2,6-二甲基-3,5-二乙酯基-1,4-二氢吡啶的合成方法

摘要

本发明提供了一种式(1)所示2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶的合成方法。2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶是一种新型多功能饲料添加剂，具有抗氧化作用。本发明的合成方法包括以下步骤：在溶剂中，乌洛托品、乙酰乙酸乙酯和醋酸铵在碱性催化体系下反应得到所述2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶。所述碱性催化体系为20-25℃强碱和弱碱的饱和溶液。本发明的合成方法生产的2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶芳香无刺鼻气味，具有较好的适口性，适宜作为饲料添加剂在畜牧业中使用。

说明书

技术领域

本发明涉及2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶的合成方法，属于有机合成领域。

背景技术

2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶是一种新型多功能饲料添加剂，具有抗氧化作用，能提高生物膜中6-磷酸葡萄糖酶的活性，维持细胞膜系统的正常结构和功能，提高血清超氧化物岐化酶(SOD)的活性，抑制质膜中脂类分子的氧化，保护细胞表面受体和细胞的细胞器，维持生物膜的完整，提高机体免疫力。能保护饲料中维生素A、E和胡萝卜素，防止饲料中脂肪的氧化酸败；可以提高血清中甲状腺激素(T3)、促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)等重要调控生产的激素水平，从而提高动物生产繁殖性能；降低血清中免疫抑制剂皮质醇的含量，促进淋巴器官的生长，增强动物免疫系统功能；增强精子细胞的代谢活动，提高精子的活力和质量；可以促进Fe和Zn的吸收，提高饲料效率，显著影响Ca和P的代谢，促进肠道对钙的吸收。

2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶在畜牧业中使用的研究发现二氢吡啶可以提高畜禽日增重，提高饲料中粗蛋白的利用率，降低料肉比；改善肉品质，提高肌肉的系水力和保水性能，延长货架期；明显降低脂肪合成能力及脂肪合成酶活力，促进脂肪分解，显著抑制体脂，改善体形，提高瘦肉率与屠宰率；在禽类产蛋期使用显著提高家禽产蛋率，降低料肉比，延长产蛋期，提高蛋重，降低破壳率；提高公畜的射精量，改善精液品质，提高受精率；显著促进母畜卵泡的生长成熟及卵巢颗粒细胞的生长和繁殖，有效抑制卵泡闭锁的发生，显著提高母猪受胎率、产子率、产奶量，并能高效预防隐形乳房炎的发生；能促进脾脏、胸腺、盲肠扁桃体、腔上囊的增长，有效增强细胞免疫功能，提高有效动物成活率；增强机体的抗应激能力，特别是氧化应激、冷应激所致的腹水症及营养不平衡、消化吸收率与生长速度下降等营养应激的综合反应，较好改善皮毛质量，毛色光亮顺滑，有效提高出栏的商业价值。降低运输途中由于应激引起的死亡率，降低屠宰过程中屠宰应激导致的PSE肉的发生。

2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶的合成通常采用以下几种方法：1)以甲醛、浓氨水、乙酰乙酸乙酯(三乙)为原料，乙醇为溶剂，反应2～3h，冷却后析出产物，用乙醇洗涤、收率52％；2)以甲醛、乙酰乙酸乙酯(三乙)为原料，胺为催化剂，水为溶剂反应40～45h。分出油层后，干燥，过滤，再加入乙醇，通过氨气，放置40h，回收乙醇后得到产物，收率84％；3)以乌洛托品、乙酰乙酸乙酯，冰醋酸，浓氨水为原料，乙醇水溶液为溶剂。以有机胺为催化剂，在回流状态下反应1～2h，蒸出溶剂后得到产物，收率80～83％。

对上述工艺路线分析比较后可知：方法1)中反应条件温和，但收率较低，同时原料氨水及甲醛均有较大的刺激气味和毒性，易造成工作环境污染；方法2)收率虽高、但反应周期过长，能耗较大，后处理复杂，费用高；方法3)合成路线具有反应时间短，收率高，蒸出溶剂能耗相对高，但是由于在生产过程中浓氨水的气味很大，对车间人员刺激性很大，对环境也有一定的影响。所以需要寻找2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶的高效率低污染的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供式(1)所示2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶高效低污染的合成方法。

本发明的合成方法，包括以下步骤：六亚甲基四胺(乌洛托品)(C₆H₁₂N₄)、乙酰乙酸乙酯(CH₃COCH₂COOC₂H₅)和醋酸铵(NH₄AC)在碱性催化剂下反应得到所述式(1)2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶。

本发明所述合成方法的反应方程式如下：

本发明的合成方法中，所述六亚甲基四胺、醋酸铵和乙酰乙酸乙酯的质量份数比为1∶(0.5-1)∶(6-7)。

本发明的合成方法中，所述六亚甲基四胺、醋酸铵和乙酰乙酸乙酯的质量份数比具体可为1∶0.5∶6、1∶0.6∶6、1∶0.8∶7或1∶1∶7。

本发明的合成方法中，所述反应在水中进行；所述水与乙酰乙酸乙酯的质量份数比为(1.6-1.9)∶1。

本发明的制备方法中，所述水与乙酰乙酸乙酯的质量份数比具体可为：1.67∶1、1.71∶1或1.83∶1。

本发明的合成方法中，所述碱性催化剂为在20℃-25℃由强碱和弱碱形成的饱和溶液，如在20℃下由强碱和弱碱形成的饱和溶液；所述强碱为KOH或NaOH，所述弱碱为Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃或KHCO₃。

本发明的合成方法中，所述碱性催化剂与乙酰乙酸乙酯的质量份数比为(0.02-0.04)∶1。

本发明的合成方法中，所述碱性催化剂与乙酰乙酸乙酯的质量份数比具体可为0.02∶1、0.03∶1或0.04∶1。

本发明的合成方法中，所述反应的温度为60-90℃；所述反应的时间为24min-120min。

本发明的合成方法中，所述反应的温度具体可为70-80℃，如70℃、75℃或80℃；所述反应时间具体可为30min-60min，如30min、45min或60min。

反应结束后将反应体系快速降温至5-25℃，优选10-20℃，然后将反应体系倒入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤，在60-70℃真空干燥，干燥时间控制在30-50min，即可得到式(1)所示2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶。

本发明的合成方法具有以下优点：

(1)本发明的合成方法不使用有机溶剂，对环境友好低污染，符合绿色化学的思想，同时降低制备成本。

(2)采用“一锅法”合成，反应时间短，转化率高；无需进行重结晶，减少了蒸出有机溶剂等繁琐步骤。

(3)反应条件温和，操作简单，产品收率达到90％以上，产品含量在98.0-103.0％，易于实现工业化。

(4)本方法生产的2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶芳香无刺鼻气味，具有较好的适口性，适宜作为饲料添加剂在畜牧业中使用。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

本发明下述实施例所用的乌洛托品、醋酸铵和乙酰乙酸乙酯均为化学纯。

本发明下述实施例中目标产物2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶含量的测定方法为：取2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶标准品约0.1g，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇微热使完全溶解，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀。精密量取1ml，置100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。照分光光度法，在375nm的波长处测定吸收度，按2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶(C₁₃H₁₉NO₄)的吸收系数(E)为283计算即得目标产物2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶的含量。

实施例1、2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶的制备

将乌洛托品50g、醋酸铵25g和乙酰乙酸乙酯300g加入到500g水中，在温度70℃的条件下，慢速滴加碱性催化剂6g(碱性催化剂为在20℃下NaOH和Na₂CO₃均达到饱和的饱和溶液，即NaOH的质量百分浓度52％，Na₂CO₃的质量百分浓度24％)，滴加完毕，反应60min，快速降温到10℃。待反应液冷却，将反应液倒入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤，在60℃真空干燥，干燥时间为30min，最终得产物2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶264.2g，产品含量100.2％，收率90.5％。

产物的核磁共振氢谱图如图1所示。由图1可知获得的目标产物是正确的。

实施例2、2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶的制备

将乌洛托品50g、醋酸铵30g和乙酰乙酸乙酯300g加入到550g水中，在温度75℃的条件下，慢速滴加碱性催化剂9g(碱性催化剂为在20℃下NaOH和Na₂CO₃均达到饱和的饱和溶液，即NaOH的质量百分浓度52％，Na₂CO₃的质量百分浓度24％)，在50min内将催化剂滴加完毕，反应45min，快速降温到15℃。待反应液冷却，将反应液倒入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤，在65℃真空干燥，干燥时间为1h，最终得产物2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶264.5g，产品含量为101.0％，收率90.6％。

其核磁分析数据：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.40(t，6H，-CH₂CH₃)，2.20(s，6H，-CH₃)，3.30(s，2H，-CH₂-)，4.22(m，4H，-CH₂CH₃)，5.40(s，1H，-NH-).

由上述分析数据可知，获得的目标产物是正确的。

实施例3、2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶的制备

将乌洛托品50g、醋酸铵40g和乙酰乙酸乙酯350g加入到600g纯化水中，在温度80℃的条件下，慢速滴加碱性催化剂14g(碱性催化剂为在20℃下KOH和KHCO₃均达到饱和的饱和溶液，即KOH的质量百分浓度26％，KHCO₃的质量百分浓度28％)，在30min内将催化剂滴加完毕，反应30min，快速降温到15℃。待反应液冷却，将反应液倒入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤，在70℃真空干燥，干燥时间为50min，最终得产物2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶308.9g，产品含量为100.5％，收率为90.7％。

其核磁分析数据：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.39(t，6H，-CH₂CH₃)，2.19(s，6H，-CH₃)，3.31(s，2H，-CH₂-)，4.20(m，4H，-CH₂CH₃)，5.39(s，1H，-NH-).

由上述分析数据可知，获得的目标产物是正确的。

实施例4、2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶的制备

将乌洛托品50g、醋酸铵50g和乙酰乙酸乙酯350g加入到600g纯化水中，在温度75℃的条件下，慢速滴加碱性催化剂10.5g(碱性催化剂为在20℃下KOH和KHCO₃均达到饱和的饱和溶液，即KOH的质量百分浓度26％，KHCO₃的质量百分浓度28％)，在45min内将催化剂滴加完毕，反应60min，快速降温到20℃。待反应液冷却，将反应液倒入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤，在65℃真空干燥，干燥时间为45min，最终得产物2，6-二甲基-3，5-二乙酯基-1，4-二氢吡啶308.6g，产品含量为100.8％，收率为90.6％。

其核磁分析数据：¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ1.42(t，6H，-CH₂CH₃)，2.22(s，6H，-CH₃)，3.30(s，2H，-CH₂-)，4.21(m，4H，-CH₂CH₃)，5.41(s，1H，-NH-).

由上述分析数据可知，获得的目标产物是正确的。