药，例如为胶囊、锭剂、散剂、液体口服制剂(例如饮用溶液、分散液、糖浆或糊剂)、片剂、糖衣丸、散剂、吸入产品、栓剂等。
因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。用于局部施用的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮传递系统如贴剂的形式。
活性成分的剂量取决于多种因素，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学情况；所治疗病症的严重程度；给药途径；患者的肾脏和肝脏功能；和所应用的具体化合物。普通的医师、临床医生或兽医可以很容易地确定和处方所需的药物有效量以预防、对抗或阻止病症的进展。获得在起效范围内的药物浓度的最佳精确度需要一种以靶部位药物利用度的动力学为基础的方案。这包括要考虑药物的分布、平衡以及消除情况。
施用给温血动物例如体重约为70kg的人的式I化合物或其可药用盐的剂量优选为每人每天约0.5mg至约10g，更优选为约0.7mg至约7g，优选分成1至3个单剂量给药，若无另外说明的话，所述单剂量可以相同。通常，儿童的剂量为成人剂量的一半。
如果需要，本发明的药物组合物可以包含其它药理学活性物质，该药物组合物以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、精制、溶解或冷冻干燥方法来制备，并且包含约1％至99％重量、尤其是约1％至约60％重量的活性成分。
用于肠道或胃肠外给药的药物组合物是例如糖衣丸、片剂、胶囊或栓剂以及安瓿、小瓶、预填充注射器形式的剂量单元。
例如，用于口服给药的药物组合物可以通过如下方法制得：将活性成分与固体载体混合，任选地将形成的混合物制粒，并且，如果需要或必需的话，在加入适宜的赋形剂后，将混合物或颗粒加工成片剂或糖衣丸芯。
适宜的载体特别是填充剂例如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素制品和/或磷酸钙类，例如磷酸钙或磷酸二氢钙，以及粘合剂例如淀粉糊，例如玉米、谷物、水稻或土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的话，崩解剂例如上述的淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐例如藻酸钠。赋形剂尤其是助流剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，例如硬脂酸或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。可以对糖衣丸芯提供适当的包衣，所述包衣可以是耐胃液的，包衣采用浓的糖溶液，该溶液可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、在适宜有机溶剂或溶剂混合物中的紫胶溶液，或者，为了制备耐胃液的包衣，采用适宜的纤维素制品例如邻苯二甲酸醋酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素以用于例如标明或指示不同的活性成分剂量。
其它用于口服给药的药物组合物是由明胶或羟丙甲基纤维素制成的干填充胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇组成的软密封胶囊。干填充胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，例如活性成分与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或助流剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，优选将活性成分溶解或悬浮在适宜的液体例如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中，可以向其中加入稳定剂。
用于直肠给药的适宜药物组合物是例如栓剂，其由活性成分和栓剂基质的组合所组成。适宜的栓剂基质的例子是天然或合成甘油三酯、石蜡烃、聚乙二醇和高级链烷醇。还可以使用明胶直肠胶囊，其含有活性成分与基质材料的组合。适宜的基质材料是例如液态的甘油三酯、聚乙二醇和石蜡烃。
用于胃肠外给药的特别适宜的剂量形式是水溶性形式的活性成分、例如水溶性盐的水溶液。可用无机或有机酸或碱将溶液调至约pH 4-9的生理学可接受的pH值，最优选约pH 5.5-7.5。可用无机盐如氯化钠或有机化合物例如糖、糖醇或氨基酸进一步将溶液调至等渗，优选使用甘露醇或甘油。适宜的组合物还可以是活性成分的混悬液，例如相应的油性注射混悬液，对其可使用适宜的亲脂性溶剂或载体例如脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯，或含水注射混悬液，其含有增加粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖酐，并且还任选地含有稳定剂。
用于吸入的组合物可以包含气雾剂或者其它可雾化的制剂或干粉制剂。
在活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物的情况中，吸入装置可以是提供有适于传递定量，例如10至100μl如25至50μl组合物的阀的气雾剂瓶，即称为定量吸入器的装置。适宜的这类气雾剂瓶和用于在其中包含处于压力下的气雾剂组合物的方法是吸入治疗领域技术人员众所周知的。例如，气雾剂组合物可以从例如如EP-A-0642992中描述的包被罐(coated can)中施用。在活性成分的可吸入形式是可喷雾的水性、有机或水性/有机分散液的情况中，吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器如空气喷射喷雾器或超声喷雾器，它们可以例如含有1至50ml、通常为1至10ml的分散液；或者是手提式喷雾器，有时被称为软雾或软喷雾吸入器，例如电子控制装置如AERx(阿地格(Aradigm)公司，美国)或Aerodose(阿若基(Aerogen)公司)，或机械装置，例如允许有比常规喷雾器小得多的喷雾体积如10至100μl的RESPIMAT(勃林殷格翰国际公司(BoehringerIngelheim))喷雾器。在活性成分的可吸入形式是细分的颗粒形式的情况中，吸入装置可以例如是适于从含有干粉(包含剂量单位的(A)和/或(B))的胶囊或泡罩中传递干粉的干粉吸入装置，或者适于每喷传递例如3-25mg干粉(包含剂量单位的(A)和/或(B))的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。干粉组合物优选含有稀释剂或载体如乳糖以及帮助防止由水分引起产品性能变坏的化合物如硬脂酸镁。适宜的这类干粉吸入装置包括在US 3991761(包括AEROLIZERTM装置)、WO 05/113042、WO 97/20589(包括CERTIHALERTM装置)、WO 97/30743(包括TWISTHALERTM装置)和WO 05/37353(包括GYROHALERTM装置)中公开的装置。
本发明还包括：(A)可吸入形式的游离形式的本发明物质或者其可药用盐或溶剂化物；(B)包含该可吸入形式的化合物以及可吸入形式的可药用载体的可吸入药物；(C)包含该可吸入形式的化合物以及吸入装置的药物产品；和(D)含有该可吸入形式的化合物的吸入装置。
在实施本发明时所用的本发明物质的剂量当然将例如根据所治疗的具体情况、所需的作用和施用方式而改变。通常，通过吸入施用的适宜日剂量为0.0001至30mg/kg的级别，通常为0.01至10mg/患者，而对于口服施用，适宜的日剂量为0.01至100mg/kg的级别。
本发明优选涉及游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物，其中
T1是通过环碳原子与分子的其余部分连接的4-至10-元杂环基团并且是未取代的或独立地在一、二或三个位置上被下列基团取代：R1、C1-C8-烷氧基、C3-C10-环烷基、C1-C8-烷硫基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代、羟基、羧基或硝基；
T2是通过环碳原子与分子的其余部分连接的4-至10-元杂环基团并且是未取代的或独立地在一、二或三个位置上被下列基团取代：R1、R2、R3、C1-C8-烷氧基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氨基、-C(＝O)NR4R5、-NH(C＝O)R1或-NH(C＝O)-C1-C8-烷基-NR4R5；
R1是C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基或C2-C8-炔基，它们是未取代的或独立地在一、二或三个位置上被下列基团取代：羟基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或C1-C8-烷酰基氨基；
R2是C6-C12-芳基或C4-C10-环烯基，它们均是未取代的或独立地在一、二或三个位置上被下列基团取代：卤素、羟基、R1、R3、R4R5N-C1-C8-烷基、R3-C1-C8-烷基、-O-R1、-C(＝O)-R3；
R3是4-至10-元杂环基团，其通过碳原子，或者如果其含有不与双键连接的环氮的话，通过环氮或环碳原子连接并且是未取代的或独立地在一、二或三个位置上被下列基团取代：卤素、羟基或-R1；
R4和R5独立地是氢、-R1、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、-C(＝O)-R1或R3；
T3是H、R1、OH或NH2，尤其是H；并且
X是N或CH；
条件是如果X是CH，则T2是通过环碳原子与分子的其余部分连接的4-或6-至10-元杂环基团，并且是未取代的或独立地在一、二或三个位置上被下列基团取代：R1、R2、R3、C1-C8-烷氧基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氨基、-C(＝O)NR4R5、-NH(C＝O)R1或-NH(C＝O)-C1-C8-烷基-NR4R5。
更优选地，本发明涉及如下式I化合物，其中：
T1是通过环碳原子连接的吡啶基，其是未取代的或被C1-C8-烷基所取代；
T2是通过碳原子连接的吡啶基，其是未取代的或被下列基团取代：C1-C8-烷基、环己烯基、苯基，所述苯基本身是未取代的或被一至三个独立地选自C1-C8-烷基、羟基、C1-C8-烷氧基、羟基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷基、单-或二-(C1-C8-烷基)-氨基-C1-C8-烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉、S-单-或S，S-二氧代硫代吗啉-4-基、卤素、哌嗪基-C1-C8-烷基、N-C1-C8-烷基-哌嗪基-C1-C8-烷基、哌嗪基、N-C1-C8-烷基-哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪-羰基(哌嗪-C(＝O)-)和N-C1-C8-哌嗪-羰基的取代基所取代；C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷酰基-氨基、羟基-C1-C8-烷酰基-氨基、氨基-C1-C8-烷酰基-氨基、单-或二-(C1-C8-烷基)-氨基-C1-C8-烷酰基-氨基、C1-C8-烷酰基-氨基-C1-C8-烷酰基-氨基、氨基甲酰基、N-C1-C8-烷基-氨基甲酰基、N-(羟基-C1-C8-烷基)-氨基甲酰基、N-(单-或二-(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基)-氨基甲酰基、N-(N’-C1-C8-哌嗪基)-C1-C8-烷基-氨基甲酰基、哌啶基、羟基-哌啶基、哌嗪基、N-C1-C8-烷基-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、S-单-或S，S-二氧代-硫代吗啉基或吡啶基，
或是吲哚基、异吲哚基或优选喹啉基或异喹啉基，
T3是氢并且
X是CH或N，
其(优选可药用的)盐和/或其溶剂化物。
本发明尤其涉及游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物，其中
T1是吡啶-2-基或6-甲基-吡啶-2-基，
T2是吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-3-基、
5-(环己-1-烯基)-吡啶-3-基、
5-(2-甲基-苯基)-吡啶-3-基、
5-(3-羟基苯基)-吡啶-3-基、
5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基、5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基、5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基、
5-(4-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基、5-(3-羟基甲基-苯基)-吡啶-3-基、
5-(4-氨基甲基-苯基)-吡啶-3-基、5-(3-氨基甲基-苯基)-吡啶-3-基、
5-[4-(N-甲基氨基-甲基)-苯基]-吡啶-3-基、5-[3-(N-甲基氨基-甲基)-苯基]-吡啶-3-基、
5-[4-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基]-吡啶-3-基、5-[3-(N，N-二甲基氨基甲基)-苯基]-吡啶-3-基
5-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基、5-(3-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-3-基、
5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基、5-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基、5-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基、
5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基、5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基、5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基、5-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基、
5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基、
5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基、
5-(4-哌啶-1-基-苯基)-吡啶-3-基、
5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基、5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基、
5-[4-(哌嗪-1-基-C(＝O))-苯基]-吡啶-3-基、5-[3-(哌嗪-1-基-C(＝O))-苯基]-吡啶-3-基、
5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-C(＝O))-苯基]-吡啶-3-基、5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基-C(＝O))-苯基]-吡啶-3-基、
5-甲氧基-吡啶-3-基、5-乙氧基-吡啶-3-基、5-异丙氧基-吡啶-3-基、
5-溴-吡啶-3-基、
5-(丙酰基氨基)-吡啶-3-基、
5-[(3-羟基-丙酰基)-氨基]-吡啶-3-基、
5-[(4-氨基-丁酰基)-氨基]-吡啶-3-基、5-[(3-氨基-丙酰基)-氨基]-吡啶-3-基、
5-[(4-二甲基氨基-丁酰基)-氨基]-吡啶-3-基、5-[(3-二甲基氨基-丙酰基)-氨基]-吡啶-3-基、
5-[(4-乙酰基氨基-丁酰基)-氨基]-吡啶-3-基、5-[(3-乙酰基氨基-丙酰基)-氨基]-吡啶-3-基、
5-(N-乙基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、
5-[N-(3-羟基-丙基)-氨基甲酰基]-吡啶-3-基、
5-{N-[3-(N’，N’-二甲基氨基)-丙基]-氨基甲酰基}-吡啶-3-基、5-{N-[2-(N’，N’-二甲基氨基)-乙基]-氨基甲酰基}-吡啶-3-基、
5-{N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酰基}-吡啶-3-基、
5-(哌啶-1-基)-吡啶-3-基、
5-吗啉-4-基-吡啶-3-基、
5-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡啶-3-基、
5-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、
[3，4’]联吡啶-5-基、[3，3’]联吡啶-5-基或
喹啉-3-基、异喹啉-4-基，
T3是氢并且
X是CH或N，
其(优选可药用的)盐和/或其溶剂化物。
在权利要求中给出了其它优选的本发明实施方案，所述权利要求引入本说明书中作为参考。
尤其优选的本发明化合物包括实施例中所提到的式I化合物以及其溶剂化物和/或盐。
当提到优选的式I化合物、其盐和/或其溶剂化物时，也包括它们的用途、用途定义的化合物或包括使用化合物的治疗方法，或使用一种或多种优选的式I化合物、其盐和/或其溶剂化物的本文所提到的其它用途和方法。
通过以下实施例对本发明进行举例说明，但所述实施例并不限制本发明的范围。
实施例
尤其优选的本发明化合物包括式X的化合物
其中T1、T2、T3和X如下表1所示。随后描述了其制备方法。
表1
一般条件：
质谱在开放式Agilent 1100HPLC/质谱仪系统上利用大气压化学电离进行。[M+H]+是指单一同位素分子量。
质子核磁共振(1H-NMR)谱在Varian AS400上在400MHz下获得。化学位移以δ单位报告，为向三甲基硅烷的低场移动的百万分率(ppm)。
若无相反说明，所有的原料均从商业供应商处获得并且不经进一步纯化直接使用。
缩写：
AcOH是乙酸、Boc2O是二碳酸二叔丁酯、CHCl3是氯仿、DCM是二氯甲烷、DME是二甲氧基乙烷、DMF是二甲基甲酰胺、EDC是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、EtOAc是乙酸乙酯、EtOH是乙醇、h是小时、HCl是氯化氢、HMDS是六甲基二硅氨烷、HOBt是羟基苯并三唑、HPLC是高效液相色谱、K2CO3是碳酸钾、KOAc是醋酸钾、LAH是氢化锂铝、LHMDS是六甲基二硅氨烷基锂、mCPBA是间氯过苯甲酸、MeCN是乙腈、MeOH是甲醇、MgSO4是硫酸镁、min是分钟、NaBH4是硼氢化钠、NaBH(OAc)3是三(乙酰氧基)氰基硼氢化钠、NaCl是氯化钠、Na2CO3是碳酸钠、NaHCO3是碳酸氢钠、NaHSO3是亚硫酸氢钠、NaOH是氢氧化钠、NaOtBu是叔丁醇钠、NaOMe是甲醇钠、NH4Cl是氯化铵、NMP是N-甲基-2-吡咯烷酮、PdCl2(PPh3)2是氯化二(三苯基膦)钯(II)、Pd(dppf)Cl2是[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、Pd(PPh3)4是四(三苯基膦)钯(0)、Pd2(dba)3是三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、POCl3是磷酰氯、r.t.是室温、TBAF是四丁基氟化铵、TEA是三乙胺、TFA是三氟乙酸、THF是四氢呋喃、Xantphos是9，9-二甲基-4，5-双(二苯基磷烷基)氧杂蒽。
路线A
实施例1
4-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将4-氯-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体1)(1eq，1.17mmol，285mg)和吡啶-3-硼酸(ABCR GmbH&Co.KG，Karlsruhe，德国)(2eq，2.35mmol，294mg)溶于MeCN(8ml)。然后加入Na2CO3水溶液(2M，4eq，4.7mmol，2.3ml)和PdCl2(PPh3)2(0.1eq，0.117mmol，84mg)并将形成的混合物用微波照射在150℃下加热20分钟。或者，可以使用Pd(PPh3)4和DME/EtOH(1∶1)代替PdCl2(PPh3)2和MeCN。真空除去溶剂，然后加入NaOH水溶液(1M)，将溶液用DCM萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物；[M+H]+＝274；1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ12.52(s，1H)，9.46(dd，1H)，8.76(m，2H)，8.66(td，1H)，8.57(td，1H)，7.97(dt，1H)，7.80(d，1H)，7.65(ddd，1H)，7.48(ddd，1H)，7.01(d，1H)。
实施例2
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与4-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例1)类似的方法通过将4-氯-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体1)用4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体2)代替来制备。
以下实施例，即
4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例3)，
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-(5-苯基-吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例4)，
4-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例5)，
4-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例6)，
4-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例7)，
4-[5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例8)，
4-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例10)，
N-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺(实施例27)，
3-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-喹啉(实施例28)，
4-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-异喹啉(实施例29)，
4-二甲基氨基-N-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-丁酰胺(实施例30)，
3-二甲基氨基-N-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺(实施例31)，
4-乙酰基氨基-N-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-丁酰胺(实施例52)，
3-乙酰基氨基-N-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺(实施例53)，
3-羟基-N-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺(实施例54)，
4-(4-甲基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例55)，
{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-甲醇(实施例79)，
5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-醇(实施例80)，
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-(5-[1，3，4]二唑-2-基-吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例83)，
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-(5-甲硫基-吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例94)，
4-(5-甲基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例96)，
5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-烟腈(实施例98)，
1-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基}-乙酮(实施例103)
1′-甲基-5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶(实施例116)，
二甲基-{5′-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-[2，3′]联吡啶-5-基甲基}-胺(实施例124)，
5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶(实施例126)，
按照与制备2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例2)类似的方法通过将吡啶-3-硼酸用相应的硼酸或硼酸酯，即，
3-甲氧基-5-吡啶硼酸(Frontier Scientific Inc.，Logan，USA)，
3-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体38)，
3-(4-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体37)，
3-(3-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体39)，
3-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体40)，
3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体41)，
1-甲基-4-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-哌嗪(中间体42)，
N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺(中间体43)，
喹啉-3-硼酸(中间体35)，
异喹啉-4-硼酸(中间体36)，
4-二甲基氨基-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丁酰胺(中间体44)，
3-二甲基氨基-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺(中间体45)，
4-乙酰基氨基-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丁酰胺(中间体47)，
3-乙酰基氨基-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺(中间体48)，
3-羟基-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺(中间体49)，
4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体50)，
[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇(中间体105)，
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-醇(中间体106)，
3-[1，3，4]二唑-2-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体109)，
3-甲硫基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体120)，
3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体122)，
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-烟腈(中间体123)，
1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基]-乙酮(中间体127)，
1′-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶(中间体134)，
二甲基-[5′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-基甲基]-胺(中间体138)或
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶(中间体139)分别代替来制备。
实施例46
6-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
按照与制备2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例2)类似的方法通过将4-氯-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体1)用4-氯-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体6)代替来制备。
以下实施例，即，
4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例47)，
4-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-异喹啉(实施例56)，
4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例57)，
4-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例58)，
4-[5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例60)，
3-二甲基氨基-N-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺(实施例62)，
4-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例63)，
4-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例64)，
二甲基-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-胺(实施例65)，
二甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-胺(实施例66)，
甲基-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-胺(实施例73)，
(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇(实施例82)，
6-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例88)，
4-(5-环戊-1-烯基-吡啶-3-基)-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例89)，
6-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例90)，
二甲基-{5′-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-[3，3′]联吡啶-5-基甲基}-胺(实施例91)，
甲基-{5′-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-[3，3′]联吡啶-5-基甲基}-胺(实施例92)，
(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇(实施例93)
6-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-(5-甲硫基-吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例105)，
5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-醇(实施例107)，
二甲基-[(R)-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-吡咯烷-3-基]-胺(实施例108)，
{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-甲醇(实施例109)，
二甲基-[(S)-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-吡咯烷-3-基]-胺(实施例110)，
1-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基}-乙酮(实施例121)，
4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例123)，
二甲基-{5′-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-[2，3′]联吡啶-5-基甲基}-胺(实施例125)，
4-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-吡啶-3-基}-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例129)，
4-{5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例137)，
[甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(实施例141)，
[甲基-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(实施例152)，
4-{5-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-吡啶-3-基}-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例155)，
6-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[5-(3-吗啉-4-基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例158)，
二甲基-[1-甲基-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-胺(实施例160)，
4-{5-[4-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-苯基]-吡啶-3-基}-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例161)，
2-[1-甲基-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基氨基]-乙醇(实施例162)，
2-{甲基-[1-甲基-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基}-乙醇(实施例163)，
二甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-胺(实施例166)，
按照与制备6-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例46)类似的方法通过将吡啶-3-硼酸用相应的硼酸或硼酸酯，即，3-甲氧基-5-吡啶硼酸(Frontier Scientific Inc.，Logan，USA)，
异喹啉-4-硼酸(中间体36)，
1-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-哌嗪(中间体51)，
3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体52)，
3-(3-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体39)，
3-二甲基氨基-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺(中间体45)，
1-甲基-4-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-哌嗪(中间体42)，
3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体53)，
二甲基-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-胺(中间体54)，
二甲基-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-胺(中间体55)，
甲基-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-胺(中间体101)，
{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲醇(中间体108)，
4-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-吗啉(中间体114)，
3-环戊-1-烯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体115)，
4-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-吗啉(中间体116)，
二甲基-[5′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[3，3′]联吡啶-5-基甲基]-胺(中间体117)，
甲基-[5′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[3，3′]联吡啶-5-基甲基]-胺(中间体118)，
{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲醇(中间体119)，
3-甲硫基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体120)，
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-醇(中间体106)，二甲基-((R)-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-吡咯烷-3-基)-胺(中间体128)，
[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇(中间体105)，
二甲基-((S)-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-吡咯烷-3-基)-胺(中间体129)，
1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基]-乙酮(中间体127)，
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体137)，
二甲基-[5′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-基甲基]-胺(中间体138)，
1-甲基-4-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-炔基}-哌嗪(中间体144)，
1-异丙基-4-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-哌嗪(中间体147)，
(甲基-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基)-乙酸甲酯(中间体148)，
(甲基-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基)-乙酸甲酯(中间体150)，
3-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体151)，
4-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-炔基}-吗啉(中间体154)，
二甲基-(1-甲基-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-胺(中间体156)，
4-(1-甲基-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-吗啉(中间体158)，
2-(1-甲基-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基氨基)-乙醇(中间体159)，
2-[甲基-(1-甲基-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基]-乙醇(中间体160)或
二甲基-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-炔基}-胺(中间体165)分别代替来制备。
路线B
实施例16
4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向4-碘-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体3)(1eq，1.50mmol，530mg)和3-溴吡啶-5-硼酸(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)(1.1.eq，1.65mmol，339mg)的DME/EtOH(1∶1，6ml)溶液中加入Na2CO3水溶液(2M，3eq，4.50mmol，2.2ml)和Pd(PPh3)4(0.05eq，0.075mmol，89mg)。将形成的混合物用微波照射在120℃下加热20分钟。冷却至室温后，将混合物过滤并将得到的沉淀用EtOH洗涤。将残余物悬浮在DCM中，过滤并干燥得到标题化合物；[M+H]+＝366/368；1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ12.58(s，1H)，9.40(m，1H)，8.89(m，1H)，8.79(m，1H)，8.37(t，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.33(t，1H)，7.00(m，1H)，2.56(m，3H)。
实施例44
4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与制备4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例16)类似的方法通过将4-碘-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体3)用4-碘-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体4)代替来制备。
路线C
实施例9
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮
向4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例16)(1eq，0.273mmol，100mg)和4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基硼酸频哪醇酯(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)(1.1eq，0.300mmol，101mg)的DME/EtOH(1∶1，2ml)溶液中加入Na2CO3水溶液(2M，3eq，0.82mmol，0.41ml)和Pd(PPh3)4(0.05eq，0.014mmol，16mg)。将形成的混合物用微波照射在140℃下加热20分钟。将混合物用水稀释，用NaOH水溶液(1M)碱化，用DCM萃取，将有机层用硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂后将粗产物通过反相HPLC纯化得到标题化合物；[M+H]+＝490；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ13.09(s，1H)，9.50(d，1H)，8.98(d，1H)，8.78(d，1H)，8.66(d，1H)，7.84(t，1H)，7.76(d，2H)，7.58(d，2H)，7.45(m，1H)，7.33(d，1H)，6.87(d，1H)，3.84(m，2H)，3.53(m，2H)，2.74(s，3H)，2.55-2.35(m，4H)，2.34(s，3H)。
以下实施例，即，
4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例14)，
4-{5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例15)，
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[5-(4-哌啶-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例17)，
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-3-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例18)，
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮(实施例19)，
4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例20)，
5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-[3，4′]联吡啶(实施例21)，
5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-[3，3′]联吡啶(实施例22)，
3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯酚(实施例23)，
4-[5-(2-氟-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例24)，
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-(5-邻-甲苯基-吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例32)，
4-[5-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例33)，
4-{5-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例34)，
4-{5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例35)，
甲基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-胺(实施例36)，
二甲基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-胺(实施例37)，
二甲基-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-胺(实施例38)，
(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮(实施例40)，
3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基胺(实施例59)，
4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基胺(实施例61)，
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[5-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例67)，
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-3-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例69)，
4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇(实施例70)，
(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇(实施例71)，
4-(5-环己-1-烯基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例72)，
4-(5-环戊-1-烯基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例74)，
二甲基-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-[3，3′]联吡啶-5-基甲基}-胺(实施例75)，
甲基-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-[3，3′]联吡啶-5-基甲基}-胺(实施例76)，
{5′-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-[3，3′]联吡啶-5-基}-甲醇(实施例78)，
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[5-(4-哌嗪-2-基-苯基)-吡啶-3-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例87)，
二甲基-[(R)-1-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-吡咯烷-3-基]-胺(实施例97)，
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[5-(3-哌嗪-2-基-苯基)-吡啶-3-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例99)，
二甲基-[(S)-1-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-吡咯烷-3-基]-胺(实施例100)，
4-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例117)，
按照与制备(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮(实施例9)类似的方法通过将4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基硼酸频哪醇酯用相应的硼酸或硼酸酯，即
4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基硼酸频哪醇酯(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
1-异丙基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌嗪(Boron Molecular，Research Triangle Park，USA)，
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]哌啶(Maybridge Chemical Co.Ltd.，Cornwall，UK)，
1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吡咯烷(Maybridge Chemical Co.Ltd.，Cornwall，UK)，
3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基硼酸频哪醇酯(Boron Molecular，Research Triangle Park，USA)，
(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-3-硼酸(中间体7)，
4-吡啶硼酸频哪醇酯(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
3-吡啶硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
3-羟基苯基硼酸(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
2-氟苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
邻-甲苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
2-氯苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-3-硼酸(中间体8)，
4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯硼酸(中间体13)，
甲基氨基甲基-苯基-3-硼酸(中间体9)，
二甲基氨基甲基-苯基-3-硼酸(中间体10)，
二甲基氨基甲基-苯基-4-硼酸(中间体14)，
4-(哌嗪-1-羰基)苯基硼酸频哪醇酯(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
(3-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
(4-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
吗啉-4-基甲基-苯基-3-硼酸(中间体11)，
吗啉-4-基甲基-苯基-4-硼酸(中间体15)，
4-(羟基甲基)苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲醇(中间体57)，环己烯-1-基-硼酸(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
环戊烯-1-基硼酸(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基]-胺(中间体102)，
甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基]-胺(中间体103)，
[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇(中间体105)，
2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪(中间体113)，
4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯硼酸(中间体62)，
2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪(中间体124)或
4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯硼酸(中间体63)，
1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)分别代替来制备。
实施例42
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[5-(2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲酮
按照与制备(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮(实施例9)类似的方法通过将4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例16)用4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例44)代替来制备。
以下实施例，即，
4-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例43)，
4-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例45)，
按照与制备(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[5-(2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲酮(实施例42)类似的方法通过将4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基硼酸频哪醇酯用相应的硼酸或硼酸酯，即，
(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-4-硼酸(中间体12)或
(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-3-硼酸(中间体7)分别代替来制备。
路线D
实施例11
N-乙基-5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-烟酰胺
向5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-烟酸(中间体5)(1eq，0.143mmol，50mg)的MeCN(3ml)溶液中加入乙基胺(1eq，0.143mmol，6.6mg)、EDC盐酸盐(1.5eq，0.215mmol，42mg)、HOBt(1.2eq，0.172mmol，23mg)和TEA(5eq，0.720mmol，0.1ml)。将混合物用微波照射在140℃下加热20分钟。将形成的沉淀滤出并用MeCN洗涤。将固体真空干燥得到标题化合物；[M+H]+＝359；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.55(d，1H)，9.15(t，1H)，9.12(d，1H)，8.47(d，1H)，7.86(t，1H)，7.67(d，1H)，7.36(d，1H)，6.99(d，1H)，3.50(q，2H)，2.68(s，3H)，1.29(t，3H)。
以下实施例，即，
N-(2-二甲基氨基-乙基)-5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-烟酰胺(实施例12)，
N-(3-二甲基氨基-丙基)-5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-烟酰胺(实施例13)，
N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-烟酰胺(实施例25)，
N-(3-羟基-丙基)-5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-烟酰胺(实施例26)，
按照与制备N-乙基-5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-烟酰胺(实施例11)类似的方法通过将乙基胺用相应的胺，即
2-二甲基氨基乙基胺(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
3-二甲基氨基-1-丙基胺(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)或
1-氨基丙醇(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)分别代替来制备。
路线E
实施例39
甲基-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-胺
向4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯甲醛(中间体58)(1eq，0.243mmol，100mg)和甲基胺盐酸盐(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，0.243mmol，16.7mg)的DCM(1ml)溶液中加入AcOH(1.1eq，0.267mmol，15.3ul)。将溶液搅拌5分钟，然后加入NaBH(OAc)3(1.05eq，0.255mmol，57mg)。将形成的混合物在室温下搅拌1.5小时后真空除去溶剂。向残余物中加入NaHCO3水溶液并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。真空除去溶剂并将残余物通过反相HPLC纯化得到标题化合物；[M+H]+＝407；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.52(s，1H)，9.43(s，1H)，8.95(s，1H)，8.73(s，1H)，8.66(d，1H)，7.83(t，1H)，7.64(d，2H)，7.49-7.46(m，3H)，7.32(d，1H)，6.88(d，1H)，3.86(s，2H)，2.75(s，3H)，2.56(s，3H)。
实施例68
甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-胺
按照与制备甲基-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-胺(实施例39)类似的方法通过将4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯甲醛(中间体58)用3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯甲醛(中间体60)代替来制备。
实施例133
(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯
按照与制备甲基-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-胺(实施例39)类似的方法通过将4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯甲醛(中间体58)用4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯甲醛(中间体185)代替并将甲基胺盐酸盐用氨基-乙酸甲酯(Rare ChemicalsGmbH，Kiel，德国)代替来制备。
以下实施例，即，
4-{5-[4-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-基}-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例134)，
1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氮杂环丁烷-3-醇(实施例138)，
按照与制备(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯(实施例133)类似的方法通过将氨基-乙酸甲酯用相应的胺，即，
3，3-二氟-吡咯烷盐酸盐(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)或氮杂环丁烷-3-醇(Davos Chemical Corporation，Upper Saddle River，USA)分别代替来制备。
路线F
实施例41
4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例16)(1eq，0.81mmol，300mg)的THF(5ml)溶液中加入1-甲基哌嗪(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1.25eq，1.01mmol，0.114ml)、Pd2(dba)3(0.04eq，0.032mmol，29.7mg)和2-(二环己基膦)联苯(0.08eq，0.065mmol，25.5mg)。加入LHMDS(1M的THF溶液，2.2eq，1.8mmol，1.8ml)后将混合物回流5小时。冷却后通过加入HCl水溶液(2M，5ml)终止反应。将混合物用NaOH水溶液调至pH 6并用乙酸乙酯洗涤。将水层调至pH 12并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化得到标题化合物，[M+H]+＝422；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.20(s，1H)，9.06-9.03(m，2H)，8.74(d，1H)，8.67(t，1H)，8.04(d，1H)，7.99(d，1H)，7.23(d，1H)，4.41(m，2H)，3.76(m，2H)，3.60(m，2H)，3.43(m，2H)，3.04(s，3H)，3.03(s，3H)。
以下实施例，即，
5′-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶(实施例48)，
5′-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶-4-醇(实施例49)，
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例51)，
按照与制备4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例41)类似的方法通过将1-甲基哌嗪用相应的胺，即，
哌啶(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
哌啶-4-醇(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)或
吗啉(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)分别代替来制备。
路线G
实施例50
3-氨基-N-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺
将(2-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体59)(1eq，1.54mmol，774mg)的DCM(100ml)溶液用冰浴冷却至5℃。然后在5分钟内加入TFA(20eq，32.7mmol，2.52ml)，移走冷却浴，将混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和K2CO3水溶液后，将各层分离并将水层浓缩。向残余物中加入MeCN，过滤并将滤液浓缩。经柱色谱(DCM/MeOH/NH3)得到标题化合物；[M+H]+＝374；1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ12.59(s，1H)，10.76(s，1H)，9.17(s，1H)，8.96(m，2H)，8.38(m，1H)，7.88-7.76(m，2H)，7.38-7.11(m，3H)，6.97(s，1H)，3.14(m，2H)，2.82(m，2H)，2.59(s，3H)。
以下实施例，即，
1-甲基-1-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基胺(实施例77)，
1-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基胺(实施例81)，
4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基胺(实施例84)，
1-甲基-1-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基胺(实施例85)，
3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基胺(实施例86)，
5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基胺(实施例95)，
5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶(实施例101)，
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[5-(3-吡咯烷-2-基-苯基)-吡啶-3-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例102)，
5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基胺(实施例106)，
5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶(实施例111)，
1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基胺(实施例112)，
1-甲基-1-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基胺(实施例113)，
1-甲基-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基胺(实施例114)，
6-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例115)，
7-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例118)，
6-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[5-(3-吡咯烷-2-基-苯基)-吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例120)，
(S)-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基胺(实施例127)，
(R)-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基胺(实施例128)，
(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸(实施例130)，
(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯(实施例131)，(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯(实施例146)，
(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸(实施例148)，
(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯(实施例149)，
(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸(实施例150)，
1-甲基-1-(3-甲基-4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基胺(实施例164)，
1-甲基-1-(2-甲基-4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基胺(实施例165)，
按照与制备3-氨基-N-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺(实施例50)类似的方法通过将(2-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体59)用相应的氨基甲酸叔丁酯，即，
[1-甲基-1-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体166)，
[1-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体169)，
(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体175)，
[1-甲基-1-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体168)，
(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体176)，
{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体172)，
5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(中间体173)，
2-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体169)，
{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体177)，
5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(中间体178)，
[1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体179)，
[1-甲基-1-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体180)，
[1-甲基-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体181)，
6-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(中间体170)，
7-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(中间体171)，
2-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体182)，
[(S)-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体183)，
[(R)-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体184)，
[叔丁氧基羰基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸(中间体191)，
[叔丁氧基羰基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(中间体192)，
[叔丁氧基羰基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(中间体193)，
[叔丁氧基羰基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸(中间体194)，
[叔丁氧基羰基-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(中间体195)，
[叔丁氧基羰基-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸(中间体196)，
[1-甲基-1-(3-甲基-4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体189)或
[1-甲基-1-(2-甲基-4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体190)分别代替来制备。
路线H
实施例104
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-[5-(1H-四唑-5-基)-吡啶-3-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-烟腈(实施例98)(1eq，0.8mmol，250mg)、叠氮化钠(4.5eq，3.6mmol，234mg)、氯化铵(4.5eq，3.6mmol，193mg)和DMF(2.5ml)的混合物用微波照射在120℃下加热40分钟。真空除去溶剂，将粗品混合物通过柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3)得到标题化合物；[M+H]+＝356；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.46(d，1H)，9.36(d，1H)，9.28(t，1H)，8.59(d，1H)，7.96(d，1H)，7.43(d，1H)，7.09(d，1H)，2.70(s，3H)。
路线I
实施例119
4-(5-乙炔基-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体216)(1eq，0.181mmol，70mg)的THF(2ml)溶液中加入TBAF(1M的THF溶液，2eq，0.36mmol，0.36ml)。将形成的混合物在室温下搅拌10分钟然后真空除去溶剂。加入水，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物；[M+H]+＝312；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.90(s，1H)，9.47(d，1H)，8.86(d，1H)，8.70-8.64(m，2H)，7.84(t，1H)，7.45(m，1H)，7.33(d，1H)，6.84(d，1H)，3.22(s，1H)，2.74(s，3H)。
路线J
实施例122
4-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例16)(1eq，0.669mmol，245mg)的DME(3.5ml)悬浮液中加入TEA(2eq，1.34mmol，135mg)、碘化亚铜(I)(0.5eq，0.335mmol，63.7mg)、Pd(PPh3)4(0.1eq，0.067mmol，77mg)和1-乙基-4-丙-2-炔基-哌嗪(TygerScientific，Ewing，USA)(1eq，0.669mmol，92mg)。将形成的混合物用微波照射在120℃下加热20分钟。将混合物用硅藻土垫过滤并减压浓缩。加入2M HCl，将混合物用DCM洗涤。将水层用2M NaOH水溶液调至pH10并用DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将粗品混合物用反相HPLC纯化得到标题化合物；[M+H]+＝424；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ12.23(s，1H)，9.40(d，1H)，8.79(d，1H)，8.66(d，1H)，8.61(t，1H)，7.85(t，1H)，7.45(t，1H)，7.32(d，1H)，6.85(m，1H)，3.60(s，2H)，2.74(s，3H)，2.70-2.50(m，8H)，2.33(s，3H)。
路线K
实施例132
2-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙醇
向(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯(实施例131)(1eq，0.216mmol，100mg)的THF(2.5ml)溶液中在0℃下加入LAH(1M的THF溶液，0.8eq，0.173mmol，0.173ml)。将形成的悬浮液升温至室温然后在该温度下搅拌1小时。冷却至0℃后加入饱和Na2SO4水溶液，将混合物继续搅拌30分钟。将悬浮液过滤并减压浓缩。加入4M NaOH水溶液，然后用EtOAc萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物用EtOAc/MeCN重结晶得到标题化合物；[M+H]+＝436；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.98(d，1H)，8.90(d，1H)，8.50(t，1H)，8.26(s，1H)，8.20(d，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.68(d，1H)，7.56(d，1H)，7.50(t，1H)，7.43(d，1H)，7.25(d，1H)，6.70(d，1H)，3.89(s，2H)，3.69(t，2H)，2.77(t，2H)，2.62(s，3H)。
以下实施例，即，
2-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙醇(实施例135)，
3-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-丙-1-醇(实施例139)，
2-[甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙醇(实施例142)，
2-[甲基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙醇(实施例144)，
2-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙醇(实施例147)，
2-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙醇(实施例151)，
2-[甲基-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙醇(实施例153)，
按照与制备2-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙醇(实施例132)类似的方法通过将(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯(实施例131)用相应的酯，即，
(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯(实施例133)，
3-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-丙酸乙酯(中间体222)，
[甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(实施例141)，
[甲基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(中间体174)，
(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯(实施例146)，
(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯(实施例149)或
[甲基-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(实施例152)分别代替来制备。
路线L
实施例136
(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸
向(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯(实施例133)(1eq，0.216mmol，100mg)的MeOH(10ml)溶液中加入NaOH水溶液(1M，25eq，5.39mmol，5.39ml)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时。加入水，将混合物用AcOH调至pH 4，然后用DCM/异丙醇(3∶1)洗涤。将水层真空浓缩，将剩余的残余物通过柱色谱纯化(DCM/MeOH/NH3)然后通过反相HPLC纯化得到标题化合物；[M+H]+＝450；1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.01(m，1H)，8.92(m，1H)，8.52(m，1H)，8.31(d，1H)，8.25(s，1H)，7.98-7.87(m，3H)，7.69-7.62(m，3H)，7.40(d，1H)，6.73(d，1H)，4.32(s，2H)，3.70(s，2H)，2.69(s，3H)。
以下实施例，即，
3-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-丙酸(实施例140)，
[甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸(实施例143)，
甲基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸(实施例145)，
[甲基-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸(实施例154)，
(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙酸(实施例156)，
(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙酸(实施例157)，
3-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-丙酸(实施例159)，
按照与制备(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸(实施例136)类似的方法通过将(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯(实施例133)用相应的酯，即，
3-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-丙酸乙酯(中间体222)，
[甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(实施例141)，
[甲基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(中间体174)，
[甲基-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(实施例152)，
(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙酸甲酯(中间体186)，
(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙酸甲酯(中间体187)或
3-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-丙酸甲酯(中间体188)分别代替来制备。
中间体化合物的制备
中间体1
4-氯-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
步骤A：吡啶-2-甲亚胺酸甲酯：
将吡啶-2-甲腈(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，190mmol，20g)溶于MeOH(150ml)，然后加入NaOMe(5.4M的MeOH溶液，1.1eq，209mmol，38.7ml)。将形成的混合物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，然后加入水，将形成的含水混合物用DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂得到标题化合物；[M+H]+＝138。
步骤B：吡啶-2-甲脒
向吡啶-2-甲亚胺酸甲酯(1eq，176mmol，24g)的EtOH(150ml)溶液中加入NH4Cl(1eq，176mmol，9.5g)的水(40ml)溶液。将形成的混合物回流5小时。蒸除溶剂，将残余物用EtOH重结晶得到标题化合物；[M+H]+＝122。
步骤C：2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇：
将吡啶-2-甲脒(1eq，24.8mmol，5.69g)溶于EtOH(60ml)。加入NaOMe(30％的MeOH溶液，1.5eq，37mmol，6.9ml)后，将混合物在室温下搅拌3小时然后过滤。将滤液加入到2-氰基-4，4-二乙氧基-丁酸乙酯(参见Journal of Heterocyclic Chemistry(2006)，43(6)，1523-1531)(1eq，24.8mmol，3.01g)中并将形成的混合物在80℃下加热18小时。蒸除溶剂，然后加入水(50ml)、EtOH(50ml)和HCl水溶液(2M，50ml)并将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用NaOH水溶液(8M)调至pH 8，将形成的沉淀过滤并用冷水洗涤。将结晶真空干燥得到标题化合物；[M+H]+＝213。
步骤D：4-氯-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶：
将2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇(1eq，5.56mmol，1.18g)加入到POCl3(10ml)中并将形成的混合物在110℃下加热18小时。将混合物真空浓缩然后加入水。将水溶液在40℃下加热15分钟，冷却至室温并用NaOH水溶液(8M)调至pH 9。将形成的沉淀过滤并用水和MeOH洗涤得到标题化合物；[M+H]+＝231。
中间体2
4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与4-氯-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体1)类似的方法通过将吡啶-2-甲腈(步骤A)用6-甲基-吡啶-2-甲腈(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)代替来制备。
中间体3
4-碘-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
将4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体2)(1eq，4.09mmol，1.00g)溶于THF(20ml)。然后加入HCl的二恶烷溶液(4M，5ml)并将形成的混合物在室温下搅拌20分钟。真空除去溶剂，将剩余的盐干燥过夜。然后将其悬浮在MeCN(12ml)中，加入NaI(10eq，40.9mmol，6.13g)并将混合物用微波照射在170℃下加热40分钟。将混合物用K2CO3水溶液(10％)稀释，用DCM萃取然后将有机层用NaHSO3水溶液(15％)洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。蒸除溶剂得到标题化合物；[M+H]+＝337。
中间体4
4-碘-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
按照与4-碘-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体3)类似的方法通过将4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体2)用4-氯-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体1)代替来制备。
中间体5
5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-烟酸
向4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体2)(1eq，1.94mmol，500mg)和3-乙氧基羰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(FrontierScientific，Logan，USA)(1.5.eq，2.91mmol，820mg)的DME/EtOH(1∶1，6ml)溶液中加入Na2CO3水溶液(2M，3eq，5.80mmol，2.9ml)和Pd(PPh3)4(0.05eq，0.097mmol，116mg)。将形成的混合物用微波照射在120℃加热20分钟。蒸除溶剂，将剩余的残余物悬浮在MeOH(30ml)中。将混合物冷却至0℃，然后加入NaOH水溶液(1M，1.9eq，3.60mmol，3.6ml)。在该温度下搅拌10分钟后，将混合物升温至室温并继续搅拌1小时。冷却至0℃后，加入冰乙酸(5ml)和水(100ml)。将形成的沉淀过滤并用水洗涤得到标题化合物；[M+H]+＝332。
中间体6
4-氯-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
步骤A：4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物
向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(参见Journal of Organic Chemistry(2006)，71(10)，4021-4023)(1eq，18.6g，122mmol)的CHCl3溶液中在0℃下在20分钟内分批加入mCPBA(1eq，122mmol，27.3g)，保持温度在0-10℃。将形成的悬浮液在0-5℃搅拌30分钟，升温至室温并继续搅拌1小时。将反应混合物用水(300ml)稀释，然后加入K2CO3(22g)并将混合物搅拌30分钟。将各层分离，将水层用DCM/异丙醇(3∶1)萃取。将合并的有机层用K2CO3水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物；[M+H]+＝169。
步骤B：(6-溴-4-氯-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-苯基-甲酮
向4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶7-氧化物(1eq，84.5mmol，15g)的THF(100ml)溶液中在30分钟内平行地滴加HMDS(1eq，84.5mmol，18.0ml)的THF(50ml)溶液和苯甲酰溴(2.5eq，211mmol，26.1ml)的THF(50ml)溶液，保持温度在20-30℃之间。将形成的悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后用NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用异丙醇/庚烷重结晶得到标题化合物；[M+H]+＝336。
步骤C：6-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
将(6-溴-4-氯-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-苯基-甲酮(1eq，69.7mmol，23.4g)溶于MeOH(300ml)，然后加入NaOH水溶液(1M，120ml)并将形成的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用DCM和EtOAc萃取，将萃取液合并然后真空除去溶剂。用MeOH重结晶得到标题化合物；[M+H]+＝231。
步骤D：4-氯-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向6-溴-4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1eq，11.0mmol，2.76g)的MeCN(20ml)溶液中加入2-甲基-6-三丁基锡烷基-吡啶(参见Chemistry，AEuropean Journal(2005)，11(23)，6818-6828)(1eq，11.0mmol，4.19g)和Pd(PPh3)4(0.01eq，0.110mmol，131mg)。将形成的混合物用微波照射在160℃加热15分钟。将混合物用乙醚稀释并用HCl水溶液(2M)洗涤。将水层用NaOH水溶液(4M)碱化并用DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。向残余物中加入己烷并在室温下搅拌1小时。将悬浮液过滤并干燥得到标题化合物；[M+H]+＝244。
中间体7
(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-3-硼酸
向3-甲酰基苯基硼酸(ABCR GmbH&Co.KG，Karlsruhe，德国)(1eq，19.4mmol，3.00g)和1-甲基哌嗪(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，19.4mmol，2.2ml)的DCM(25ml)溶液中加入AcOH(1.1eq，21.3mmol，1.22ml)。将溶液搅拌5分钟，然后加入NaBH(OAc)3(1.05eq，20.4mmol，4.55g)。将形成的混合物在室温下搅拌1.5小时后真空除去溶剂。加入MeCN，将形成的沉淀过滤并干燥得到标题化合物；[M+H]+＝235。
中间体8至11
以下中间体，即，
(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-3-硼酸(中间体8)，
甲基氨基甲基-苯基-3-硼酸(中间体9)，
二甲基氨基甲基-苯基-3-硼酸(中间体10)，
吗啉-4-基甲基-苯基-3-硼酸(中间体11)，
按照与制备(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-3-硼酸(中间体7)类似的方法通过将1-甲基哌嗪用相应的胺，即，
1-异丙基哌嗪(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
甲基胺(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
二甲基胺(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)或
吗啉(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)分别代替来制备。
中间体12
(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-4-硼酸
按照与制备(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-3-硼酸(中间体7)类似的方法通过将3-甲酰基苯基硼酸用4-甲酰基苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)代替来制备。
中间体13至15和61至63
以下中间体，即，
4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯硼酸(中间体13)，
二甲基氨基甲基-苯基-4-硼酸(中间体14)，
吗啉-4-基甲基-苯基-4-硼酸(中间体15)，
甲基氨基甲基-苯基-4-硼酸(中间体61)
4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯硼酸(中间体62)，
4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯硼酸(中间体63)，
按照与制备(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-4-硼酸(中间体12)类似的方法通过将1-甲基哌嗪用相应的胺，即，
1-异丙基哌嗪(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
二甲基胺(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
吗啉(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
甲基胺(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
(R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)或
(S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)分别代替来制备。
中间体64和65
以下中间体，即，
(5-溴-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(中间体64)，
(6-溴-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(中间体65)，
按照与制备二甲基氨基甲基-苯基-3-硼酸(中间体10)类似的方法通过将3-甲酰基苯基硼酸用相应的醛，即，
5-溴-吡啶-3-甲醛(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)或
6-溴-吡啶-3-甲醛(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)分别代替来制备。
中间体66
5-溴-1′-甲基-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶
按照与(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-3-硼酸(中间体7)类似的方法通过将3-甲酰基苯基硼酸用甲醛代替并将1-甲基哌嗪用5-溴-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶(中间体214)代替来制备。
中间体67
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基氨基]-乙酸甲酯
按照与(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-3-硼酸(中间体7)类似的方法通过将3-甲酰基苯基硼酸用3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯甲醛(中间体24)代替并将1-甲基哌嗪用氨基-乙酸甲酯(Rare Chemicals GmbH，Kiel，德国)代替来制备。
中间体68
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基氨基]-乙酸甲酯
按照与[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基氨基]-乙酸甲酯(中间体67)类似的方法通过将3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯甲醛(中间体24)用4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯甲醛(中间体92)代替来制备。
中间体69至71
{[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-甲基-氨基}-乙酸甲酯(中间体69)，
{[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-甲基-氨基}-乙酸甲酯(中间体70)，
2-({1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-甲基-氨基)-乙醇(中间体71)
按照与5-溴-1′-甲基-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶(中间体66)类似的方法通过将5-溴-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶(中间体214)用相应的胺，即，
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基氨基]-乙酸甲酯(中间体67)，
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基氨基]-乙酸甲酯(中间体68)或
2-{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基氨基}-乙醇(中间体231)分别代替来制备。
中间体16
3-溴-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶
向3，5-二溴吡啶(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，8.4mmol，2g)和4-甲氧基-苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，8.4mmol，1.30g)的MeCN(12ml)溶液中加入Na2CO3(2eq，16.7mmol，1.79g)和Pd(PPh3)4(0.04eq，0.334mmol，398mg)。将混合物用微波照射在140℃下加热10分钟。蒸除溶剂，向残余物中加入NaOH水溶液(1M)并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc)得到标题化合物；[M+H]+＝264/266。
中间体17至24和72至99
以下中间体，即，
3-溴-5-苯基-吡啶(中间体17)，
3-溴-5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶(中间体18)，
3-溴-5-(4-氟-苯基)-吡啶(中间体19)，
3-溴-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶(中间体20)，
1-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-4-甲基-哌嗪(中间体21)，
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-二甲基-胺(中间体22)，
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-二甲基-胺(中间体23)，
3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯甲醛(中间体24)，
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-甲基-胺(中间体72)，
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-甲醇(中间体73)，
4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基胺(中间体74)，
3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基胺(中间体75)，
4-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-吗啉(中间体76)，
3-溴-5-环戊-1-烯基-吡啶(中间体77)，
4-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-吗啉(中间体78)，
(5′-溴-[3，3′]联吡啶-5-基甲基)-二甲基-胺(中间体79)，
(5′-溴-[3，3′]联吡啶-5-基甲基)-甲基-胺(中间体80)，
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-甲醇(中间体81)，
5-溴-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(中间体82)，
{(R)-1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-吡咯烷-3-基}-二甲基-胺(中间体83)，
{(S)-1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-吡咯烷-3-基}-二甲基-胺(中间体84)，
{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体85)，
{1-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体86)，
{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体87)，
2-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体88)，
3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶(中间体89)，
{(S)-1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体90)，
{(R)-1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体91)，
4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯甲醛(中间体92)，
1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-4-异丙基-哌嗪(中间体93)，
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-乙酸(中间体94)，
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-乙酸甲酯(中间体95)，
3-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸甲酯(中间体96)，
{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-二甲基-胺(中间体97)，
{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-甲基-苯基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体98)，
{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体99)，
按照与制备3-溴-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶(中间体16)类似的方法通过将
4-甲氧基-苯基硼酸用相应的硼酸或硼酸酯，即，
苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
3-甲氧基-苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
4-氟-苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
2-甲氧基-苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基-3-硼酸(中间体7)，
二甲基氨基甲基-苯基-4-硼酸(中间体14)，
二甲基氨基甲基-苯基-3-硼酸(中间体10)，
3-甲酰基苯基硼酸(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
甲基氨基甲基-苯基-4-硼酸(中间体61)，
4-(羟基甲基)苯硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
(4-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
(3-氨基甲基苯基)硼酸盐酸盐(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
吗啉-4-基甲基-苯基-4-硼酸(中间体15)，
环戊烯-1-基硼酸(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，吗啉-4-基甲基-苯基-3-硼酸(中间体11)，
二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基]-胺(中间体102)，
甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基]-胺(中间体103)，
3-(羟基甲基)苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(ABCR GmbH&Co-KG，Karlsruhe，德国)，
4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯硼酸(中间体62)，
4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯硼酸(中间体63)，
{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体107)，
{1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体111)，
{1-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体104)，
2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体126)，
1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
{(S)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体142)，
{(R)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体143)，
4-甲酰基苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯硼酸(中间体13)，
[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸(Frontier Scientific Ltd.，Logan，USA)，
[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸甲酯(J&WPh armLab LLC，Livittown，USA)，
[4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基]硼酸(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)，
二甲基-{1-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-胺(中间体157)，
{1-甲基-1-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体163)或
{1-甲基-1-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体164)分别代替来制备。
中间体25
N-(5-溴-吡啶-3-基)-丙酰胺
向丙酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1.5eq，8.4mmol，0.63ml)的DMF(15ml)溶液中加入HOBt(1.2eq，6.7mmol，0.910g)和EDC盐酸盐(1.5eq，8.4mmol，1.65g)。将形成的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入3-氨基-5-溴吡啶(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，5.6mmol，1.00g)和N-甲基-吗啉(3eq，16.8mmol，1.85ml)并在室温下继续搅拌18小时。蒸除溶剂，将残余物通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc)得到标题化合物；[M+H]+＝230。
中间体26
N-(5-溴-吡啶-3-基)-3-二甲基氨基-丙酰胺
向3-氨基-5-溴吡啶(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，11.2mmol，2.00g)和3-二甲基氨基丙酸盐酸盐(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)(1eq，11.2mmol，1.74g)的DCM(50ml)溶液中加入三丁基胺(3.6eq，40.4mmol，9.8ml)和2-氯-1-甲基吡啶碘化物(1.2eq，13.5mmol，3.54g)。将形成的混合物在50℃下加热4小时，然后真空除去溶剂，加入NaOH水溶液(1M)，然后将混合物用DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。通过柱色谱纯化(DCM/MeOH)得到标题化合物；[M+H]+＝273。
中间体27至31
以下中间体，即，
N-(5-溴-吡啶-3-基)-4-二甲基氨基-丁酰胺(中间体27)，
[2-(5-溴-吡啶-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体28)，
4-乙酰基氨基-N-(5-溴-吡啶-3-基)-丁酰胺(中间体29)，
3-乙酰基氨基-N-(5-溴-吡啶-3-基)-丙酰胺(中间体30)，
3-苄氧基-N-(5-溴-吡啶-3-基)-丙酰胺(中间体31)，
按照与制备N-(5-溴-吡啶-3-基)-3-二甲基氨基-丙酰胺(中间体26)类似的方法通过将3-二甲基氨基丙酸盐酸盐用相应的酸盐酸盐或酸，即，
4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸(ABCR GmbH&Co.KG，Karlsruhe，德国)，
4-乙酰氨基丁酸(ABCR GmbH&Co.KG，Karlsruhe，德国)，
N-乙酰基-β-丙氨酸(ABCR GmbH&Co.KG，Karlsruhe，德国)或
3-苄氧基-丙酸(Synthetic Communicatios(1988)，18(11)，1311-1322)分别代替来制备。
中间体32
N-(5-溴-吡啶-3-基)-3-羟基-丙酰胺
向3-苄氧基-N-(5-溴-吡啶-3-基)-丙酰胺(中间体31)(1eq，8.1mmol，2.8g)的DCM(100ml)溶液中在0℃下于10分钟内加入三溴化硼(1M的DCM溶液，1.1eq，8.9mmol，8.9ml)。将混合物升温至室温并在该温度下搅拌1小时。将混合物过滤，将固体残余物用DCM洗涤，然后干燥得到标题化合物；[M+H]+＝326。
中间体33
1-(5-溴-吡啶-3-基)-4-甲基-哌嗪
向3，5-二溴吡啶(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，8.4mmol，2.0g)和1-甲基哌嗪(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，8.4mmol，0.94ml)的甲苯(20ml)溶液中加入Pd2(dba)3(0.02eq，0.167mmol，153mg)、Xantphos(0.06eq，0.50mmol，290mg)和NaOtBu(1.5eq，12.5mmol，1.2g)。将形成的混合物用微波照射在120℃下加热15分钟。蒸除溶剂并加入HCl水溶液(1M)。将水层用DCM洗涤，调至pH 10并用DCM萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，[M+H]+＝257。
中间体34
3-溴-5-异丙氧基-吡啶
向NMP(15eq，313mmol，30.4ml)中分批加入NaOtBu(1.5eq，31.3mmol，3.01g)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在15分钟内加入2-丙醇(15eq，313mmol，24ml)，随后加入3，5-二溴吡啶(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，20.9mmol，5.0g)。将形成的混合物在75℃加热2小时。冷却至室温后，加入甲苯(30ml)并将混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物用柱色谱纯化(己烷/EtOAc)得到标题化合物；[M+H]+＝217。
中间体35
喹啉-3-硼酸
向3-溴喹啉(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，14.0mmol，1.94ml)的甲苯/THF(4∶1，25ml)溶液中加入硼酸三异丙酯(1.2eq，16.8mmol，3.94ml)。将混合物冷却至-40℃，然后在30分钟内加入正丁基锂(1.6M的THF溶液，1.2eq，17mmol，10.5ml)。在该温度下继续搅拌30分钟后，移走冷却浴并将反应混合物升温至-20℃，然后用HCl水溶液(2N)终止反应。将混合物用NaOH水溶液(4N)调至pH 7，然后将其用NaCl饱和并用THF萃取。将有机层真空浓缩，将得到的固体用MeCN重结晶得到标题化合物，[M+H]+＝173。
中间体36和100
以下中间体，即，
异喹啉-4-硼酸(中间体36)，
5-溴-吡啶-3-硼酸(中间体100)
按照与制备喹啉-3-硼酸(中间体35)类似的方法通过将3-溴喹啉用相应的溴化物，即，
4-溴异喹啉(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)或
3，5-二溴吡啶(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)分别代替来制备。
中间体37
3-(4-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶
向3-溴-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶(中间体16)(1eq，3.56mmol，0.950g)的MeCN(10ml)溶液中加入联硼酸频那醇酯(1.2eq，4.27mmol，1.11g)、KOAc(3eq，10.7mmol，1.05g)和Pd(dppf)Cl2(0.04eq，0.142mmol，105mg)。将混合物用微波照射在160℃加热15分钟。将混合物过滤得到标题化合物；[M+H]+＝312。
中间体38至57和101至165
以下中间体，即，
3-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体38)，
3-(3-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体39)，
3-(4-氟-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体40)，
3-(2-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体41)，
1-甲基-4-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-哌嗪(中间体42)，
N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺(中间体43)，
4-二甲基氨基-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丁酰胺(中间体44)，
3-二甲基氨基-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺(中间体45)，
{2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体46)，
4-乙酰基氨基-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丁酰胺(中间体47)，
3-乙酰基氨基-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺(中间体48)，
3-羟基-N-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙酰胺(中间体49)，
4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体50)，
1-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-哌嗪(中间体51)，
3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体52)，
3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体53)，
二甲基-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-胺(中间体54)，
二甲基-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-胺(中间体55)，
3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯甲醛(中间体56)，
[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲醇(中间体57)，
甲基-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-胺(中间体101)，
二甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基]-胺(中间体102)，
甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基甲基]-胺(中间体103)，
{1-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体104)，
[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇(中间体105)，
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-醇(中间体106)，
{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体107)，
{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲醇(中间体108)，
3-[1，3，4]二唑-2-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体109)，
{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体110)，
{1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体111)，
{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体112)，
2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪(中间体113)，
4-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-吗啉(中间体114)，
3-环戊-1-烯基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体115)，
4-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-吗啉(中间体116)，
二甲基-[5′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[3，3′]联吡啶-5-基甲基]-胺(中间体117)，
甲基-[5′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[3，3′]联吡啶-5-基甲基]-胺(中间体118)，
{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲醇(中间体119)，
3-甲硫基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体120)，
[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体121)，
3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体122)，
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-烟腈(中间体123)，
2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪(中间体124)，
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(中间体125)，
2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体126)，
1-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基]-乙酮(中间体127)，
二甲基-((R)-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-吡咯烷-3-基)-胺(中间体128)，
二甲基-((S)-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-吡咯烷-3-基)-胺(中间体129)，
(1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体130)，
(1-甲基-1-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体131)，
(1-甲基-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体132)，
6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(中间体133)，
1′-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶(中间体134)，
7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(中间体135)，
2-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体136)，
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体137)，
二甲基-[5′-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-基甲基]-胺(中间体138)，
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶(中间体139)，
((S)-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体140)，
((R)-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体141)，
{(S)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体142)，
{(R)-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体143)，
1-甲基-4-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-炔基}-哌嗪(中间体144)，
(叔丁氧基羰基-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基)-乙酸甲酯(中间体145)，
4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯甲醛(中间体146)，
1-异丙基-4-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-哌嗪(中间体147)，
(甲基-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基)-乙酸甲酯(中间体148)，
(叔丁氧基羰基-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基)-乙酸甲酯(中间体149)，
(甲基-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基)-乙酸甲酯(中间体150)，
3-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体151)，
{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯(中间体152)，
{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯(中间体153)，
4-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-炔基}-吗啉(中间体154)，
3-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸甲酯(中间体155)，
二甲基-(1-甲基-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-胺(中间体156)，
二甲基-{1-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-胺(中间体157)，
4-(1-甲基-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-吗啉(中间体158)，
2-(1-甲基-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基氨基)-乙醇(中间体159)，
2-[甲基-(1-甲基-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基]-乙醇(中间体160)，
(1-甲基-1-{3-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体161)，
(1-甲基-1-{2-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体162)，
{1-甲基-1-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体163)，
{1-甲基-1-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体164)，
二甲基-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-丙-2-炔基}-胺(中间体165)，
按照与制备3-(4-甲氧基-苯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(中间体37)类似的方法通过将3-溴-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶(中间体16)用相应的溴化物，即，
3-溴-5-苯基-吡啶(中间体17)，
3-溴-5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶(中间体18)，
3-溴-5-(4-氟-苯基)-吡啶(中间体19)，
3-溴-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶(中间体20)，
1-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-4-甲基-哌嗪(中间体21)，
N-(5-溴-吡啶-3-基)-丙酰胺(中间体25)，
N-(5-溴-吡啶-3-基)-4-二甲基氨基-丁酰胺(中间体27)，
N-(5-溴-吡啶-3-基)-3-二甲基氨基-丙酰胺(中间体26)，
[2-(5-溴-吡啶-3-基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体28)，
4-乙酰基氨基-N-(5-溴-吡啶-3-基)-丁酰胺(中间体29)，
3-乙酰基氨基-N-(5-溴-吡啶-3-基)-丙酰胺(中间体30)，
N-(5-溴-吡啶-3-基)-3-羟基-丙酰胺(中间体32)，
3-溴-4-甲基-吡啶(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
1-(5-溴-吡啶-3-基)-4-甲基-哌嗪(中间体33)，
3-溴-5-乙氧基-吡啶(Fulcrum Scientific Ltd.，Huddersfield，UK)，
3-溴-5-异丙氧基-吡啶(中间体34)，
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-二甲基-胺(中间体22)，
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-二甲基-胺(中间体23)，
3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯甲醛(中间体24)或
(3-溴-苯基)-甲醇(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-甲基-胺(中间体72)，
(5-溴-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(中间体64)，
(5-溴-吡啶-3-基甲基)-甲基-胺(Maybridge Chemical Co.Ltd.，Cornwall，UK)，
[1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体201)，
(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(Maybridge Chemical Co.Ltd.，Cornwall，UK)，
5-溴-吡啶-3-醇(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
[1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体202)，
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-甲醇(中间体73)，
3-溴-5-[1，3，4]二唑-2-基-吡啶(Apollo Scientific Ltd.，Bredbury，UK)，
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体203)，
[1-(3-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体204)，
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体205)，
2-(4-溴-苯基)-哌嗪(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
4-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-吗啉(中间体76)，
3-溴-5-环戊-1-烯基-吡啶(中间体77)，
4-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-吗啉(中间体78)，
(5′-溴-[3，3′]联吡啶-5-基甲基)-二甲基-胺(中间体79)，
(5′-溴-[3，3′]联吡啶-5-基甲基)-甲基-胺(中间体80)，
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-甲醇(中间体81)，
3-溴-5-(甲硫基)吡啶(Apollo Scientific Ltd.，Bredbury，UK)，
(5-溴-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体212)，
3-溴-5-甲基吡啶(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
3-溴烟腈(ABCR GmbH&Co.KG，Karlsruhe，德国)，
2-(3-溴-苯基)-哌嗪(Fluorochem Ltd，Old Glossop，UK)，
5-溴-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(中间体82)，
2-(3-溴-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体213)，
1-(5-溴-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基)-乙酮(中间体215)，
{(R)-1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-吡咯烷-3-基}-二甲基-胺(中间体83)，
{(S)-1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-吡咯烷-3-基}-二甲基-胺(中间体84)，
{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体85)，
{1-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体86)，
{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体87)，
6-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(ASW MedChem Inc.，NewBrunswick，USA)，
5-溴-1′-甲基-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶(中间体66)，
7-溴-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(ASW MedChem Inc.，NewBrunswick，USA)，
2-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体88)，
3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶(中间体89)，
(5′-溴-[2，3′]联吡啶-5-基甲基)-二甲基-胺(中间体220)，
5-溴-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶(中间体221)，
{(S)-1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体90)，
{(R)-1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体91)，
[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体206)，
[(R)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体207)，
1-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-4-甲基-哌嗪(中间体217)，
{[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-叔丁氧基羰基-氨基}-乙酸甲酯(中间体208)，
4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯甲醛(中间体92)，
1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-4-异丙基-哌嗪(中间体93)，
{[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-甲基-氨基}-乙酸甲酯(中间体69)，
{[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-叔丁氧基羰基-氨基}-乙酸甲酯(中间体209)，
{[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-甲基-氨基}-乙酸甲酯(中间体70)，
3-溴-5-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-吡啶(中间体224)，
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-乙酸甲酯(中间体227)，
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-乙酸甲酯(中间体95)，
4-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-吗啉(中间体225)，
3-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-丙酸甲酯(中间体96)，
{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-二甲基-胺(中间体97)，
[1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-二甲基-胺(中间体228)，
4-{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-吗啉(中间体230)，
2-{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基氨基}-乙醇(中间体231)，
2-({1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-甲基-氨基)-乙醇(中间体71)，
{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-3-甲基-苯基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体98)，
{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体99)，
[1-(4-溴-3-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体210)，
[1-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体211)或
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-二甲基-胺(中间体226)分别代替来制备。
中间体58
4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯甲醛
按照与制备(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮(实施例9)(路线C)类似的方法通过将4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基硼酸频哪醇酯(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)用4-甲酰基苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)代替来制备。
中间体166至171
以下中间体，即，
[1-甲基-1-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体166)，
[1-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体169)，
[1-甲基-1-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体168)，
2-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体169)，
6-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(中间体170)，
7-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(中间体171)，
按照与制备4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯甲醛(中间体58)类似的方法通过将4-甲酰基苯基硼酸(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)用相应的硼酸或硼酸酯，即，
{1-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体104)，
{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体107)，
{1-甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体111)，
2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体126)，
6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(中间体133)或
7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(中间体135)分别代替来制备。
中间体59
(2-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照与制备2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例2)(路线A)类似的方法通过将吡啶-3-硼酸(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)用{2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体46)代替来制备。
中间体172至174
以下中间体，即，
{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体172)，
5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(中间体173)，
[甲基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(中间体174)，
按照与制备(2-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体59)类似的方法通过将{2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体46)用相应的硼酸或硼酸酯，即，
[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体121)，
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(中间体125)或
(甲基-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基)-乙酸甲酯(中间体148)分别代替来制备。
中间体60
3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯甲醛
按照与制备6-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(实施例46)(路线A)类似的方法通过将吡啶-3-硼酸(ABCR GmbH & Co.KG，Karlsruhe，德国)用3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯甲醛(中间体56)代替来制备。
中间体175至190
以下中间体，即，
(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体175)，
(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体176)，
{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体177)，
5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(中间体178)，
[1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体179)，
[1-甲基-1-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体180)，
[1-甲基-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体181)，
2-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体182)，
[(S)-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体183)，
[(R)-1-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体184)，
4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯甲醛(中间体185)，
(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙酸甲酯(中间体186)，
(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙酸甲酯(中间体187)，
3-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-丙酸甲酯(中间体188)，
[1-甲基-1-(3-甲基-4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体189)，
[1-甲基-1-(2-甲基-4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体190)，
按照与制备3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯甲醛(中间体60)类似的方法通过将3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]
二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯甲醛(中间体56)用相应的硼酸或硼酸酯，即，
{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体110)，
{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体112)，
[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体121)，
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(中间体125)，
(1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体130)，
(1-甲基-1-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体131)，
(1-甲基-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体132)，
2-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(中间体136)，
((S)-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体140)，
((R)-1-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体141)，
4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯甲醛(中间体146)，
{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯(中间体152)，
{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙酸甲酯(中间体153)，
3-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-丙酸甲酯(中间体155)，
(1-甲基-1-{3-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体161)或
(1-甲基-1-{2-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体162)分别代替来制备。
中间体191和192
[叔丁氧基羰基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸(中间体191)和
[叔丁氧基羰基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(中间体192)
将4-氯-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体6)(1eq，3.08mmol，750mg)和(叔丁氧基羰基-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基)-乙酸甲酯(中间体145)(1eq，3.08mmol，1.49g)溶于DME/EtOH(1∶1，8ml)。然后加入Na2CO3水溶液(2M，2eq，6.16mmol，3.08ml)和Pd(PPh3)4(0.05eq，0.154mmol，178mg)并将形成的混合物用微波照射在130℃下加热20分钟。真空除去溶剂，然后加入饱和NaHCO3水溶液并将混合物用DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(DCM/MeOH 21∶1，然后是DCM/MeOH/NH3100∶300∶1)分别得到纯的甲酯和酸；[M+H]+(酯)＝564，[M+H]+(酸)＝550。
中间体193和194
[叔丁氧基羰基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(中间体193)和
[叔丁氧基羰基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸(中间体194)
按照与制备[叔丁氧基羰基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸(中间体191)和[叔丁氧基羰基-(3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(中间体192)类似的方法通过将4-氯-6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(中间体6)用4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体2)代替来制备。
中间体195和196
[叔丁氧基羰基-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(中间体195)和
[叔丁氧基羰基-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸(中间体196)
按照与制备[叔丁氧基羰基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸甲酯(中间体193)和[叔丁氧基羰基-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基)-氨基]-乙酸(中间体194)类似的方法通过将(叔丁氧基羰基-{3-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基)-乙酸甲酯(中间体145)用(叔丁氧基羰基-{4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-苄基}-氨基)-乙酸甲酯(中间体149)代替来制备。
中间体197
1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基胺
用干冰浴将氯化铈(III)(3eq，33mmol，8.0g)在THF(80ml)中的混合物冷却至-70℃。然后加入甲基锂(1.5M，3eq，33mmol，22ml)并将形成的混合物在-70℃下搅拌90分钟，然后加入4-溴苄腈(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，10.9mmol，2.0g)的THF(5ml)溶液。将混合物在-70℃下继续搅拌30分钟，然后升温至室温。加入氢氧化铵水溶液并将混合物用Hyflo Super-过滤。将滤液真空浓缩，加入乙酸和水，将水层用DCM洗涤。通过加入氢氧化铵水溶液将水层调至pH 10，然后将混合物用DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂得到标题产物；[M+H]+＝214/216。
中间体198至200
以下中间体，即，
1-(3-溴-苯基)-1-甲基-乙基胺(中间体198)，
1-(4-溴-3-甲基-苯基)-1-甲基-乙基胺(中间体199)，
1-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-乙基胺(中间体200)，
按照与制备1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基胺(中间体197)类似的方法通过将4-溴苄腈用相应的腈，即，
3-溴苄腈(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
4-溴-3-甲基-苄腈(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)或
4-溴-2-甲基-苄腈(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)分别代替来制备。
中间体201
[1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基胺(中间体197)(1eq，10.8mmol，2.34g)的THF(50ml)溶液中加入TEA(1.5eq，16.2mmol，2.26ml)和Boc2O(1.1eq，11.9mmol，2.6g)。将形成的混合物在室温下搅拌4小时。蒸除溶剂，加入饱和NaCl水溶液，将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到标题化合物；[M+H]+＝314/316。
中间体202至211
以下中间体，即，
[1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体202)，
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体203)，
[1-(3-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体204)，
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体205)，
[(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体206)，
[(R)-1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体207)，
{[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-叔丁氧基羰基-氨基}-乙酸甲酯(中间体208)，
{[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]-叔丁氧基羰基-氨基}-乙酸甲酯(中间体209)，
[1-(4-溴-3-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体210)，
[1-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体211)，
按照与制备[1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体201)类似的方法通过将1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基胺(中间体197)用相应的胺，即，
1-(4-溴-苯基)-乙基胺(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基胺(中间体74)，
1-(3-溴-苯基)-1-甲基-乙基胺(中间体198)，
3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基胺(中间体75)，
(S)-1-(4-溴-苯基)-乙基胺(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
(R)-1-(4-溴-苯基)-乙基胺(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基氨基]-乙酸甲酯(中间体67)，
[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基氨基]-乙酸甲酯(中间体68)，
1-(4-溴-3-甲基-苯基)-1-甲基-乙基胺(中间体199)或
1-(4-溴-2-甲基-苯基)-1-甲基-乙基胺(中间体200)分别代替来制备。
中间体212
(5-溴-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向3-氨基-5-溴吡啶(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，5.7mmol，1.00g)的DMF(10ml)溶液中加入Boc2O(1.1eq，6.3mmol，1.37g)和TEA(0.25eq，1.44mmol，0.2ml)。将形成的混合物在90℃搅拌2小时，然后倒入水中并用EtOAc萃取。将有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc)得到标题化合物；[M+H]+＝273/275。
中间体213
2-(3-溴-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向2-(3-溴苯基)吡咯烷盐酸盐(ChemCollect GmbH，Remscheid，德国)(1eq，1.89mmol，500mg)的THF(10ml)溶液中在0℃下加入LHMDS(1M的THF溶液，2.2eq，4.1mmol，4.1ml)。移走冷却浴并将混合物搅拌10分钟，然后加入Boc2O(1eq，1.89mmol，411mg)的THF(5ml)溶液。将形成的混合物继续搅拌2小时，然后加入HCl水溶液(1M)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物；[M+H]+＝326/328。
中间体214
5-溴-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶
按照与制备3-氨基-N-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺(实施例50)(路线G)类似的方法通过将(2-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体59)用5-溴-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(中间体82)代替来制备。
中间体215
1-(5-溴-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-基)-乙酮
向5-溴-1′，2′，3′，6′-四氢-[3，4′]联吡啶(中间体214)(1eq，0.523mmol，125mg)的DCM(5ml)溶液中在0℃下加入TEA(1.1eq，0.575mmol，0.08ml)。然后加入乙酰氯(1.1eq，0.575mmol，0.041ml)并将形成的混合物在室温下搅拌20小时。补加TEA(1.1eq，0.575mmol，0.08ml)和乙酰氯(1.1eq，0.575mmol，0.041ml)并继续搅拌1.5小时。将混合物用DCM稀释并用10％K2CO3水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂得到标题化合物；[M+H]+＝281/283。
中间体216
2-(6-甲基-吡啶-2-基)-4-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
向4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例16)(1eq，0.451mmol，250mg)的TEA/DMF(1∶1，6ml)溶液中加入碘化亚铜(I)(0.1eq，0.045mmol，8.8mg)、PdCl2(PPh3)2(0.1eq，0.045mmol，32.3mg)和三甲基硅烷基乙炔(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1.5eq，0.68mmol，0.098ml)。将形成的混合物在90℃搅拌1小时。真空除去溶剂，然后加入饱和NaHCO3水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化并在EtOAc中重结晶得到标题化合物；[M+H]+＝384。
中间体217
1-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-4-甲基-哌嗪
按照与4-{5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(实施例122)(路线J)类似的方法通过将4-(5-溴-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶用3，5-二溴吡啶(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)代替来制备。
中间体218
3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-炔-1-醇
按照与1-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-4-甲基-哌嗪(中间体217)类似的方法通过将1-乙基-4-丙-2-炔基-哌嗪用炔丙醇(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)代替来制备。
中间体219
(6-碘-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺
按照与4-碘-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体3)类似的方法通过将4-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体2)用(6-溴-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(中间体65)代替来制备。
中间体220
(5′-溴-[2，3′]联吡啶-5-基甲基)-二甲基-胺
向(6-碘-吡啶-3-基甲基)-二甲基-胺(中间体219)(1eq，3.89mmol，1.02g)的DME/EtOH(1∶1，10ml)溶液中加入5-溴-吡啶-3-硼酸(中间体100)(1.1eq，4.28mmol，0.864g)、Pd(PPh3)4(0.05eq，0.195mmol，0.225g)和Na2CO3水溶液(4M，3eq，11.7mmol，2.92ml)。将形成的混合物用微波照射在130℃下加热20分钟。将混合物用硅藻土垫过滤并减压浓缩。加入2M HCl水溶液并将混合物用DCM洗涤。将水层用NaOH水溶液调至pH 11并用DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥并真空除去溶剂。将粗品混合物用反相HPLC纯化得到标题化合物；[M+H]+＝292/294。
中间体221
5-溴-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶
步骤A：3-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-丙烯酸乙酯
将3，5-二溴-吡啶-4-甲醛(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1eq，15.1mmol，4.0g)悬浮在EtOH(50ml)中。然后加入膦酰基乙酸三乙酯(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(1.1eq，16.6mmol，3.32ml)和乙醇钠(21％的EtOH溶液，1.1eq，16.6mmol，6.12ml)。将形成的混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入NaHCO3水溶液。将混合物用DCM萃取，将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc)得到标题化合物；[M+H]+＝336。
步骤B：3-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-丙-1-醇
向3-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-丙烯酸乙酯(1eq，17.0mmol，5.7g)的EtOH(100ml)溶液中在-18℃下加入NaBH4(2eq，34.0mmol，1.29g)。移走冷却浴并将混合物在室温下搅拌1.5小时。然后补加NaBH4(0.78eq，13.2mmol，0.5g)并将混合物在50℃加热6小时。冷却至室温后，加入冰乙酸，然后将混合物减压浓缩。向残余物中加入EtOAc并用HCl(1M)水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用柱色谱纯化(己烷/EtOAc)得到标题化合物；[M+H]+＝295。
步骤C：5-溴-3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶
向3-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-丙-1-醇(1eq，4.41mmol，1.3g)的DME(8ml)溶液中加入氯化亚铜(I)(0.05eq，0.22mmol，22mg)、2-氨基吡啶(0.05eq，0.22mmol，21mg)和NaOMe(5.4M的MeOH溶液，1.5eq，6.61mmol，1.22ml)。将形成的混合物用微波照射在70℃下加热20小时。加入饱和NaHCO3水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物用柱色谱纯化(己烷/EtOAc)得到标题化合物；[M+H]+＝214/216。
中间体222
3-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-丙酸乙酯
按照与制备(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基氨基)-乙酸甲酯(实施例133)(路线E)类似的方法通过将氨基-乙酸甲酯用3-氨基-丙酸乙酯(Rare Chemicals GmbH，Kiel，德国)代替来制备。
中间体223
甲磺酸3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-炔基酯
将3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-炔-1-醇(中间体218)(1eq，2.41mmol，510mg)溶于DCM(5ml)，然后加入TEA(1.5eq，3.61mmol，0.5ml)和甲磺酰氯(1.5eq，3.61mmol，0.28ml)。将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。加入水后分层，将有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物。
中间体224
3-溴-5-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-吡啶
向甲磺酸3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-炔基酯(中间体223)(1eq，1.95mmol，566mg)的DMF(6ml)溶液中加入K2CO3(2.5eq，4.88mmol，674mg)和3，3-二氟-吡咯烷盐酸盐(ABCR GmbH&Co.KG，Karlsruhe，德国)(1.2eq，2.34mmol，336mg)。将形成的混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。通过柱色谱纯化得到标题化合物；[M+H]+＝301/303。
中间体225和226
以下中间体，即，
4-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-吗啉(中间体225)，
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-炔基]-二甲基-胺(中间体226)，
按照与制备3-溴-5-[3-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-丙-1-炔基]-吡啶(中间体224)类似的方法通过将3，3-二氟-吡咯烷盐酸盐用相应的胺，即
吗啉(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)，
二甲基胺(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)代替来制备。
中间体227
[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-乙酸甲酯
向[3-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-乙酸(中间体94)(1eq，4.1mmol，1.2g)的THF(15ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.5eq，6.16mmol，0.45ml)并将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入MeOH(3eq，12.3mmol，0.5ml)并继续搅拌20小时。加入10％NaHCO3水溶液然后用EtOAc萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。将粗品混合物通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc)得到标题化合物；[M+H]+＝306/308。
中间体228
[1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-二甲基-胺
向1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基胺(中间体197)(1eq，6.07mmol，1.3g)的DMF(25ml)溶液中加入低聚甲醛(25eq，152mmol，4.56g)和甲酸(15eq，91mmol，4.19g)。将形成的混合物在80℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物过滤并减压除去溶剂。加入水然后用EtOAc萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂得到标题化合物；[M+H]+＝242/244。
中间体229
1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基胺
按照与制备3-氨基-N-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-丙酰胺(实施例50)(路线G)类似的方法通过将(2-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体59)用{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体87)代替来制备。
中间体230
4-{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基}-吗啉
将1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基胺(中间体229)(1eq，1.72mmol，500mg)、TEA(3.5eq，6.01mmol，608mg)和2-氯乙基醚(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(4eq，6.87mmol，0.8ml)在DMF(10ml)中的混合物用微波照射在150℃下加热1小时。将混合物减压浓缩，然后加入饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。将粗品混合物通过柱色谱纯化(己烷/EtOAc)得到标题化合物；[M+H]+＝361/363。
中间体231
2-{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基氨基}-乙醇
向1-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-苯基]-1-甲基-乙基胺(中间体229)(1eq，1.72mmol，500mg)的DMF(10ml)溶液中加入NaH(1.2eq，2.06mmol，82mg)并将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入2-溴乙醇(Sigma-Aldrich，St.Louis，USA)(2eq，3.43mmol，0.24ml)并将混合物在100℃下加热4小时。加入2M NaOH水溶液并将混合物用DCM萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂得到标题化合物；[M+H]+＝335/337。
机译： 取代的8'-吡啶基-二吡咯并[环烷基]-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-6-和8'-吡咯基-二吡咯并[[环烷基]-吡咯并[1,2-a]嘧啶并-6-衍生物及其在治疗非胰岛素依赖型糖尿病中的用途
机译： 取代的8'-吡啶基-二吡咯并[环烷基]-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-6-和8'-吡咯基-二吡咯并[[环烷基]-吡咯并[1,2-a]嘧啶并-6-衍生物及其在治疗非胰岛素依赖型糖尿病中的用途
机译： 取代8′-吡啶基-二吡咯并[环烷基]-嘧啶基[1,2-a]吡咯烷-6-1和8′-嘧啶-二吡咯并[[环烷基]-吡咯并酮[1,2-a]嘧啶基-6-酮衍生物及其在神经发生性疾病中的用途
