包括一氧化二氯的抗微生物溶液及其制备和使用方法

摘要

本发明涉及使用已被催化剂活化的次氯酸溶液用于治疗哺乳动物的伤口或感染或用于表面消毒的产品和方法。本发明另外提供了制备产生用作抗微生物溶液的活化次氯酸溶液的抗微生物产品的方法。

说明书

相关申请的交叉引用

本专利申请要求被并入本文作为参考的2007年3月13日提交的美国临时专利申请No.60/906,939的优先权。

发明背景

皮肤溃疡是重要的临床问题并且可引起更加严重的并发症，诸如，例如坏疽、系统炎症综合征和脓毒病。当这些并发症发生在四肢上的皮肤溃疡中时，根据它们为患者带来的明显影响，目前的治疗方案可能要求截肢，包括膝上截肢(AKA)，膝下截肢(BKA)和指或趾的截断在内。

皮肤溃疡具有许多病因，包括静脉功能不全、动脉功能不全、缺血性压力和神经病变在内。静脉性皮肤溃疡是最常见类型的腿部皮肤溃疡，女性受到该病的影响超过男性。静脉性皮肤溃疡与静脉高血压和静脉曲张有关。动脉性皮肤溃疡通常发现于有心脏病或脑血管病、腿跛行、阳萎和足端疼痛病史的老年患者中。压力性皮肤溃疡由组织缺血引起。压力性皮肤溃疡部分通常很深并且经常位于骨突出部上方。神经病变性皮肤溃疡与外伤、延长的压力有关，通常与在罹患例如糖尿病、神经系统疾病或麻风病的患者中的足底方面有关。

糖尿病也是引起足部皮肤溃疡的常见原因。糖尿病在美国非常普遍。另外，2型糖尿病在美国似乎呈增加趋势。糖尿病在美国是导致截肢的首要的非外伤性原因。在美国，在糖尿病患者中下肢截肢(LEA)的总数每年超过80,000例。在糖尿病LEA后的3年死亡率为35％-50％。在美国用于糖尿病LEA的专项医药费特别高。在糖尿病患者中的约85％的LEA之前发生足部皮肤溃疡。在美国在糖尿病患者中新的足部皮肤溃疡的1年发病率为1.0％-2.6％。V.R.Driver等人，Diabetes Care2005 28：248-253。

在美国与工作有关的烧伤是急性职业伤害的首要原因。据估计，由于烧伤而住院治疗的总数的20-30％是由工作场所接触引起的烧伤伤害导致。这些伤害引发相当大的直接费用并导致生产力严重丧失。

腹膜炎是腹腔内膜的炎症。引起腹膜炎的最常见原因是细菌感染和化学刺激。细菌性腹膜炎是通常继发于细菌透过腹腔脏器诸如以下的病症之后发生的：阑尾炎，急性胆囊炎，胃溃疡，憩室炎，肠梗阻，胰腺炎，肠系膜血管血栓形成，盆腔炎，肿块或贯通伤，或其组合。另外，自发性细菌性腹膜炎(SBP)可以在无明显污染源的条件下发展。SBP通常与免疫受抑状态诸如肝硬化性腹水或肾病综合征有关。腹膜炎也是长期非卧床腹膜透析(CAPD)的常见并发症。

牙周(牙龈)病，包括牙龈炎和牙周炎在内，是严重的感染，如果其不经处理可导致牙齿缺失。牙周病可影响一颗牙齿或多颗牙齿。当“菌斑”(一种不断地在牙齿上形成的粘性无色薄膜)中的细菌引起牙龈发炎时，牙周病开始。在牙周病的最轻度的形式中，牙龈发炎，牙龈红肿和容易出血。牙龈炎通常由口腔卫生缺乏所引起。牙龈炎经专业治疗和良好的口腔家庭护理后可被逆转。

然而，未经处理的牙龈炎可发展成牙周炎。菌斑可随时间散播并在龈线(gum line)下方生长。由菌斑中的细菌产生的毒素使牙龈发炎。然后牙龈可与牙齿分离，在牙齿和牙龈之间形成可被感染的间隙。随着疾病的发展，牙龈组织和骨遭到伤害。最后，牙齿变得松动，并且可能不得不通过牙周手术被拔去。

另外，牙根管感染，作为细菌病源性传染病，在世界是引起牙齿缺失的重要原因。目前的治疗方式包括牙齿表面的洁治和牙根整平以除去菌斑和牙垢，以及使用抗菌溶液对抗由广谱口腔微生物引起的感染过程。然而，这些抗菌剂具有高毒性，因此不能被长期使用。使人遗憾的是，一些常用的抗菌剂具有副作用，诸如怪味和牙齿着色。

在多种不同的环境下，使用无毒的抗菌剂来根除包括细菌、病毒和孢子在内的微生物。例如，这些抗菌剂在伤口护理、医疗设备消毒、食物消毒、医院、普通消费者家庭和抗生物恐怖活动方面得到应用。

氧化-还原电位(“ORP”)水溶液为上述病况以及其它医学病况提供了高效但无毒的治疗。另外，ORP水溶液是有效的抗菌剂。然而，已知的ORP水溶液要求使用成本相当高的电解制备过程来生产，而且还存在稳定性和货架期问题。需要一种ORP水产品，该产品对于治疗伤口和其它医学病况(例如感染)而言是无毒的和有效的，而且相对廉价地被制备并具有改善的货架期。本发明提供了这样的ORP水产品，和该产品的制备方法和使用方法。

发明概述

本发明提供了治疗哺乳动物的伤口或感染的方法，该方法包括向包含有效量的次氯酸的溶液中加入催化次氯酸转化为一氧化二氯的催化剂，以产生包含治疗有效量的一氧化二氯的活化溶液，并给予该活化溶液以治疗伤口或感染。

本发明还提供了用于表面消毒的方法，该方法包括向包含有效量的次氯酸的溶液中加入催化次氯酸转化为一氧化二氯的催化剂，以产生包含表面消毒有效量的一氧化二氯的活化溶液，并使表面接触该活化溶液以对该表面消毒。

本发明另外提供了用于治疗伤口或感染的产品，该产品包含第一组分和第二组分，第一组分包含有效量的次氯酸溶液，第二组分包含催化次氯酸转化为一氧化二氯的催化剂，其中第一组分和第二组分当合并时产生包含治疗有效量的一氧化二氯的活化溶液。

本发明另外提供了用于表面消毒的产品，该产品包含第一组分和第二组分，第一组分包含有效量的次氯酸溶液，第二组分包含催化次氯酸转化为一氧化二氯的催化剂，其中第一组分和第二组分当合并时产生包含表面消毒有效量的一氧化二氯的活化溶液。

本发明的产品可另外包括关于将第一组分和第二组分合并以产生活化溶液以及使用该活化溶液治疗伤口或感染或对表面消毒的说明书。

在其它的实施方案中，本发明提供了用于制备包含第一容器和第二容器的抗微生物产品的工艺，该工艺包括：制备包含有效量的次氯酸的溶液；将次氯酸溶液包含在第一容器内；和将催化次氯酸转化为一氧化二氯的催化剂包含在第二容器内，其中当次氯酸溶液和催化剂合并时，该合并产生包含抗微生物有效量的一氧化二氯的活化溶液。

本发明的方法、产品和工艺包括其中次氯酸溶液包含缓冲剂诸如例如磷酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂或其组合的实施方案。

因此，次氯酸溶液具有pH约5.0到约6.0。在其它实施方案中，其中的活化溶液具有pH约5.0到约6.0。

催化剂可包括例如磷酸根离子，氯离子，叔胺，次氯酸钠和柠檬酸或其组合。在一些实施方案中，催化剂是三乙醇胺。在特别优选的实施方案中，三乙醇胺以约0.3ppm到约1.5ppm的浓度存在。

本发明的方法、产品和工艺可以治疗由细菌、病毒、酵母或其组合引起的感染，其中包括肺感染、眼感染、耳感染、鼻感染或窦感染在内。适合用本发明进行治疗的伤口包括例如口腔溃疡，皮肤溃疡，烧伤，腹膜炎，牙周病，牙龈病或其组合。适合的皮肤溃疡包括糖尿病足溃疡和包括感染性腹膜炎在内的可治疗形式的腹膜炎。

次氯酸溶液例如可通过将氯气溶解在碱金属氢氧化物的稀水溶液中或通过电解来制备。

附图说明

图1.在不同条件下，在2分钟内测量的溶液在250纳米的UV吸光度，表明在比色杯中4-羟基苯甲酸被所产生的一氧化二氯消耗。

图2.次氯酸盐对一氧化二氯的形成的催化作用(极低氯离子浓度的溶液)。

图3.氯离子对一氧化二氯的形成的影响。

图4.左图在0.3ppm TEA(化学生成)。右图在1.5ppm TEA(电解生成)。每个照片的左侧陪替氏培养皿是对照。每个照片中从右到左的板是1分钟、5分钟、30分钟的暴露时间。

图5.使用示例性的活化次氯酸溶液例如活化ORP水溶液的pH依赖性孢子杀灭。

发明详述

“次氯酸溶液”是指包含处在化学平衡下的次氯酸和一氧化二氯的含水溶液，例如，包括其中次氯酸转化为一氧化二氯的转化率通过排除使转化率增加的盐而被保持最低的次氯酸溶液。“活化溶液”或“活化次氯酸溶液”是指在加入催化剂之后的次氯酸溶液。

本领域技术人员可理解，可获得用于给予本发明的活化次氯酸溶液的适合的方法，并且，尽管可使用超过一种的给药途径，但特定途径可比另一种途径提供更立即的和更有效的反应。“有效量”可以是为在单独患者中实现所述活化次氯酸溶液的“有效水平”所必需的量。“有效量”例如可被定义为需要被给予到单独的患者以实现本发明的ORP水的血液水平、组织水平和/或胞内水平从而预防或治疗患者病况的量。可以理解，有效量可包括“治疗有效量”。“表面消毒有效量”是适用于表面的预定用途的消毒的程度。

“治疗”疾病或病况是指企图治愈疾病或者改善或降低由疾病或病况所引起的发病率到可接受的程度。“预防”疾病或病况是指以统计显著量降低疾病或病况的发病率可能性的手段，诸如例如使发病率降低5％、10％、20％、30％、33％、50％、67％、90％或更高。

氧化-还原电位(ORP)水溶液典型地包含在含水溶液中与少量一氧化二氯处于平衡的次氯酸(HOCl)：

在pH＝6的极稀的HOCl水溶液中，Cl₂O的存在量极低，因为大大过量的水使平衡远离Cl₂O。本发明提供了即使在稀溶液中也使该平衡稍微移向Cl₂O的催化剂。已经鉴定了几种具有不同强度的催化剂，例如，包括氯离子(Cl^-)和次氯酸根(OCl^-)。Cl^-和OCl^-的盐也可用作催化剂，所述盐例如包括钠盐、钾盐和钙盐在内。

另外，本发明提供了其它催化剂的使用，其它催化剂例如包括三乙醇胺(TEA)，其在低到1ppb的添加量下产生向Cl₂O转化的高转化率。催化剂在抗微生物溶液中的存在量根据催化剂性质的不同而异。一般地，催化剂以至少1ppb的量存在。在加入催化剂之后，ORP水溶液被“活化”，即，其迅速产生Cl₂O。

在一个方面，本发明提供了有效对抗细菌、病毒或酵母的抗微生物溶液平衡。该溶液包含处于化学平衡下的次氯酸和一氧化二氯，其中次氯酸转化为一氧化二氯的转化率通过排除使转化率增加的盐而被保持最低。使转化率增加的盐诸如例如包含氯离子的那些盐可不利地影响抗微生物溶液的稳定性。

在另一个方面，抗微生物溶液可包含一种或多种一氧化二氯生成催化剂。示例性的催化剂可以包括在产品的pH范围(±约1.5个pH单位)内起缓冲剂作用的任何化合物或物质。例如，催化剂可以包括：无机盐诸如磷酸盐；羧酸诸如柠檬酸和乙酸；含氮化合物诸如三乙醇胺(“TEA”)；和/或胺。可使用两种或更多种催化剂的组合。

优选的羧酸具有处在其pKa的约1个pH单位范围内的pH。催化剂优选是三乙醇胺、次氯酸钠(NaOCl)、氯离子、磷酸盐和/或柠檬酸，

催化剂可以各种浓度存在。在一个方面，催化剂典型地以根据特定催化剂的不同而不同的浓度存在，一般为约1ppb到约100ppm，优选为约1ppm到10ppm。当三乙醇胺用作催化剂时，其存在的浓度为1ppb到约10ppm，更优选为约100ppb到约5ppm，甚至更优选为约0.3ppm到约1.5ppm。

当催化剂是三乙醇胺时，三乙醇胺优选存在的浓度为约1ppb到约10ppm(其与1×10-8M到1×10-5M的摩尔浓度相互关联)，更优选为约0.3ppm到约1.5ppm。另外，三乙醇胺在pH约7、更优选在pH约5到约pH6下被优选用作催化剂。

当催化剂是氯离子时，催化性氯离子优选存在的浓度为约30ppm到约5500ppm，优选为约35ppm到约500ppm，更优选为约40ppm到约300ppm，所有浓度在pH5下都是优选的。

本发明的抗微生物溶液与各种pH水平是相容的。实际上，已经发现pH的改变可以影响次氯酸和一氧化二氯之间的平衡，优选由于次氯酸钠的催化作用所致。抗微生物溶液的适合的pH水平一般为约4到约10，优选为约5到约9，更优选为约5到7.5，例如为约5到约6。

在另外的方面，抗微生物溶液可以包括缓冲剂。可使用多种缓冲剂，例如包括磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐和各种其它有机缓冲剂在内。

在一个方面，本发明的抗微生物溶液可被雾化，用于递送到例如窦、口咽或肺组织。用于本发明的治疗的适合的呼吸道病况还被公开在美国专利申请公开No.2007/0196434中。

可采用多种技术或方法来产生本发明的抗微生物溶液。例如，可以首先通过将氯气溶解在稀NaOH溶液中使得存在极低水平的氯并且通过使pH保持在约4-6的范围内以使溶液中的Cl₂O最小化或者排除溶液中的Cl₂O来形成抗微生物溶液。氯气浓度可根据用途的不同而异。例如，适合的氯气浓度一般为约10ppm到约500ppm(以游离有效氯计算)，优选为约150ppm到约450ppm(以游离有效氯计算)。NaOH的浓度将足以获得典型地为约4到约6、优选为约4.5到约5.5、例如为约5到约6的所需pH。

通过将pH缓冲到pH约5到约6的pH范围并向溶液中加入一氧化二氯生成催化剂来制备活化溶液。将该溶液缓冲到pH优选为约5-6的pH范围内产生几乎纯的HOCl的产品。通过加入催化剂，有可能产生从HOCl到混合的HOCl/Cl₂O的产品。这使得有效产生根据本发明用于各种应用的Cl₂O。在另一个优选方面，催化剂优选选自三乙醇胺、次氯酸钠和柠檬酸。还可使用催化剂的组合。

还可通过电解生成氧化-还原电位水溶液、将溶液缓冲到pH优选为约5到约6并向溶液中加入一氧化二氯生成催化剂来制备抗微生物溶液。ORP水溶液的生成例如在美国专利申请公开No.2007/0196357和No.2005/0142157 A1和美国专利No.7,090,753中进行描述，它们作为参考并入本文。在另一个优选方面，催化剂选自三乙醇胺、次氯酸钠和柠檬酸。还可使用这些催化剂的组合。

在本发明的另一个方面，可以通过将氯气溶解在稀NaOH溶液中、使用适合的缓冲剂将溶液缓冲到pH优选为约5到约6并加入三乙醇胺直到该化合物的浓度优选为约0.3ppm到约1.5ppm来制备示例性的溶液。认为本发明的活化溶液还具有抗炎、抗组胺和/或血管扩张活性。

本发明的抗微生物溶液可被用于治疗鼻感染或窦感染，通过向被感染区域给予包含次氯酸、一氧化二氯、三乙醇胺和磷酸盐缓冲剂的雾化的抗微生物溶液来实施。三乙醇胺优选存在的浓度为约0.3ppm到约1.5ppm，并且溶液的pH为约5到约6。

鼻感染或窦感染的治疗还可例如如下实现：用包含次氯酸、一氧化二氯、三乙醇胺和磷酸盐缓冲剂的抗微生物溶液浸渍吸收性材料。三乙醇胺优选存在的浓度为约0.3ppm到约1.5ppm，并且溶液的pH为约5到约6；以及经由鼻气道吸入被浸渍材料的烟雾。

抗微生物溶液可以根据本发明以如下方式被给予：非肠道，内窥镜，通过透渗析导管或直接到达任何受影响的生物组织的表面(其可包括皮肤表面和/或一种或多种粘膜表面)。非肠道给药可包括例如以如下方式给予抗微生物溶液：腹膜内，肌内，皮下，静脉内，动脉内，鞘内，膀胱内或进入滑膜间隙。抗微生物溶液的内窥镜给药可包括采用例如支气管镜检、结肠镜检、乙状结肠镜检、子宫镜检、腹腔镜捡、膝关节镜捡、胃镜检或经尿道方法。将抗微生物溶液给予到粘膜表面可包括例如给予到食道、胃、肠、腹膜、尿道、囊泡(vesicular)、阴道、子宫、输卵管、滑膜粘膜表面和鼻，还可包括将抗微生物溶液给予到口、气管或支气管粘膜表面。可给予由本发明提供的抗微生物溶液以治疗具有形成的生物膜的感染。

根据本发明，使用的抗微生物溶液可以局部方式被给予，例如作为喷雾剂、烟雾剂、气雾剂或蒸气剂，通过任何适合的方法进行，例如通过气雾化、喷雾化或烟雾化的方法进行，例如，采取具有直径为约0.1微米到约100微米、优选为约1微米到约10微米的小滴形式。用于气雾化、喷雾化和烟雾化的方法和器件是本领域公知的。例如，已使用医用喷雾器来递送计量的生理学活性液体进入吸气气流，例如，用于被接受者吸入。例如，参见美国专利No.6,598,602(其作为参考并入本文)。医学喷雾器可工作以产生液滴，该液滴与例如吸气气体形成气雾剂。在其它环境中，已使用医学喷雾器将水滴注射进入吸气气流中以向接受者提供具有适宜含水量的气体，这在其中吸气气流通过机械呼吸辅助设备诸如呼吸器、呼吸机或麻醉输送系统被提供时特别有用。

美国专利No.5,312,281(作为参考并入本文)描述了超声波喷雾器，其在低温使水或液体成烟雾并据报道可以调整烟雾的尺寸。另外，美国专利No.5,287,847(作为参考并入本文)描述了具有可依比例决定的流速和输出体积用于向新生儿、儿童和成人递送医药气雾剂的气动式喷雾仪器。另外，美国专利No.5,063,922(作为参考并入本文)描述了超声雾化器。抗微生物溶液还可以作为吸入器系统的一部分的气雾剂形式进行分配，用于治疗肺和/或气道内感染或用于治愈身体这些部位的创伤。

对于更大规模的应用，可使用适合的装置将抗微生物溶液分散进入空气中，所述装置包括但不限于增湿器，弥雾机，烟雾发生器，汽化器，喷雾器，喷水机和其它喷雾装置。这些装置允许连续地进行抗微生物溶液的分配。还可使用将空气和水直接混合在喷嘴中的射流器。抗微生物溶液可被转化为蒸气，诸如低压蒸汽，并被释放进入气流中。可使用各种类型的增湿器，诸如超声波增湿器、蒸气式增湿器或汽化器和蒸发式增湿器。用于分散抗微生物溶液的特定装置可被并入通风系统中用于提供抗微生物溶液贯穿整个家庭或保健场所(例如医院、疗养院等等)的广泛应用。

用于根据本发明消毒的适合的表面包括例如塑料表面，金属表面，玻璃表面，有机表面或其组合。特别地，可以通过本发明的方法和产品进行消毒的植入式医用和兽用装置是人造心瓣膜、矫形器械、植入式起搏器、植入式管、植入式支架、植入式网片或其组合。另外，作为医疗器械诸如例如手术器械、支气管镜、结肠镜、乙状结肠镜、子宫镜、腹腔镜、关节镜、胃镜或膀胱镜的全部或一部分的表面可以通过作为本发明实施方案的方法和产品进行消毒。

本发明的溶液可起初级消毒剂的作用，能够使活微生物的浓度降低4个log(10⁴)，还起高级消毒剂的作用，能够使活微生物的浓度降低6个log(10⁶)。适合的微生物包括细菌、真菌、酵母和病毒。

适合的微生物的实例包括但不限于：铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，大肠埃希氏杆菌(Escherichia coli)，海氏肠球菌(Enterococcus hirae)，鲍曼不动杆菌属(Acinetobacterbaumannii)，不动杆菌物类(Acinetobacter species)，脆弱类杆菌(Bacteroides fragilis)，产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，万古霉素耐药性粪肠球菌(VRE，MDR)，流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)，产酸克雷伯氏杆菌(klebsiella oxytoca)，肺炎克雷白氏杆菌(Klebsiellapneumoniae)，藤黄微球菌(Micrococcus luteus)，奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)，粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，出血性葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)，人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)，腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)，肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)，酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)，猪霍乱沙门氏菌(Salmonella choleraesuis)，痢疾志贺氏菌(Shigelladysenteriae)，和其它的易感细菌，以及酵母，诸如须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)，白色假丝酵母(Candida albicans)和热带假丝酵母(Candida tropicalis)。病毒，包括例如腺病毒，人类免疫缺陷病毒(HIV)，鼻病毒，流感病毒(例如A型流感病毒)，肝炎病毒(例如甲型肝炎病毒)，冠状病毒(负责严重急性呼吸综合征(SARS)的)，轮状病毒，呼吸道合胞病毒，单纯疱疹病毒，水痘带状疱疹病毒，风疹病毒和其它易感病毒。

例如，在制备抗微生物溶液后至少2个月进行测量时，在30秒的暴露时间内，抗微生物溶液能够使选自以下的活微生物的样品的浓度降低至少约5个log(10⁵)，降低至少约6个log(10⁶)，优选降低至少约6.5个log(10^6.5)，更优选降低至少约7个log(10⁷)：铜绿假单胞菌，大肠埃希氏杆菌，海氏肠球菌，鲍曼不动杆菌，不动杆菌物质，脆弱类杆菌，产气肠杆菌，粪肠球菌，万古霉素耐药性粪肠球菌(VRE，MDR)，流感嗜血杆菌，产酸克雷伯氏杆菌，肺炎克雷白氏杆菌，藤黄微球菌，奇异变形杆菌，粘质沙雷氏菌，金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，出血性葡萄球菌，人葡萄球菌，腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)，肺炎链球菌，酿脓链球菌，白色假丝酵母和热带假丝酵母。

生物膜是表面粘附型微生物群落，其可以在工业、环境和临床环境下在几乎任何固-液界面处被发现。有令人信服的数据表明，生物膜生活方式是微生物用于限定和保持被保护的合适的环境空间的有效手段。与生物膜有关的感染引发显著的发病率和死亡率。例如，机会致病菌病原体铜绿假单胞菌是与囊性纤维化(CF)肺病、烧伤创伤、耳液溢和角膜有关的持续感染的原因。其它的与生物膜有关的特异性感染性疾病包括例如自体瓣心内膜炎、中耳炎、慢性细菌性前列腺炎和牙周炎。促进这些感染的顽固性的因素之一是铜绿假单胞菌在这些组织中形成生物膜的能力。

细菌在生物膜中生长，与它们的非生物膜相关性(或称为“浮游型”)对照物相比，对抗生素和其它抗微生物剂具有高达1000倍的更强耐药性。由于这一增加的耐药性，生物膜感染不能使用传统的抗生素疗法进行有效治疗。不存在单个的可被归于顽固性很强的生物膜表型的机制，认为该生物膜表型由许多因素而引起，所述因素包括抗微生物剂渗透差、氧和营养限制、缓慢生长和适应性的应激应答。

在一个实施方案中，当在制备抗微生物溶液后至少约2个月进行测量时，在约1分钟的暴露时间内，本发明的抗微生物溶液可以使包括但不限于大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和白色假丝酵母的活微生物的样品从约1×10⁶到约1×10⁸个有机体/毫升的起始浓度降低到约零个有机体/毫升的最终浓度。这相当于有机体浓度降低约6个log(10⁶)到约8个log(10⁸)。优选地，当在制备后至少约6个月进行测量时，更优选在制备后至少约1年进行测量时，抗微生物溶液能够实现大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌或白色假丝酵母有机体降低6个log(10⁶)到8个log(10⁸)。

作为替代，根据本发明被给予的抗微生物溶液，当在制备抗微生物溶液后至少约2个月进行测量时，在约5分钟的暴露时间内，可以实现萎缩芽孢杆菌孢子的孢子悬浮液的浓度降低约6个log(10⁶)，优选降低约6.5个log(10^6.5)，更优选降低约7个log(10⁷)。优选地，当在制备抗微生物溶液后至少约6个月、更优选当在制备抗微生物溶液后至少约1年进行测量时，根据本发明被给予的抗微生物溶液可以实现萎缩芽孢杆菌孢子的浓度降低约6个log(10⁶)。

当在制备抗微生物溶液后至少约2个月进行测量时，在约三十(30)秒的暴露时间内，本发明的抗微生物溶液可以实现萎缩芽孢杆菌孢子的孢子悬浮液的浓度降低约4个log(10⁴)，优选降低约5个log(10⁵)，更优选降低约6个log(10⁶)。

在制备抗微生物溶液后至少约2个月进行测量时，在约5分钟到约10分钟的暴露时间内，本发明的抗微生物溶液另外可以产生真菌孢子诸如黑色曲霉(Aspergillis niger)孢子的浓度约降低6个log(10⁶)，优选降低约6.5个log(10^6.5)，更优选降低约7个log(10⁷)。

作为替代，根据本发明被给予的抗微生物溶液优选可以实现选自以下的活微生物的样品的浓度降低至少约106：大肠埃希氏杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌(C.perfingens)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhea)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、链球菌、肠球菌和白色假丝酵母及其组合。

本发明的抗微生物溶液可进一步产生病毒诸如人类免疫缺陷病毒(HIV)和腺病毒的浓度降低超过3个log(10³)，优选降低超过4个log(10⁴)，更优选降低超过5个log(10⁵)。

本发明的抗微生物溶液可与例如抗生素、抗炎药等用于联合治疗中。适合的抗生素可包括但不限于：青霉素类，头孢菌素或其它β-内酰胺类，大环内酯类(例如红霉素，6-O-甲基红霉素和阿奇霉素)，氟喹诺酮类，磺胺类，四环素类，氨基糖苷类，克林霉素，喹诺酮类，甲硝唑，万古霉素，氯霉素，它们的抗菌有效衍生物，及其组合。适合的抗感染药还包括抗真菌药诸如例如两性霉素B，氟康唑，氟胞嘧啶，酮康唑，咪康唑，它们的衍生物，及其组合。适合的抗炎药可包括例如一种或多种抗炎药，例如，一种或多种甾体抗炎药或一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)。示例性的抗炎药可包括例如亲环蛋白，FK结合蛋白，抗细胞因子抗体(例如抗TNF)，甾族化合物，和NSAID。

本发明提供了通过以任何适合的方式给予活化次氯酸溶液来治疗患者的皮肤溃疡的方法。例如，所述活化溶液可通过用该溶液洗涤或冲洗皮肤溃疡而被给予到患者。作为替代，所述活化次氯酸溶液可通过将皮肤溃疡浸渍在该溶液中而被给予到奥患者。皮肤溃疡可被浸渍在活化次氯酸溶液中达任何适合的时段，一般持续至少约1分钟，优选持续至少约2分钟。

在另一个实施方案中，所述活化次氯酸溶液可通过用被该溶液饱和的伤口敷料敷裹皮肤溃疡而被给予到患者。被饱和的伤口敷料可与伤口接触足够用于治疗伤口的时段。被饱和的伤口敷料优选周期性被更换，诸如，例如，每天一次或每天多次，从而为伤口提供新鲜的敷料。

本发明另外提供了治疗皮肤溃疡的方法，优选包括：(1)用活化溶液洗涤或冲洗溃疡；(2)将溃疡浸渍在活化溶液中；(3)用被活化溶液饱和的伤口敷料敷裹溃疡；和(4)任选地重复步骤(1)-(3)。另外，也可将基于活化溶液的凝胶施用于用于覆盖伤口的敷料或纱布上。该方法的步骤(1)-(3)通常根据治疗皮肤溃疡的需要重复进行。

在对伤口施用活化次氯酸溶液之前或之后，可任选地对皮肤溃疡进行清创处理。优选地，皮肤溃疡在施用活化溶液之前进行清创处理。皮肤溃疡还可在施用被ORP水溶液饱和的伤口敷料之前进行清创处理。

皮肤溃疡可以通过在前3-4天进行冲洗、洗涤和/或浸渍进行清洁处理，以适当地控制相关感染。溃疡可用肥皂和自来水进行洗涤，清创并喷涂活化次氯酸溶液，一天一次，一天二次，一天三次，一天四次或根据需要进行更多次。在清洁处理后，溃疡可以用活化次氯酸溶液浸渍或以其它方式用活化次氯酸溶液弄湿持续任何适合的时段，一般持续约60分钟到约120分钟，优选持续约15分钟到约60分钟，更优选持续约5分钟到约15分钟。溃疡可任选地经历进一步的冲洗。在皮肤溃疡变湿后，伤口优选被润湿凝胶(其活性成分可以是ORP水溶液)覆盖、并施用干敷料。润湿凝胶可另外包含活化溶液。任选地，这一过程在治疗的前72小时内重复进行，一天一次，一天二次，一天三次，一天四次或进行更多次。之后，其可任选地每3-4天重复一次，根据临床评价而定。

根据本发明进行治疗的患者可以是人或兽类患者(例如非人的哺乳动物)。活化次氯酸溶液被施用的皮肤溃疡可位于患者的任何部位，包括但不限于，皮肤溃疡位于头、颈、上肢、手、手指、躯干、生殖器、下肢、足、脚趾、爪、蹄或其组合。可以同时治疗一名患者的多处皮肤溃疡。

本发明提供了具有任何深度、形状或大小的皮肤溃疡的治疗。适用于治疗的皮肤溃疡包括，例如，局限于浅表表皮的溃疡，保持表皮基底层的溃疡，穿透表皮的溃疡，牵涉真皮的溃疡，穿透真皮进入皮下组织的溃疡，和穿透到达包括肌肉、脂肪和骨在内的深部组织的溃疡。皮肤溃疡可具有任何形状，例如，圆形，卵形，线形或不规则形状。具有任何适合的表面积的皮肤溃疡可被治疗，所述表面积包括，例如，至少约1平方毫米的表面积，至少约5平方毫米的表面积，至少约1平方厘米的表面积或至少约2平方厘米的表面积。

本发明提供了治疗患者的皮肤溃疡的方法，其中皮肤溃疡由例如动脉功能不全、静脉功能不全、淋巴管功能不全、神经病变、压力、外伤或其组合引起。

患者的多种类型的皮肤溃疡可以用本发明的活化次氯酸溶液进行治疗。例如，以下的皮肤溃疡适用于根据本发明进行治疗：糖尿病性足溃疡，缺血性溃疡，坏疽性溃疡，淤积性溃疡，褥疮性溃疡或创伤性溃疡。另外，本发明提供了治疗罹患动脉功能不全的患者的皮肤溃疡的方法，其中动脉功能不全由例如但不限于动脉粥样硬化、高血压、吸烟、栓塞、糖尿病、动脉炎症、移植物抗宿主病、雷诺病、Buerger病(闭塞性血栓血管炎)或其组合所引起。

本发明另外提供了治疗罹患静脉功能不全的患者的方法，所述静脉功能不全由例如但不限于充血性心力衰竭、静脉炎、血块、静脉瓣膜异常、遗传因素或其组合所引起。还可治疗罹患血管内血流异常的患者的皮肤溃疡，所述血管内血流异常由例如但不限于镰刀形红细胞贫血病、凝固性过高状态、白细胞滞留(leukostasis)、高粘稠综合征、DIC或其组合所引起。

本发明还提供了治疗罹患淋巴管功能不全的患者的皮肤溃疡的方法，其中淋巴管功能不全由例如但不限于肿块栓塞、丝虫病(filarasis)或其组合所引起。类似地，本发明提供了治疗罹患浮肿的患者的皮肤溃疡的方法，其中浮肿由例如但不限于充血性心力衰竭、肝硬化、肾病综合征、营养不良或其组合所引起。

本发明包括治疗压力性皮肤溃疡的方法，其中压力性缺血由患者的不活动性、瘫痪、肥胖或其组合所引起。本发明另外提供了治疗罹患神经病变的患者的皮肤溃疡的方法，其中神经病变由例如但不限于糖尿病、尿毒症、毒素、淀粉状蛋白、多发性硬化、遗传性神经病变或其组合所引起。

本发明还提供了治疗患者的皮肤溃疡的方法，其中皮肤溃疡由以下引起：代谢紊乱(诸如，例如，糖尿病，痛风)，炎症病况(诸如，例如，狼疮，混合结缔组织病，类风湿性关节炎，任何类型的原发性或继发性的血管炎，过敏性反应，多形性红斑，大疱性皮肤病，寻常天疱疮)，传染病(诸如，例如，疱疹，麻风病，水痘-带状疱疹，脓毒病)，赘生物(诸如，例如，皮肤癌，血管瘤)，退行性疾病(诸如，例如，硬皮病，硬斑病)，遗传性疾病(诸如，例如，镰刀形红细胞贫血病)，外伤/环境对人体的各种危害(诸如，例如，摩擦，辐射，术后瘘)或其组合。

皮肤溃疡可根据本发明采用与其它疗法组合的活化次氯酸溶液例如活化ORP水溶液进行治疗。例如，但不限于，淤积性腿溃疡可以通过给予作为广泛的门诊患者治疗的一部分的活化次氯酸溶液进行治疗，所述广泛的门诊患者治疗可包括在根据需要尽可能多的静脉中的硬化疗法。在各硬化疗法时段后，患者可佩戴2级弹力袜以帮助被治疗静脉的闭合。弹力袜需要被佩戴的持续时间可为约3天到约3周不等，根据被注射静脉的大小的不同而异。任选使用弹力绷带。还可在适合的患者中进行隐静脉切除术。

本发明进一步提供了治疗皮肤溃疡的方法，其中皮肤溃疡是糖尿病患者中的足溃疡。本发明提供了治疗糖尿病患者中的足溃疡的方法，该方法可以包括，例如：(1)对溃疡进行清创；(2)用活化水溶液洗涤或冲洗溃疡；(3)将溃疡浸渍在溶液中持续至少2分钟；(4)使溃疡干燥至少约2分钟；(5)用被所述溶液饱和的伤口敷料敷裹溃疡；和(6)任选地重复步骤(1)-(5)，其中溃疡是糖尿病患者中的II级或III级感染性足溃疡，所述溃疡具有至少约2.0平方厘米的表面积。这种用于治疗糖尿病患者的足溃疡的方法可包括重复步骤(1)-(5)达任何适合的次数，直到溃疡大体上被治愈。优选地，步骤(1)-(5)重复至少一次。用于根据本发明进行治疗的适合的溃疡还被公开在美国专利申请公开No.2006/0235350中。

治疗有效量的活化次氯酸溶液可靠重力(例如通过从容器或装置倾倒或分配活化次氯酸溶液)或通过在压力下递送活化次氯酸溶液(例如通过喷射)被递送到腹膜间隙内。可进行腹膜的一次或多次冲洗，即，可对腹膜进行“灌洗”。活化次氯酸溶液可在腹膜腔内被保持任何适合的时段，例如，被保持有效提供治疗应答的时段，例如数秒，数分钟，数小时或数天，并且使用任何适合的方法任选地被除去。适合的移去方法可包括，例如，使活化次氯酸溶液自然地被吸收到一个或多个周围组织内，用一种或多种吸收性材料(例如，纱布，海绵，毛巾或网片)沾吸，通过抽吸被除去，等等，或其组合。

在一个实施方案中，本发明的方法包括：进入患者的腹膜间隙，例如，该腹膜间隙具有或处于发展腹膜炎的危险下或处在发展与腹膜炎有关的粘附或脓肿的危险下；向患者的腹膜间隙递送一定体积的足够以其治疗有效量接触腹膜组织的活化次氯酸溶液；使活化次氯酸溶液停留在腹膜间隙内达足够提供治疗效果的时段；任选地，从腹膜间隙除去活化次氯酸溶液；和任选地，重复进行腹腔灌洗。

腹膜间隙可通过任何适合的方法进入，例如，以手术或经腹方式，通过打开已有伤口，等等。任何适合体积的活化次氯酸溶液可被递送到腹膜间隙，所述体积为例如，约0.01到约10升(例如，约0.1升到约10升，约0.2升到约10升，约0.5升到约10升，或约1升到约10升)。活化次氯酸溶液可任选地被除去，并且，如果需要，可重复进行灌洗，例如，如上文所述那样进行。灌洗可单独进行或与另外的疗法组合进行，例如，灌洗与一次或多次的无菌盐水灌洗、抗生素疗法及其组合相结合地进行。

活化次氯酸溶液可以如下方式被给予：非肠道，内窥镜，通过透渗析导管或直接到达任何受影响的生物组织的表面(其可包括皮肤表面和/或一种或多种粘膜表面)。非肠道给药可包括例如以如下方式给予活化次氯酸溶液：腹膜内，肌内，皮下，静脉内，动脉内，鞘内，膀胱内或进入滑膜间隙。活化次氯酸溶液的内窥镜给药可包括使用例如支气管镜检、结肠镜检、乙状结肠镜检、子宫镜检、腹腔镜捡、关节镜捡、胃镜检或经尿道方法。将活化次氯酸溶液给予到粘膜表面可包括例如给予到食道、胃、肠、腹膜、尿道、囊泡(vesicular)、阴道、子宫、输卵管、滑膜粘膜表面和鼻，还可包括将该溶液给予到口、气管或支气管粘膜表面。

本发明另外提供了治疗受损或受伤组织诸如由各种原因引起的伤口的方法，该方法包括使受损或受伤组织接触治疗有效量的活化次氯酸溶液，例如活化ORP水溶液。该方法包括治疗由于手术而遭到损害或伤害或者由于未必与手术有关的原因而遭到损害或伤害的组织，例如，烧伤，切口，擦伤，刮伤，皮疹，溃疡，穿刺伤口，感染等等。

本发明的方法可被用于例如由于手术而遭到损害或伤害的组织的治疗。例如，本发明的方法可被用于治疗由于切割而遭到损害或伤害的组织。另外，本发明的方法可被用于治疗由于以下而遭到损害或伤害的组织：口腔手术、种植手术(graft surgery)、植入手术(implant surgery)、移植手术(transplant surgery)、烧灼法、截肢术、辐射、化学疗法及其组合。口腔手术可以包括例如牙齿手术诸如例如牙根管手术、拔牙术、牙龈手术等等。用于本发明的治疗的适合的组织伤害还被公开在美国专利申请公开No.2007/0173755中。

本发明的方法还包括治疗未必由手术所引起的、由于一种或多种烧伤、切口、擦伤、刮伤、皮疹、溃疡、穿刺伤口、其组合等等而遭到损害或伤害的组织。本发明的方法可被用于治疗发生感染的被损害或伤害组织或由于感染所导致的被损害或伤害组织。这些感染可由一种或多种传染性病原体诸如例如一种或多种选自如本文所述的病毒、细菌和真菌的微生物所引起。

在优选的实施方案中，本发明的活化次氯酸溶液可被给予以治疗I度、II度或III度烧伤患者。具有混合烧伤诸如II和III度烧伤的患者也可用ORP水溶液进行治疗。I度烧伤影响表皮或皮肤表面。II度烧伤影响表皮和下方的真皮。III度烧伤影响表皮、真皮和皮下组织(hypodermis)。更优选地，活化次氯酸溶液被给予以治疗II度或III度烧伤的患者。适用于根据本发明进行治疗的烧伤由各种伤害所引起，所述伤害包括例如接触火、沸液(例如水、奶等)、或电，并且一般涉及患者组织的约0％到约69％。

活化次氯酸溶液可以任何适合的方式被给予到烧伤患者。活化次氯酸溶液可通过喷射、沐浴、浸渍、擦拭或将烧伤面弄湿的其它方式进行局部给药。活化次氯酸溶液以足够治疗烧伤的量被给予。活化次氯酸溶液至少一天一次、优选一天超过一次被给予到烧伤面。更优选地，活化次氯酸溶液每天三次被给予到烧伤面。

活化次氯酸溶液可被直接施用于烧伤面，例如，通过从容器倾倒或从储器喷涂。可采用任何适合的装置对烧伤面进行喷涂。优选地，采用高压冲洗装置将活化次氯酸溶液喷涂到烧伤面上。

可通过将烧伤面部分地或完全地浸没在ORP水溶液中而使烧伤面被浸渍。烧伤面可被浸渍持续任何适合的时段。一般地，烧伤面在活化次氯酸溶液中浸渍持续至少约1分钟。优选地，烧伤面被浸渍持续约5分钟到约15分钟。

作为替代，可使用已被活化ORP水饱和的基材诸如例如纱布将活化次氯酸溶液施用于烧伤面。优选地，活化次氯酸溶液通过包括喷涂在内的多种方法被施用并且烧伤面经历喷涂和浸渍。

烧伤面可任选地通过施用被活化次氯酸溶液例如活化ORP水溶液饱和的湿伤口敷料而被敷裹。除了湿伤口敷料之外，烧伤还可任选地用干纱布和粘性覆盖物进行敷裹。还可在给予活化次氯酸溶液例如活化ORP水溶液之后向烧伤面施用任何适合的温和的霜、凝胶和/或膏。

在一个实施方案中，需要治疗的烧伤患者经历用本发明的活化次氯酸溶液进行洗涤的过程。首先使用高压冲洗装置将活化次氯酸溶液喷到烧伤面上。然后，使烧伤浸渍在活化次氯酸溶液中持续适合的时段。然后，在浸渍后，再次用活化次氯酸溶液喷涂烧伤面。然后使烧伤面保持湿润状态至少5分钟。该过程至少每天一次在患者的烧伤面上进行，优选每天进行两次，更优选每天进行三次。

在给予活化次氯酸溶液例如活化ORP水溶液之前，烧伤面优选经历清创处理以除去高度角化的、坏死的和其它不健康的组织一直到表现健康的组织。在烧伤面清创期间，切除创缘到健康的流血组织。在清创处理后，烧伤面可被清除掉碎片。

如有必要，活化次氯酸溶液的给药可与皮肤移植组合使用以促进烧伤的治愈。活化溶液的给药任选地与局部和/或系统抗生素的给药组合使用。适合的抗生素包括头孢菌素类(例如头孢噻肟，头孢曲松等等)，碳青霉烯类，单内酰环类，青霉素类等。优选地，活化次氯酸溶液在不给予抗生素的条件下被施用于烧伤。

在本发明的另一个实施方案中，患者的II度和/或III度烧伤面首先经过清创处理，然后优选使用高压冲洗装置喷涂活化次氯酸溶液。用于洗涤烧伤面的活化次氯酸溶液的量优选足够除去碎片。然后优选使烧伤面浸渍在活化次氯酸溶液中持续适合的时段。然后用ORP水溶液喷涂患者的烧伤面，并且用该溶液润湿烧伤面达适合的时段，优选持续约5分钟到约15分钟。喷涂和润湿每天重复三次。在给予ORP水溶液之间，烧伤面优选不被敷裹。高压喷涂、任选地进行浸渍、喷涂和润湿烧伤面的过程，可以适当间隔重复进行。优选地，其中烧伤面经过高压喷涂、任选地经过浸渍、喷涂和润湿的过程，每周重复一次，更优选每天重复一次。使用活化次氯酸溶液进行烧伤治疗可持续进行直到烧伤足够治愈为止，其典型地需要在若干天内重复进行上述过程。一般地，活化次氯酸溶液每天被施用，持续至少三天。典型地，活化次氯酸溶液每天被施用，持续至少5天，优选持续至少7天，更优选持续至少10天。烧伤的治愈典型地通过疤痕收缩度和上皮形成率测得。用于根据本发明进行治疗的适合的烧伤还被公开在美国专利No.20060241546中。

本发明还涉及在口腔或上颌面牙齿手术中使用作为灌洗剂的活化次氯酸溶液的方法，通过对患者给予足够冲洗所述部位的量的活化次氯酸溶液进行。在优选的实施方案中，本发明的活化次氯酸溶液可被用在各种牙科应用中。首先，活化次氯酸溶液可以作为正在进行的口腔卫生过程的一部分被给予到患者用于口腔的常规消毒。第二，活化次氯酸溶液在口腔或上颌面手术期间可被用于冲洗和/或消毒口组织，齿面，蛀洞或牙槽。第三，活化次氯酸溶液可被给予以治疗由例如口腔或上颌面手术或疾病所引起的口组织损害的患者。最后，活化次氯酸溶液可被用于消毒与牙科有关的物体，包括，例如，牙科器械，牙科诊室灌洗系统的灌洗管路，和假牙。

在一个实施方案，活化次氯酸溶液可以作为正在进行的口腔卫生过程的一部分被给予到患者用于口腔的常规消毒。活化次氯酸溶液可减少存在于口腔中的广谱口腔微生物的水平，从而降低传染病的发生率。活化次氯酸溶液可以任何适合的方式被给予到患者。优选地，活化次氯酸溶液作为洗口剂或嗽口剂被给予。优选地，患者嗽口持续至少约30秒，更优选持续至少约1分钟，最优选持续至少约2分钟。例如，患者每天嗽口一次，或者每天嗽口两次或每天嗽口三次。优选地，患者在饭后用活化次氯酸溶液嗽口。患者每天与ORP水溶液漱口组合地使用牙刷和牙线进行牙齿清洁。患者可以例如在用ORP水溶液漱口之前用牙刷和牙线进行牙齿清洁。

可以监控当用活化次氯酸溶液漱口时口腔微生物群落的减少。口腔微生物群落水平可通过培养取自颊粘膜的细菌拭子进行测量。首先，取得基准的细菌拭子。通过在用活化次氯酸溶液漱口后约10分钟和漱口后约15分钟取得细菌拭子，可以测定用活化次氯酸溶液漱口时口腔微生物群落的立即减少。还测定了在漱口方案后的口腔微生物群落的长期减少。例如，在用活化溶液漱口1个月后可以取得细菌拭子。

在第二个实施方案中，活化次氯酸溶液还被用作在口腔或上颌面手术期间的灌洗剂和/或消毒剂。活化次氯酸溶液可被用作超声波洁治术中的灌洗剂。超声波洁治术是一种治疗牙周病的手术，其除去牙龈线上方和下方的菌斑。超声洁牙器与冷却剂或灌洗剂组合进行工作，并且溶液中的空穴活性帮助瓦解和除去菌斑。典型地，灌洗剂是水。使用活化次氯酸溶液代替水可以减慢在菌斑被除去后微生物的再集落化。该处理可以通过评价炎症、出血和缝隙(pocket)深度进行监控。使用活化次氯酸溶液作为灌洗剂进行的超声波洁治术可与其它后续治疗组合使用。患者应当每天用牙刷和牙线清洁牙齿。优选地，超声波洁治术与门诊患者给予漱口剂形式的活化次氯酸溶液组合使用。在超声波洁治术之后，患者用活化次氯酸溶液漱口持续至少约2个月或优选持续至少约3个月。

活化次氯酸溶液在牙齿修复期间用作对蛀洞或牙齿进行清洗和消毒的灌洗剂。对龋齿或蛀洞的治疗包括除去腐烂物质并用修复性或填充性材料填充。首先，通过钻孔除去腐烂物质。然后，使牙齿为填充作准备，包括清洁和消毒牙本质表面和/或牙釉质的步骤。活化次氯酸溶液可被用作灌洗液以冲走碎片诸如经过清创的牙齿物质。作为替代，在填充之前，活化次氯酸溶液可用于消毒牙本质表面和/或牙釉质。活化次氯酸溶液可通过用刷或海绵喷洒表面或润湿表面被施用。类似地，活化次氯酸溶液可被用作牙髓病或牙根管治疗期间的灌洗液。如果患者在牙神经组织内患细菌感染，则需要牙髓病治疗。牙髓病治疗包括使用钻钻出通向髓腔的入口，清理牙齿内部，用根管填充材料填充和密封牙齿内部，并填充所述入口。作为清洁步骤的一部分，灌洗剂用于溶解和冲洗碎片。活化次氯酸溶液可被用作牙髓病治疗期间的灌洗剂。作为替代，在清洁之后和在填充之前，活化次氯酸溶液可用于消毒牙齿内部。

活化次氯酸溶液用作拔牙期间的灌洗剂和/或杀菌剂。在拔牙后，用活化次氯酸溶液冲洗牙窝以溶解和冲洗碎片。牙窝可被冲洗至少约30秒，或至少约1分钟，或至少约2分钟，或如果需要持续更长时间。优选地，当由于脓肿或牙周病而拔牙时使用活化次氯酸溶液。

活化次氯酸溶液可被用作上颌面手术期间的灌洗剂和/或术中的杀菌剂。在上颌面手术中两个经常发生的问题是出血和感染。活化次氯酸溶液减少手术区的出血。活化次氯酸溶液还可缩短术后恢复时间。

活化次氯酸溶液以任何适合的方式被给予到经历上颌面手术的患者。活化次氯酸溶液可在术前、术中或术后立即被给予。例如，整个口腔可在切割前被冲洗一次、两次或三次。优选地，口腔被冲洗两次。活化次氯酸溶液可用于冲洗手术部位。优选地，活化次氯酸溶液用于在缝合前冲洗手术部位。手术部位可被冲洗持续至少约1分钟，或持续至少2分钟，或持续至少3分钟，或如果需要持续更长时间。

在又一个实施方案中，活化次氯酸溶液可被给予到由于疾病或口腔或上颌面手术而遭到伤害的口腔组织的患者。优选地，活化次氯酸溶液被给予到罹患牙周病的患者。牙周病是一种慢性的细菌感染，其影响支撑牙齿的牙龈和骨并且是导致牙齿缺失的首要原因。致病菌存在于在牙龈线上方和下方的菌斑内。牙周病的实例包括牙龈炎(或牙龈组织的炎症)和牙周炎(牙周组织的炎性疾病)。用活化次氯酸溶液进行治疗导致感染受抑制。还减少或消除炎症和出血。另外，在许多情况下，用活化次氯酸溶液进行治疗导致骨生成，使牙周附着功能的丧失停止。

活化次氯酸溶液可以任何适合的方式被给予到罹患牙周病的患者。优选地，活化次氯酸溶液作为洗口剂或嗽口剂被给予。优选地，患者漱口持续至少约30秒，更优选持续至少约1分钟，最优选持续至少约2分钟。患者例如每天漱口一次，或者每天漱口两次或每天漱口三次。优选地，患者在饭后用活化次氯酸溶液漱口。患者每天与活化溶液漱口组合地使用牙刷和牙线进行牙齿清洁。使用活化次氯酸溶液进行牙周病的治疗可持续进行直到该牙周病被解决为止。根据疾病进展的不同而异，活化次氯酸溶液可被给予持续约1个月，优选持续约2个月，或更优选持续约3个月或更长时间。活化次氯酸溶液的给药可与用于牙周病的其它疗法组合使用。这些疗法包括机械除去菌斑和牙垢以及给药抗生素。优选地，活化次氯酸溶液的给药与机械移去菌斑和牙结石组合使用。优选地，活化次氯酸溶液的给药不与抗生素组合使用。

活化次氯酸溶液还可被给予到罹患口腔粘膜病变或溃疡的患者。所述病变伴有疼痛和发红，并且可妨碍咀嚼和吞咽。病变或溃疡可由许多原因引起。例如，假牙口炎是由佩戴假牙所引起的病变。免疫能力受损的患者也更可能发展口粘膜病变或溃疡。口腔念珠菌病，一种粘膜真菌感染，引起口周病变。口腔粘膜炎是经历癌治疗诸如化疗、放疗或骨髓移植的患者所遇到的常见副作用。

活化次氯酸溶液可以任何适合的方式被给予到罹患口腔粘膜病变或溃疡的患者。优选地，活化次氯酸溶液作为洗口剂或嗽口剂被给予。优选地，患者漱口持续至少约30秒，更优选持续至少约1分钟，最优选持续至少约2分钟。患者每天漱口一次，或每天漱口两次，或更优选每天漱口三次。使用活化次氯酸溶液进行口腔粘膜病变或溃疡的治疗可持续进行直到病变或溃疡被治愈为止。根据疾病进展的不同而异，活化次氯酸溶液可被给予例如持续约2周，或持续约3周，或持续约4周，或持续约2个月或更长时间。活化次氯酸溶液的给药在易感染口腔粘膜病变或溃疡的患者中用于预防性目的。

活化次氯酸溶液可以任何适合的方式被给予到经历口腔或上颌面手术后的患者。优选地，活化次氯酸溶液作为洗口剂或嗽口剂被给予。优选地，患者漱口持续至少约30秒，更优选持续至少约1分钟，最优选持续至少约2分钟。患者每天漱口一次，或优选每天漱口两次，或更优选每天漱口三次。活化次氯酸溶液可被给予持续约1周，或持续约2周，或持续约1个月，或持续月3个月，或如有必要持续更长时间。活化次氯酸溶液可与NSAID组合被给药。活化次氯酸溶液还可与抗生素组合被给药。优选地，不给予抗生素。根据本发明进行治疗的适合的牙齿和口腔病变还被公开在美国专利申请公开No.2006/0253060中。

活化次氯酸溶液可被施用以对牙科设备消毒和灭菌。例如，为了对牙科器械消毒和灭菌，器械可保持与活化次氯酸溶液接触达足够使设备上存在的有机物的水平降低到所需水平的时段。为了对牙科诊室灌洗管路进行消毒和灭菌，例如，该灌洗管路用活化溶液进行冲洗。细菌水平的降低可以通过在对管路进行灌洗之前和之后取得细菌培养物来测量。

根据本发明被给予的活化次氯酸溶液还可被用作对口腔病变进行清创的水力手术(hydrosurgery)装置的灌洗液。适合的水力手术装置可包括例如在美国由Smith and Nephew出售的VersaJet装置，在欧洲由Medaxis出售的Debritom，在美国和欧洲由DeRoyal出售的JetOx或在意大利的PulsaVac。相信活化次氯酸溶液可通过降低口腔病变内的微生物负荷量和通过避免在清创术期间形成传染性烟雾而与所述装置协同工作。因此，根据本发明，所述装置可在连续灌洗条件下用于对口腔病变进行清创，减少感染过程和避免形成传染性烟雾。

以下的实施例进一步说明了本发明，然而，其不以任何方式对本发明的范围构成限制。

具体实施方式

实施例1

本实施例说明了测定一氧化二氯形成速率的方法。

在稀溶液中，次氯酸与少量的一氧化二氯处于平衡：大大过量的水使平衡移向HOCl，因此，在溶液中几乎不存在一氧化二氯。然而，重要的是HOCl转化为Cl₂O的速率。该反应通过许多不同的化学物质被催化。因为Cl₂O与某些化学物质的反应活性显著大于HOCl与某些化学物质的反应活性，通过采用指示剂化学物质的溶液的反应速率有可能确定Cl₂O的形成速率。因为以下反应，四羟基苯甲酸(“4OH BA”)用作这一指示剂化合物：

4OH BA的反应速率通过测量4OH BA与供试溶液的混合物随着时间的过去在250纳米的UV吸光度来确定。选择这一波长以使4OH BA吸光度最大化和使HOCl吸光度最下化。在该过程中，包含过量4OH BA的溶液与供试溶液在石英比色杯中被混合。在2分钟内测量该溶液在250纳米的UV吸光度。在时间＝0时的速率(直线斜率)等于反应速率。对于在pH6、pH7和添加有催化剂的反应，所述反应的典型曲线如图1所示。

在图1中，初始UV吸光度等于指示剂+HOCl的UV吸光度。曲线上的第二个点是当将比色杯置于UV分光计中时的首次测量值(12秒)。尽管不精密测量4OH BA的消耗，但是这是一种考察相对反应速率并因此考察Cl₂O的存在量的间接方法。实施例2

本实施例说明根据本发明产生一氧化二氯。

在次氯酸/次氯酸根溶液中Cl₂O浓度的pH依赖性如图2所示。氯离子对一氧化二氯形成的催化作用在较高pH范围(pH＞5)最有效。这可以从图3中关于两种示例性的包含抗微生物前的次氯酸/次氯酸根的溶液看见。具有低氯离子浓度的溶液在pH4-6之间显示极少的Cl₂O形成。在更高的氯离子浓度下，溶液在pH4的氯化能力大得多。在该pH处的氯化能力起因于一氧化二氯以及氯气的形成的组合。增加氯离子将使该pH点移向更高的pH。当pH达到6时，由次氯酸根离子产生的效果遮盖了氯离子效果。

这些结果表明存在于次氯酸/次氯酸根溶液中的一氧化二氯的量是氯离子依赖性和pH依赖性的。

实施例3

本实施例说明了示例性的活化次氯酸溶液在伤口中的孢子杀灭活性。

本实施例研究了在pH5.5-8.5的活化次氯酸溶液中的需要在孢子杀灭试验中显示效力的最低量的游离有效氯(FAC)。另外，考察了在这一pH范围内次氯酸(HOCl)含量对产品效力的影响。获得的数据表明当溶液pH增加时，需要更高浓度的FAC以便显示相同的对抗孢子的效力。

孢子杀灭试验是将孢子悬浮在产品中，然后暴露十分钟的悬浮试验。然后将溶液中和并铺板。将板温育并检查细菌生长。显示“完全杀灭”的FAC水平是溶液板显示无生长的那些溶液。结果如图5所示并且表明在被治疗的组织中希望保持小于约7.5的pH。

将示例性的活化次氯酸溶液稀释并调节pH以制备pH5.5-8.5且FAC浓度为20-70ppm的溶液。然后将这些溶液在孢子杀灭效力试验中进行试验。这一分析的结果存在于下表中。表1

 样品pH 显示近似完全杀灭的最低FAC浓度(ppm) 5.5 32.9 6.0 29.2 6.5 32.9 7.0 32.9 7.5 36.9 8.0 77.1 8.5 166.0

将FAC浓度为20ppm的产品的溶液制备为在pH6和pH7为0.2M NaClO₄或200ppm的氯离子，然后试验其对抗孢子的效力。在15分钟后在两种pH水平下氯离子和NaClO₄溶液都显示近似完全杀灭。这一分析的结果存在于下表中：表2

实施例4

本实施例说明示例性的活化次氯酸溶液在伤口中存在白蛋白的高有机负荷量的条件下的抗微生物活性。

在存在白蛋白形式的有机负荷量的条件下，试验了三种不同的FAC溶液对抗大肠埃希氏杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的活性。在暴露30秒后，将500微升小份铺板于无菌琼脂糖平板上并温育以进行生长。在第24小时和第48小时检查板。对细胞集落进行计数和记录。

使用的活化次氯酸溶液例如活化ORP水溶液是：1.71.9ppm FAC，pH7.02.72.8ppm FAC，pH4.93.81.4ppm FAC，pH4.9，含TEA。

使用的白蛋白浓度是：1.750ppm2.1000ppm3.1250ppm

结果存在于下表中：表3FAC＝72ppm

结果表明在pH5比在pH7需要更高水平的有机物，以将活性组分降低到不能获得有机物的100％杀灭的点上。

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