一种制备2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的方法

摘要

本发明属于精细化工技术领域，是一种制备2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的方法，其特征是，4-溴苯酚在酸性离子交换树脂的催化下与1-金刚烷醇在醋酸中反应高选择性地形成目标产物2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚,副产物是水；反应完成后，副产物水可通过与等物质的量的醋酐反应，转化成作为溶剂的醋酸并可回收循环使用；离子交换树脂催化剂经过过滤、干燥后也能循环使用，整个制备过程实现了零排放。本发明的积极效果是：工艺简单和环保，收率高且操作简单；醋酸和离子交换树脂经处理后可直接循环使用，生产过程零排放；产品2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的摩尔收率可达92～99%，纯度达99%以上。

说明书

 

技术领域

本发明属于精细化工技术领域，涉及医药中间体2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的制备方法。

背景技术

 2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚是生产治疗痤疮药物阿达帕林的中间体，其早期的生产技术是美国专利(U.S.Patent )4717720公开的“浓硫酸催化的1-金刚烷醇与对溴苯酚室温下在二氯甲烷或二氯乙烷中进行烷基化反应”。该生产技术虽然反应条件温和，但是，它不仅存在浓硫酸与对溴苯酚反应形成苯酚磺酸副产物因而消耗对溴酚和浓硫酸等原料的问题，而且其反应后需要使用碱对硫酸进行中和，会产生大量的废水和无机盐。其后改进的生产技术有美国专利(U.S.Patent)5,015,758和公开的文献 Organic Process Research & Development, 2006,10,285 报道的方法,该方法使用大量的醋酸稀释浓硫酸，抑制苯酚磺化副产物的形成，显著提高了目标产物的收率。但是，由于要使用大量的醋酸作为稀释剂，这一生产工艺需要更多的碱中和醋酸和硫酸，因此，不仅会产生更多的废水，而且还产生了大量新的废物醋酸钠。

随着社会对化工生产环保标准的提高，目前已知的生产2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的工艺三废多的缺点显得更为突出。有人尝试采用可回收的强有机酸，如三氟醋酸和三氟甲磺酸替代浓硫酸，但是，三氟醋酸和三氟甲磺酸价格昂贵，腐蚀性大，挥发性高，回收率低，其相关技术并不适合2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的工业生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种由可回收循环使用的强酸性离子交换树脂催化的2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的清洁生产工艺，以适应零排放、适合 2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚工业化生产的要求。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种制备2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的方法，其特征是，4-溴苯酚在酸性离子交换树脂的催化下与1-金刚烷醇在醋酸中反应高选择性地形成目标产物 2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚,副产物是水，其反应式为：

其具体的制备步骤包括：

（1）采用钠型正离子交换树脂，用30%硫酸水溶液浸泡12小时后过滤，用去离子水洗涤树脂至淋洗后的水为中性；或者采用H型强酸性正离子交换树脂，用醋酸浸泡1小时，抽滤；然后再重复浸泡、抽滤一次，再在100℃下真空（10mmHg）干燥3小时，获得H型强酸性离子交换树脂催化剂；

（2）室温下向装备有机械搅拌装置的反应器中依次加入1份重量的1-金刚烷醇、1.1份重量的对溴苯酚、2份重量的H型强酸性离子交换树脂催化剂和5份重量的冰醋酸，加热至100℃，搅拌反应3～5小时；冷却至室温后向反应混合物内加入0.65份重量的醋酐，过滤回收离子交换树脂；母液蒸馏回收醋酸，残余固体用6份重量的60～90℃的石油醚进行热重结晶，冷却至室温析出产品2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚。

步骤（2）所述的回收的离子交换树脂和醋酸能直接用于下一批同样的反应，在相同的反应条件下至少能循环应用10次，产率在误差范围内保持不变，回收循环的离子交换树脂的催化活性基本不变。

步骤（2）所述的热重结晶的母液能直接（工厂称之为套用）用于下一批同样产品的重结晶。

本发明一种制备2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的方法的积极效果是：

（1）在醋酸中采用可以循环使用的强酸性阳离子交换树脂催化1-金刚烷醇与对溴苯酚反应合成2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚，收率高而且操作简单。

（2）醋酸和离子交换树脂经加入醋酐除水，回收后可以直接循环使用，实现生产过程的零排放。

（3）本发明工艺简单并且环保，催化剂和溶剂可以多次回收循环使用，产品2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的摩尔收率可达92～99%，纯度达99%以上。

具体实施方式

以下提供本发明一种制备2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚的方法的具体实施例，以对本发明的工艺作进一步的解释。共提供5个实施例，但是应该指出，本发明的实施不限于以下的实施方式。

采用的离子交换树脂催化剂为磺酸树脂，如国产D001和001*7（732）树脂的H型，或者同类型的进口产品，如amberjet252-H等。

实施例1

（1）将530克D001钠型正离子交换树脂（含水40%）用500毫升30%硫酸水溶液浸泡，12小时后进行过滤并用去离子水洗涤树脂至淋洗液为中性；再真空（100mmHg）吸干树脂，用300克冰醋酸浸泡树脂1小时，抽滤；然后重复浸泡、抽滤一次，将所得的树脂在100℃下真空（10mmHg）干燥3小时，获得H型强酸性离子交换树脂催化剂D001 315克。

（2）室温下向装有机械搅拌装置的2升三口烧瓶中加入步骤（1）获得的H型强酸性离子交换树脂催化剂D001 315克、对溴苯酚173克（1.0摩尔）、1-金刚烷酸157克（1.03摩尔）和冰醋酸780克，加热至100℃，搅拌反应3小时；冷却至室温后向反应混合物中加入醋酐105克，搅拌半小时后过滤回收离子交换树脂，母液蒸馏回收醋酸822克；残余物溶于2升60～90℃的石油醚中进行热重结晶，获得产品2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚302克，摩尔收率为98%。产品熔点：147～148℃，HPLC纯度99.4%。回收的离子交换树脂和醋酸可循环使用于下一批次产品的生产，重结晶母液能套用于下一批次产品的重结晶。

实施例2

（1）同实施例1。

（2）室温下向装有机械搅拌装置的2升三口烧瓶中加入步骤（1）获得的H型强酸性离子交换树脂催化剂315克，对溴苯酚173克（1.0摩尔），1-金刚烷酸157克（1.03摩尔）和回收的醋酸780毫升，加热至100℃，搅拌反应3小时；冷却至室温后向反应混合物中加入醋酐105克，搅拌半小时后过滤回收离子交换树脂，母液蒸馏回收醋酸825克；残余物溶于2升60～90℃的石油醚中进行热重结晶，获得产品2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚295克，摩尔收率为96%。产品熔点：147～148^oC，HPLC纯度99.6%。回收的离子交换树脂、醋酸和重结晶母液均再次循环使用于下一批次产品的生产，共循环使用了10次，各次的结果列于下表。

表. 离子交换树脂和醋酸回收和循环使用的结果

树脂循环次数对溴苯酚(克)金刚烷醇(克)产物(克)摩尔收率（%）1173157295962173157301983173157298974173157304995173157298976173157298977173157301988173157295969173157301981017315729596

实施例3

（1）将530克001（732）钠型正离子交换树脂（含水40%）用500毫升30%硫酸水溶液浸泡，12小时后进行过滤并用去离子水洗涤树脂至淋洗液为中性，真空（100mmHg）吸干树脂，用300克冰醋酸浸泡树脂1小时，抽滤；然后再重复浸泡和抽滤一次，将所得的树脂在100℃下真空（10mmHg）干燥3小时，获得H型强酸性离子交换树脂催化剂330克。

（2）室温下向装有机械搅拌装置的2升三口烧瓶中加入步骤（1）获得的H型强酸性离子交换树脂催化剂330克、对溴苯酚173克（1.0摩尔）、1-金刚烷酸157克（1.03摩尔）和冰醋酸800克，加热至100℃，搅拌反应5小时；冷却至室温后向反应混合物中加入醋酐105克，搅拌半小时后过滤回收离子交换树脂，母液蒸馏回收醋酸837克；残余物溶于2升60～90℃的石油醚中进行热重结晶，得产品2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚282克，摩尔收率为92%。产品熔点：146～148^oC，HPLC纯度99.1%。

实施例4 

（1）将550克Amberjet252Na型正离子交换树脂（含水45%）用500毫升30%硫酸水溶液浸泡，12小时后进行过滤并用去离子水洗涤树脂至淋洗液为中性，真空（100mmHg）吸干树脂，用300克冰醋酸浸泡树脂1小时，抽滤；然后再重复浸泡和抽滤一次，将所得的树脂在100℃下真空（10mmHg）干燥3小时，获得H型Amberjet252强酸性离子交换树脂催化剂300克。

（2）室温下向装有机械搅拌装置的2升三口烧瓶中加入步骤（1）获得的H型Amberjet252强酸性离子交换树脂催化剂300克、对溴苯酚173克（1.0摩尔）、1-金刚烷酸157克（1.03摩尔）和冰醋酸780克，加热至100℃，搅拌反应3小时；冷却至室温后向反应混合物中加入醋酐105克，搅拌半小时后过滤回收离子交换树脂，母液蒸馏回收醋酸825克；残余物溶于2升60～90℃的石油醚中进行热重结晶，获得产品2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚301克，摩尔收率为98%。产品熔点：147～148℃，HPLC纯度99.3%。

实施例5 

（1）将600克Amberjet252H型正离子交换树脂（含水50%）用500克冰醋酸浸泡1小时，抽滤；然后再重复浸泡、抽滤一次，将所得树脂在100℃下真空（10mmHg）干燥3小时，获得H型Amberjet252强酸性离子交换树脂催化剂300克。

（2）室温下向装有机械搅拌装置的2升三口烧瓶中加入步骤（1）获得的H型Amberjet252强酸性离子交换树脂催化剂300克、对溴苯酚173克（1.0摩尔）、1-金刚烷酸157克（1.03摩尔）和冰醋酸780克，加热至100℃，搅拌反应3小时；冷却至室温后向反应混合物中加入醋酐105克，搅拌半小时后过滤回收离子交换树脂，母液蒸馏回收醋酸820克；残余物溶于2升60～90℃的石油醚中进行热重结晶，获得产品2-(1-金刚烷基)-4-溴苯酚300克，摩尔收率为98%。产品熔点：146～148℃，HPLC纯度99.1%。